Gliozomid

INSTRUKCJA stosowania leku Gliozomid (GLIOZOMID)

Skład:

substancja czynna: temozolomid;

1 kapsułka zawiera 20 mg, 100 mg, 180 mg lub 250 mg temozolomidu;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, ditlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobioglikolan sodu (typ A), kwas winny, kwas stearynowy;

skład kapsułki 20 mg: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172);

skład kapsułki 100 mg: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172), indygokarmina FD&C Blue 2 (E 132);

skład kapsułki 180 mg: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172);

skład kapsułki 250 mg: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dawkowanie 20 mg: twarde kapsułki żelatynowe z pomarańczową czapką i białym korpusem z oznaczeniem „20”;

dawkowanie 100 mg: twarde kapsułki żelatynowe z fioletową czapką i białym korpusem z oznaczeniem „100”;

dawkowanie 180 mg: twarde kapsułki żelatynowe z brązową czapką i białym korpusem z oznaczeniem „180”;

dawkowanie 250 mg: twarde kapsułki żelatynowe z białą czapką i białym korpusem z oznaczeniem „250”.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Kod ATC L01A X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Temozolomid to triazyna, która przy fizjologicznych wartościach pH ulega szybkiej przemianie chemicznej do aktywnego monometylotriazenoimidazolu karboksamidu (MTIK). Sądzono, że cytotoksyczność MTIK wynika przede wszystkim z alkilowania guaniny w pozycji O6 oraz dodatkowego alkilowania w pozycji N7. Wydaje się, że uszkodzenia cytotoksyczne, które powstają w wyniku tego procesu, obejmują mechanizm aberracyjnej naprawy grupy metylowej.

Farmakokinetyka.

Temozolomid ulega spontanicznej hydrolizie przy fizjologicznych wartościach pH głównie do aktywnych form – 3-metylo-(triazeno-1-ilo)imidazolo-4-karboksamidu (MTIK). MTIK ulega spontanicznej hydrolizie do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIK), znanego pośredniego produktu biosyntezy puryn i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, która prawdopodobnie stanowi aktywną formę alkilującą. Uważa się, że cytotoksyczność MTIK wynika przede wszystkim z alkilowania DNA, głównie w pozycjach O6 i N7 guaniny. W stosunku do pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) temozolomidu, ekspozycja na MTIK i AIK wynosi odpowiednio około 2,4 % i 23 %. In vivo wartość okresu półtrwania (T1/2) MTIK była podobna do wartości temozolomidu – 1,8 godziny.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w ciągu 20 minut po podaniu dawki (czas średni – od 0,5 do 1,5 godziny). Po doustnym podaniu temozolomidu znaczonego 14C, średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po podaniu dawki wynosiło 0,8 %, co wskazuje na pełne wchłanianie.

Rozkład. Temozolomid wykazuje słabe wiązanie z białkami osocza (od 10 do 20 %), dlatego nie oczekuje się jego interakcji z substancjami silnie związanymi z białkami.

Badania z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) u ludzi, jak również dane przedkliniczne, wskazują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew-mózg i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U jednego pacjenta potwierdzono obecność leku w PMR; ekspozycja w PMR, według wartości AUC temozolomidu, wynosiła około 30 % ekspozycji w osoczu krwi.

Eliminacja. T1/2 temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą eliminacji 14C są nerki. Po podaniu doustnym około 5–10 % dawki wydala się w niezmienionej formie z moczem w ciągu 24 godzin, a reszta wydala się w postaci kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu lub niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenie w osoczu krwi wzrasta zależnie od dawki. Klirens temozolomidu w osoczu krwi, objętość rozkładu oraz T1/2 nie zależą od dawki.

