Глиозомид

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ГЛИОЗОМИД (GLIOZOMID)

Состав:

действующее вещество: темозоломид;

1 капсула содержит 20 мг, 100 мг, 180 мг или 250 мг темозоломида;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), кислота винная, кислота стеариновая;

состав капсулы для 20 мг: желатин, диоксид титана (E 171), оксид железа красный (Е 172), оксид железа жёлтый (E 172);

состав капсулы для 100 мг: желатин, диоксид титана (E 171), оксид железа красный (Е 172), индигокармин FD&C синий 2 (E 132);

состав капсулы для 180 мг: желатин, диоксид титана (E 171), оксид железа жёлтый (E 172), оксид железа красный (E 172), оксид железа чёрный (Е 172);

состав капсулы для 250 мг: желатин, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

дозировка 20 мг: твёрдые желатиновые капсулы с оранжевой крышечкой и белым корпусом с надписью «20»;

дозировка 100 мг: твёрдые желатиновые капсулы с пурпурной крышечкой и белым корпусом с надписью «100»;

дозировка 180 мг: твёрдые желатиновые капсулы с коричневой крышечкой и белым корпусом с надписью «180»;

дозировка 250 мг: твёрдые желатиновые капсулы с белой крышечкой и белым корпусом с надписью «250».

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Алкилирующие соединения. Код АТХ L01A X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях рН быстро подвергается химическому превращению в активный монометилтриазеноимидазолкарбоксамид (МТТК). Считается, что цитотоксичность МТТК обусловлена преимущественно алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Очевидно, что возникающие в результате этого цитотоксические повреждения включают механизм аберрантного восстановления метильной группы.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических значениях рН преимущественно до активных форм — 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТТК). МТТК спонтанно гидролизуется до 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пуринов и нуклеиновых кислот, и метилгидразина, который, вероятно, является активной алкилирующей формой. Предполагается, что цитотоксичность МТТК обусловлена преимущественно алкилированием ДНК, главным образом в положениях О6 и N7 гуанина. По отношению к площади под кривой «концентрация-время» (AUC) темозоломида, экспозиция МТТК и АИК составляет приблизительно 2,4 % и 23 % соответственно. In vivo показатель периода полувыведения (T1/2) МТТК был сопоставим с показателем темозоломида — 1,8 часа.

Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается, достигая максимальных концентраций через 20 минут после приема дозы (среднее время — от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приема меченого 14С темозоломида среднее выведение 14С с калом в течение 7 дней после приема дозы составило 0,8 %, что свидетельствует о полной абсорбции.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20 %), поэтому его взаимодействие с веществами, которые в высокой степени связываются с белками, не ожидается.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента была подтверждена наличие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла приблизительно 30 % экспозиции в плазме крови.

Выведение. T1/2 темозоломида из плазмы составляет приблизительно 1,8 часа. Основной путь выведения 14С — почки. После перорального приема приблизительно 5–10 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, остальное — в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрация в плазме крови возрастает пропорционально дозе. Клиренс темозоломида в плазме крови, объём распределения и T1/2 не зависят от дозы.

Особые группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей AUC выше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза (МПД) для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 за цикл лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в сочетании с лучевой терапией, а затем в качестве монотерапии;
• детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата или к дакарбазину (ДТИК). Тяжелая форма миелосупрессии.

Особые меры безопасности.

Капсулы нельзя открывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта её содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании препарата Глиозомид на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно и тщательно промыть это место водой с мылом.

Пациентам следует хранить капсулы в месте, недоступном для детей, желательно в шкафу с замком. Случайный приём может быть летальным для ребёнка.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

Применение препарата Глиозомид вместе с ранитидином не приводило к изменению степени абсорбции темозоломида или изменению экспозиции его активного метаболита — МТИК.

Применение препарата Глиозомид во время приёма пищи приводило к снижению максимальной концентрации (Cmax) на 33 % и снижению показателя AUC на 9 %. Поскольку нельзя исключить, что изменение показателя Cmax является клинически значимым, не следует принимать Глиозомид во время приёма пищи.

Совместный приём дексаметазона, прокаинамида, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс препарата. Совместный приём вальпроевой кислоты вызывало слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований по определению влияния темозоломида на метаболизм или выведение других препаратов не проводилось. Однако, поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабое связывание с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение Глиозомида с другими веществами, подавляющими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций, таких как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались во время лечения темозоломидом (см. раздел «Побочные реакции»).

Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о постмаркетинговых случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные случаи) у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, в том числе при одновременном применении со стероидами.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие Глиозомид в комбинации с лучевой терапией по расширенной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, должна проводиться у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально — 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если развивается лимфопения, профилактику следует продолжать до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤ 1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше при более длительной схеме лечения темозоломидом. Всех пациентов, получающих темозоломид, особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует регулярно обследовать на предмет развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях, вызванных дыхательной недостаточностью у пациентов, получавших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с положительными серологическими маркерами гепатита В (в том числе с активным заболеванием) должны получить консультацию специалиста по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов необходимо обследовать и принимать соответствующие решения относительно терапии.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты оценки функции печени. При наличии патологии печени врач должен оценить соотношение польза/риск перед началом применения темозоломида, включая возможность развития летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно провести функциональные пробы печени в ходе цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск при решении о продолжении лечения. Токсическое воздействие на печень может возникать через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Противорвотная терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением препарата Глиозомид, поэтому противорвотную терапию можно проводить до или после применения препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Противорвотная терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степени) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, получавших препарат Глиозомид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может привести к апластической анемии, иногда — с летальным исходом. Оценка некоторых случаев осложнялась применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Глиозомид следующие лабораторные показатели должны соответствовать требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л. Развернутый общий анализ крови следует выполнить на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этой даты, а затем еженедельно до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не превысит 1,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов — 100 × 10⁹/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л в течение любого цикла, доза в следующем цикле должна быть снижена на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Наименьшая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м² в сутки.

Дети. Отсутствует клинический опыт применения препарата Глиозомид детям в возрасте до 3 лет. Опыт применения препарата детям в возрасте от 3 лет очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами более молодого возраста. Поэтому препарат Глиозомид следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты женского пола. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Глиозомид, а также в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения.

Пациенты мужского пола. Глиозомид может оказывать генотоксическое действие. Мужчины, получающие лечение темозоломидом, не должны планировать зачатие ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после применения последней дозы препарата. Перед началом лечения следует проконсультироваться относительно криоконсервации спермы, поскольку существует вероятность развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Глиозомид.

Лактоза. Поскольку Глиозомид содержит лактозу, препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Капсулы не следует вскрывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании препарата Глиозомид на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно и тщательно промыть это место водой с мылом.

Пациентам следует хранить капсулы в недоступном для детей месте, желательно в шкафу с замком. Случайный прием может быть смертельным для ребенка.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность.

Нет данных о применении препарата у беременных женщин. Глиозомид не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Глиозомидом, а также в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения.

Период грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко; по этой причине во время лечения Глиозомидом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность мужчин. Глиозомид может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, получающим терапию этим препаратом, следует использовать эффективные средства контрацепции, а также рекомендуется не планировать зачатие ребенка в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы и обратиться за консультацией по вопросу криоконсервации спермы перед началом лечения из-за возможного развития необратимого бесплодия в результате терапии препаратом Глиозомид.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами может быть нарушена при приеме темозоломида из-за возможного развития утомления и сонливости.

Способ применения и дозы

Препарат Глиозомид должен назначать только врач, имеющий опыт проведения онкологической терапии опухолей головного мозга.

Одновременно может проводиться противорвотная терапия.

Капсулы Глиозомид следует принимать натощак.

Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулы нельзя вскрывать или разжёвывать.

Если после приёма препарата возникает рвота, повторный приём второй дозы препарата в тот же день не следует проводить.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

Глиозомид применяют в комбинации с очаговой лучевой терапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза

Глиозомид применяют внутрь в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением очаговой лучевой терапии (60 Гр за 30 фракций). Снижение дозы не рекомендуется; решение о перерыве или прекращении применения Глиозомида следует принимать еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических критериев токсичности. Применение препарата в указанной дозе может быть продлено с 42 до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

• абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×10⁹/л;
• количество тромбоцитов ≥ 100×10⁹/л;
• критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (исключая алопецию, тошноту и рвоту).

Во время лечения еженедельно следует выполнять развёрнутый общий анализ крови. Применение Глиозомида следует прервать или полностью прекратить в течение комбинированной фазы лечения с учётом критериев гематологической и негематологической токсичности в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1

Прерывание или полное прекращение применения Глиозомида во время проведения комбинированной терапии (темозоломид + лучевая терапия)

Токсичность	Прерывание применения препарата	Прекращение применения препарата
Абсолютное количество нейтрофилов	³ 0,5 и < 1,5×109/л	< 0,5×109/л
Количество тромбоцитов	³ 10 и < 100×109/л	< 10×109/л
КЗТ негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень 2	КЗТ, степень 3 или 4