Osobne grupy pacjentów. Analiza farmakokinetyki temozolomidu wykazała, że klirens temozolomidu nie zależy od wieku, funkcji nerek ani od uzależnienia od nikotyny. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby były takie same jak u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

U dzieci wartość AUC jest wyższa niż u dorosłych. Maksymalna dawka tolerowana (MTD) u dzieci i dorosłych jest jednakowa i wynosi 1000 mg/m2 na cykl leczenia.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie:

• dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną glejakiem wielopostaciowym w połączeniu z radioterapią, a następnie jako monoterapię;
• dzieci od 3. roku życia i dorosłych pacjentów z złośliwym glejozakiem w postaci glejaka wielopostaciowego lub astrocytomy anaplastycznej w przypadku nawrotu lub postępu choroby po standardowym leczeniu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku lub na dakarbazynę (DTIC). Ciężka postać mielosupresji.

Szczególne środki ostrożności.

Nie należy otwierać kapsułek. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy unikać kontaktu jej zawartości z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu leku Gliozomid z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi należy niezwłocznie i dokładnie przemyć to miejsce wodą z mydłem.

Pacjenci powinni przechowywać kapsułki w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przyjęcie przypadkowe może być śmiertelne dla dziecka.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Stosowanie leku Gliozomid w połączeniu z ranitydyną nie prowadziło do zmiany stopnia absorpcji temozolomidu ani zmiany ekspozycji jego aktywnego metabolitu – MTIC.

Stosowanie leku Gliozomid podczas jedzenia prowadziło do zmniejszenia maksymalnego stężenia (Cmax) o 33% i zmniejszenia wskaźnika AUC o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiana wskaźnika Cmax ma znaczenie kliniczne, nie należy przyjmować Gliozomidu podczas jedzenia.

Współprzyjmowanie deksametazonu, prochlorperazyny, fenytoiny, karbamazepiny, ondansetronu, antagonistów receptorów H2 histaminy lub fenobarbitalu nie zmienia klirensu leku. Współprzyjmowanie kwasu walproinowego powodowało słabe, ale statystycznie istotne zmniejszenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub wydalanie innych leków. Jednakże, ponieważ temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i wykazuje słabe wiązanie z białkami, jego wpływ na farmakokinetykę innych leków jest mało prawdopodobny.

Stosowanie Gliozomidu z innymi substancjami, które hamują szpik kostny, może zwiększyć prawdopodobieństwo rozwoju mielosupresji.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Infekcje oportunisticzne i reaktywacja infekcji. Obserwowano infekcje oportunisticzne (takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii) oraz reaktywację infekcji, takich jak zakażenie wirusem hepatytu B czy wirusem cytomegalii, podczas leczenia temozolomidem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Herpesowe zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych. W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki herpesowego zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych (w tym przypadki zakończone śmiercią) u pacjentów otrzymujących temozolomid w połączeniu z radioterapią, w tym również przy jednoczesnym stosowaniu steroidów.

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Pacjenci stosujący Gliozomid w połączeniu z radioterapią według przedłużonego 42-dniowego schematu leczenia mieli zwiększone ryzyko rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Dlatego należy stosować profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii u wszystkich pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie temozolomidem i radioterapią według 42-dniowego schematu (maksymalnie – 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów. W przypadku wystąpienia limfopenii należy kontynuować profilaktykę aż do osiągnięcia limfopenii stopnia ≤ 1.

Częstość występowania zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii może być wyższa, gdy temozolomid stosowany jest według dłuższego schematu leczenia. Wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid, szczególnie tych przyjmujących leki steroidowe, należy regularnie badać pod kątem rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, niezależnie od schematu leczenia. Zgłaszano przypadki śmiertelne z powodu niewydolności oddechowej u pacjentów przyjmujących temozolomid, w szczególności w połączeniu z dexametazonem lub innymi steroidami.

Wirus hepatytu B. Zgłaszano reaktywację zakażenia wirusem hepatytu B u pacjentów zakażonych tym wirusem, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmiertelnego skutku. Pacjenci z dodatnimi oznakami serologicznymi zakażenia wirusem hepatytu B (w tym z aktywną chorobą) powinni zostać skonsultowani z ekspertem chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia pacjentów należy przeprowadzać badania i podejmować odpowiednie decyzje dotyczące terapii.

Hepatotoksyczność. Zgłaszano uszkodzenia wątroby, w tym śmiertelną niewydolność wątroby, u pacjentów otrzymujących leczenie temozolomidem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać podstawowe badania oceniające funkcję wątroby. Lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania temozolomidu, w tym możliwość wystąpienia śmiertelnej niewydolności wątroby. Pacjentom otrzymującym 42-dniowy cykl leczenia należy powtórnie wykonać badania funkcji wątroby w trakcie cyklu. U wszystkich pacjentów należy kontrolować parametry funkcji wątroby po każdym cyklu leczenia. U pacjentów z wyraźnymi zaburzeniami funkcji wątroby lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia. Toksyczny wpływ na wątrobę może wystąpić kilka tygodni (lub później) po ostatnim cyklu leczenia temozolomidem.

Nowotwory złośliwe. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego oraz wtórnych nowotworów złośliwych, w tym białaczki mieloidalnej.

Terapia przeciwko wymiotom. Nudności i wymioty bardzo często towarzyszą stosowaniu leku Gliozomid, dlatego terapię przeciwko wymiotom można stosować przed lub po podaniu leku.

Pacjenci dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym. Zaleca się profilaktykę wymiotów przed podaniem pierwszej dawki w fazie leczenia skojarzonego i zdecydowanie zaleca się ją w trakcie fazy monoterapii.

Pacjenci z nawracającym lub postępującym złośliwym glejakiem. Terapia przeciwko wymiotom może być konieczna u pacjentów z ciężkimi wymiotami (stopień III lub IV) w poprzednich cyklach leczenia.

Wskaźniki laboratoryjne. U pacjentów otrzymujących lek Gliozomid może rozwijać się mielosupresja, w tym trwała pancytopenia, która może prowadzić do anemii aplastycznej, czasem zakończonej śmiercią. Ocena niektórych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego stosowania leków pomocniczych w leczeniu anemii aplastycznej, takich jak karbamazepina, fenytoina i sulfametoksazol/trimetoprim.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Gliozomid następujące parametry laboratoryjne muszą spełniać określone wymagania: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l. Rozszerzony ogólny obraz krwi należy wykonać w 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin po tym dniu, a następnie co tydzień, aż bezwzględna liczba neutrofili przekroczy 1,5 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi przekroczy 100 × 10⁹/l. Jeżeli bezwzględna liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l w trakcie dowolnego cyklu, dawkę w następnym cyklu należy obniżyć o jeden poziom. Możliwe dawki dobowe to: 100 mg/m², 150 mg/m² oraz 200 mg/m². Najniższa zalecana dawka wynosi 100 mg/m² na dobę.

Dzieci. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu leku Gliozomid u dzieci poniżej 3. roku życia. Doświadczenie w stosowaniu leku u dzieci w wieku od 3 lat jest bardzo ograniczone.

Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku (ponad 70 lat) mają wyższe ryzyko rozwoju neutropenii i trombocytopenii w porównaniu z młodszych pacjentami. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Gliozomid pacjentom w podeszłym wieku.

Pacjentki płci żeńskiej. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia lekiem Gliozomid oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Pacjenci płci męskiej. Gliozomid może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyźni otrzymujący leczenie temozolomidem nie powinni planować poczęcia dziecka podczas leczenia oraz przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku. Przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować kwestię kriokonserwacji nasienia, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia nieodwracalnego bezpłodzia na tle leczenia lekiem Gliozomid.

Laktoza. Ponieważ Gliozomid zawiera laktozę, nie należy go podawać pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp, lub z zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy.

Sód. Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie wolny od sodu.

Nie należy otwierać kapsułek. W przypadku uszkodzenia kapsułki należy unikać kontaktu jej zawartości z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku kontaktu leku Gliozomid z skórą lub błonami śluzowymi należy natychmiast dokładnie przemyć to miejsce wodą z mydłem.

Pacjenci powinni przechowywać kapsułki w miejscu niedostępnym dla dzieci, najlepiej w zamkniętej szafce. Przypadkowe przyjęcie leku może być śmiertelne dla dziecka.