а Комбинированную фазу лечения (Глиозомид + очаговая лучевая терапия) можно продолжить при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5×10⁹/л; количество тромбоцитов ³ 100×10⁹/л; КТС: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии

Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения темозоломидом и лучевой терапией Глиозомид назначают в течение 6 циклов монотерапии. Доза в цикле 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м² 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза Глиозомида для цикла 2 повышается до 200 мг/м² в сутки, если КТС негематологическая токсичность в цикле 1 была ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5×10⁹/л, количество тромбоцитов ³ 100×10⁹/л. Если повышение дозы не было проведено в цикле 2, то в последующих циклах дозу также не повышают. Если доза была повышена, препарат применяют в дозе 200 мг/м² в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения Глиозомида во время адъювантной терапии следует проводить в соответствии с таблицами 2 и 3.

Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы). Снижение дозы или прекращение применения препарата следует проводить в соответствии с таблицей 3.

Таблица 2

Уровни доз Глиозомида для монотерапии

Уровень дозы	Доза (мг/м2/сутки)	Примечание
1	100	Снижение по причине предыдущей токсичности
0	150	Доза в течение цикла 1
1	200	Доза в течение циклов 2-6 при отсутствии токсичности

Таблица 3

Снижение дозы или прекращение применения Глиозомида при монотерапии

Токсичность	Снижение дозы темозоломида на 1-й уровеньa	Прекращение применения темозоломида
Абсолютное количество нейтрофилов	< 1,0×109/л	см. ссылку b
Количество тромбоцитов	< 50×109/л	см. ссылку b
НЕГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ токсичность по КЗТ (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	КЗТ, степень 3	КЗТ, степень 4

а Уровни доз Глиозомида указаны в таблице 2.

b Глиозомид прекращают применять, если уровень дозы –1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей в возрасте от 3 лет

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводилась химиотерапия, Глиозомид назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Пациентам, которым ранее проводилась химиотерапия, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней; во 2-м цикле дозу можно повысить до 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и умеренной степени. Данных по применению темозоломида у пациентов с тяжёлой формой нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) или с нарушениями функции почек нет. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы у пациентов с тяжёлой формой нарушения функции печени или с нарушениями функции почек любой степени. Однако применение темозоломида таким пациентам следует осуществлять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

С учётом данных фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) относятся к категории повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Дети

Глиозомид назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата в этой группе детей очень ограничен. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (общая доза за 5-дневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, однако, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Был зарегистрирован случай передозировки 10 000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней), что привело к панцитопении, лихорадке, полиорганной недостаточности и летальному исходу. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендованные дозы (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней), с развитием супрессии костного мозга (с инфекцией или без), в некоторых случаях — тяжёлой и продолжительной, с летальным исходом.

При передозировке рекомендуется провести гематологическое исследование и, при необходимости, симптоматическую поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности

У пациентов, получавших терапию препаратом Глиозомид во время исследований, наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, утомление, судороги и сыпь. Большинство побочных реакций со стороны кровеносной системы отмечались с частотой «часто»; частота лабораторных изменений 3–4 степени приведена после таблицы 4.

У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой тошнота (43 %) и рвота (36 %) были, как правило, 1 или 2 степени тяжести (0–5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и проходили самостоятельно или легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4 %.

Перечень побочных реакций приведен в таблице 4.

Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе исследований и постмаркетингового применения препарата Глиозомид, приведены в таблице 4. Эти побочные реакции классифицированы по классам систем органов и частоте возникновения. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Таблица 4