Wszelkie nieużywane leki lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Gliozomid nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży. W przypadku konieczności zastosowania leku w okresie ciąży należy poinformować kobietę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia Gliozomidem oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy temozolomid przenika do mleka matki; z tego powodu karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia Gliozomidem.

Płodność mężczyzn. Gliozomid może wykazywać działanie genotoksyczne. Mężczyźni otrzymujący terapię tym lekiem powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne oraz zaleca się im nie planowanie poczęcia dziecka przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki oraz skonsultowanie się w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnego bezpłodzia w wyniku terapii lekiem Gliozomid.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami może być zaburzona podczas przyjmowania temozolomidu z powodu możliwego wystąpienia uczucia zmęczenia i senności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Gliozomid powinien przepisywać wyłącznie lekarz z doświadczeniem w przeprowadzaniu terapii onkologicznej nowotworów mózgu.

Jednocześnie można prowadzić terapię przeciw nudnościom i wymiotom.

Gliozomid w postaci kapsułek należy przyjmować na czczo.

Kapsułkę należy połknąć całą, popijając szklanką wody. Nie wolno otwierać ani żuć kapsułek.

Jeśli po przyjęciu leku wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki leku w tym samym dniu.

Pacjenci dorośli z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym

Gliozomid stosuje się w połączeniu z napromienianiem ogniskowym (faza kombinowana), po czym przeprowadza się 6 cykli monoterapii temozolomidem (faza monoterapii).

Kombinowana faza

Gliozomid stosuje się doustnie w dawce 75 mg/m² codziennie przez 42 dni równolegle z napromienianiem ogniskowym (60 Gy w 30 frakcjach). Nie zaleca się zmniejszania dawki; decyzję o przerwaniu lub zaprzestaniu stosowania Gliozomidu należy podejmować co tydzień, w zależności od hematologicznych i niehematologicznych kryteriów toksyczności. Stosowanie leku w podanej dawce może być wydłużone z 42 do 49 dni w przypadku spełnienia wszystkich poniższych warunków:

• bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l;
• liczba płytek krwi ≥ 100×10⁹/l;
• kryteria ogólnego toksyczności (KZT): toksyczność niehematologiczna ≤ stopień 1 (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów).

Podczas leczenia należy co tydzień wykonywać pełny rozwinięty morfologię krwi. Stosowanie Gliozomidu należy przerwać lub całkowicie zaprzestać w trakcie fazy kombinowanej leczenia, biorąc pod uwagę kryteria toksyczności hematologicznej i niehematologicznej, zgodnie z tabelą 1.

Tabela 1

Przerwanie lub całkowite zaprzestanie stosowania Gliozomidu w trakcie prowadzenia terapii kombinowanej (temozolomid + napromienianie)

a Fazę kombinowaną leczenia (Gliozomid + lokalna terapia napromienna) można kontynuować, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l; liczba płytek krwi ≥ 100×10⁹/l; NCB: toksyczność niehematologiczna ≤ stopnia 1 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów).

Faza monoterapii

Po 4 tygodniach od zakończenia fazy kombinowanej leczenia temozolomidem + radioterapią Gliozomid stosuje się przez 6 cykli monoterapii. Dawkowanie w cyklu 1 (monoterapia) wynosi 150 mg/m² 1 raz na dobę przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowy okres bez leczenia. Dawka Gliozomidu w cyklu 2 zwiększa się do 200 mg/m² na dobę, jeśli w cyklu 1 wystąpiła toksyczność niehematologiczna ≤ stopnia 2 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów), bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100×10⁹/l. Jeśli nie doszło do zwiększenia dawki w cyklu 2, w kolejnych cyklach dawkę również nie zwiększa się. Jeśli dawkę zwiększono, lek stosuje się w dawce 200 mg/m² na dobę przez pierwsze 5 dni każdego kolejnego cyklu, chyba że wystąpi toksyczność. Redukcję dawki lub zaprzestanie stosowania Gliozomidu w trakcie terapii adiuwantnej należy przeprowadzić zgodnie z tabelami 2 i 3.