Побочные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Глиозомид

Инфекции и инвазии
Часто	инфекция, простой герпес, фарингит1, кандидоз полости рта
Нечасто	оппортунистические инфекции (включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii), сепсис§, герпетический менингоэнцефалит§, инфекция цитомегаловирусом, реактивация цитомегаловируса, вирус гепатита В§, простой герпес, реактивация инфекций, инфекция ран, гастроэнтерит2
Злокачественные, доброкачественные новообразования и неуточненные
Нечасто	миелодиспластический синдром (МДС), вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидный лейкоз
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто	фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения, анемия
Нечасто	продолжительная панцитопения, апластическая анемия§, панцитопения, петехии
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто	аллергические реакции
Нечасто	анафилаксия
Нарушения со стороны эндокринной системы
Часто	кушингоид3
Нечасто	несахарный диабет
Нарушения со стороны метаболизма и питания
Очень часто	анорексия
Часто	гипергликемия
Нечасто	гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы
Нарушения со стороны психики
Часто	возбуждение, амнезия, депрессия, беспокойство, растерянность, бессонница
Нечасто	расстройства поведения, эмоциональная лабильность, галлюцинации, апатия
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	судороги, гемипарез, афазия/дисфазия, головная боль
Часто	атаксия, нарушение равновесия, когнитивные расстройства, ухудшение концентрации внимания, снижение уровня сознания, головокружение, гипестезия, ухудшение памяти, неврологические расстройства, нейропатия4, парестезия, сонливость, нарушение речи, искажение вкуса, тремор
Нечасто	эпилептический статус, гемиплегия, экстрапирамидные расстройства, паросмия, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные расстройства, нарушение координации
Нарушения со стороны органа зрения
Часто	гемианопия, нечеткость зрения, нарушение зрения5, дефект поля зрения, диплопия, боль в глазах
Нечасто	снижение остроты зрения, сухость глаз
Нарушения со стороны органа слуха
Часто	глухота6, вертиго, звон в ушах, боль в ушах7
Нечасто	ухудшение слуха, гиперакузия, средний отит
Нарушения со стороны сердца
Нечасто	сердцебиение
Нарушения со стороны сосудистой системы
Часто	кровоизлияние, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, гипертензия
Нечасто	кровоизлияние в мозг, приливы крови, приливы жара
Нарушения со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	пневмония, одышка, синусит, бронхит, кашель, инфекция верхних дыхательных путей
Нечасто	дыхательная недостаточность§, интерстициальный пневмонит/пневмонит, фиброз легких, заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	диарея, запор, тошнота, рвота
Часто	стоматит, боль в животе8, диспепсия, дисфагия
Нечасто	вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства, геморрой, сухость во рту
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы
Нечасто	печеночная недостаточность§, поражение печени, гепатит, холестаз, гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	сыпь, алопеция
Часто	эритема, сухость кожи, зуд
Нечасто	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, ангионевротический отек, многоформная эритема, эритродермия, шелушение кожи, реакции фоточувствительности, крапивница, экзантема, дерматит, повышенное потоотделение, нарушение пигментации
Неизвестно	реакция на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Часто	миопатия, мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в мышцах и костях, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Часто	частое мочеиспускание, недержание мочи
Нечасто	дизурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто	вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах, импотенция
Нарушения общего состояния и реакции, связанные со способом применения препарата
Очень часто	утомление
Часто	лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, боль, отек, периферический отек9
Нечасто	ухудшение самочувствия, дрожание, отек лица, изменение окраски языка, жажда, нарушение зубов
Лабораторные показатели
Часто	повышение уровня печеночных ферментов10, снижение массы тела, увеличение массы тела
Нечасто	повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)
Травмы, отравления и осложнения процедур
Часто	лучевое поражение11

1Включая фарингит, назофарингеальный фарингит, стрептококковый фарингит.

2Включая гастроэнтерит, вирусный гастроэнтерит.

3Включая кушингоид, синдром Кушинга.

4Включая нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую моторную нейропатию.

5Включая ухудшение зрения, расстройства глаз.

6Включая глухоту, двустороннюю глухоту, нейросенсорную глухоту, одностороннюю глухоту.

7Включая боль в ушах, дискомфорт в ушах.

8Включая боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе.

9Включая периферический отек, периферическую припухлость.

10Включая повышение показателей функции печени: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение печеночных ферментов.

11Включая лучевое поражение, лучевое поражение кожи.

§Включая случаи со смертельным исходом.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой токсичности у большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8 % пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени — у 14 % пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19 % и 17 % пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8 % и 4 % пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов с минимальным уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1–2 недель. Не наблюдалось никаких признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении — риск развития инфекции.

Пол.

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наибольший показатель — нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 × 109/л) — наблюдался у 12 % женщин и 5 % мужчин; тромбоцитопения IV степени (< 20 × 109/л) — у 9 % женщин и 3 % мужчин. По данным о 400 пациентах с рецидивирующей глиомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8 % женщин и 4 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени — у 8 % женщин и 3 % мужчин. В ходе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени наблюдалась у 3 % женщин и 0 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени — у 1 % женщин и 0 % мужчин.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных немного, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлена.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через соответствующую систему.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Для дозировки 20 мг: хранить при температуре не выше 25 ºC.

Для дозировки 100 мг, 180 мг и 250 мг: хранить при температуре не выше 30 ºC.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 капсуле в саше.

По 5 саше в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ЭйДжен Фарма Лимитед.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вестсайд Бизнес Парк, Олд Килмеаден Роуд, Уотерфорд, Ирландия.

При возникновении нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического эффекта необходимо сообщить по адресу ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронная почта [email protected]