W trakcie leczenia należy wykonać szczegółowy ogólny przegląd krwi w 22. dniu (po 21 dniach od przyjęcia pierwszej dawki). Redukcję dawki lub zaprzestanie stosowania leku należy przeprowadzić zgodnie z tabelą 3.

Tabela 2

Poziomy dawek Gliozomidu w monoterapii

Tabela 3

Obniżenie dawki lub zaprzestanie stosowania Gliozomidu podczas monoterapii

a Dawkowanie Gliozomidu przedstawiono w tabeli 2.

b Gliozomid należy przerwać, jeśli dawka poziomu –1 (100 mg/m2) nadal wiąże się z nieakceptowalną toksycznością lub jeśli toksyczność niehematologiczna stopnia 3 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów) powtarza się po zmniejszeniu dawki.

Recurrent or progressive malignant glioma in adults and children aged 3 years and older

Cykl leczenia trwa 28 dni. Pacjentom, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, Gliozomid podaje się raz dziennie w dawce 200 mg/m2 przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowa przerwa. Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, początkową dawką jest 150 mg/m2 raz dziennie przez 5 dni; w cyklu 2 dawkę można zwiększyć do 200 mg/m2 raz dziennie przez 5 dni, pod warunkiem braku toksyczności hematologicznej.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek

Farmakokinetyka temozolomidu jest porównywalna u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby i u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) lub z zaburzeniami funkcji nerek. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne temozolomidu, mało prawdopodobne jest, że będzie konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby lub z zaburzeniami funkcji nerek niezależnie od stopnia zaawansowania. Jednak temozolomid należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Pacjenci starsi

Na podstawie danych z badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w wieku od 19 do 78 lat, klirens temozolomidu nie zależy od wieku. Jednak pacjenci starsi (powyżej 70 roku życia) należą do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia neutropenii i trombocytopenii.

Dzieci

Gliozomid stosuje się dzieciom od 3. roku życia wyłącznie w leczeniu nawracającej lub postępującej złej jakości glejaka. Doświadczenie z zastosowania leku w tej grupie dzieci jest bardzo ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Donoszono o klinicznej ocenie dawek 500, 750, 1000 oraz 1250 mg/m2 (łączna dawka w 5-dniowym cyklu). Toksyczność hematologiczna zależna od dawki występowała przy wszystkich dawkach, ale jak oczekiwano, była bardziej nasilona przy wyższych dawkach. Jeden pacjent przyjął przedawkowanie 10 000 mg (łączna dawka w jednym cyklu przez 5 dni), co doprowadziło do pancytopenii, gorączki, niewydolności wielu narządów i skutku śmiertelnego. Donoszono o pacjentach, którzy stosowali zalecane dawki (150–200 mg/m2) przez więcej niż 5 dni (do 64 dni), co prowadziło do supresji szpiku kostnego (z infekcją lub bez), w niektórych przypadkach ciężkiej i długotrwałej, z końcowym skutkiem śmiertelnym.

W przypadku przedawkowania zaleca się wykonanie badań hematologicznych oraz leczenie wspierające w razie potrzeby.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Gliozomid w trakcie badań, najczęściej występującymi reakcjami ubocznymi były nudności, wymioty, zaparcia, anoreksja, ból głowy, zmęczenie, drgawki oraz wysypka. Większość doniesień o reakcjach ubocznych ze strony układu krwiotwórczego występowała z częstością „często”; częstość zmian laboratoryjnych stopnia 3–4 przedstawiono po tabeli 4.

U pacjentów z nawracającym lub postępującym glejakiem nudności (43%) i wymioty (36%) występowały zazwyczaj w stopniu 1 lub 2 (0–5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały samorzutnie lub łatwo poddawały się kontroli za pomocą standardowej terapii przeciwko wymiotom. Częstość występowania ciężkiej formy nudności i wymiotów wynosiła 4%.

Wykaz reakcji ubocznych przedstawiono w tabeli 4.

Reakcje uboczne zgłaszane podczas badań klinicznych oraz stosowania leku Gliozomid po wprowadzeniu na rynek przedstawiono w tabeli 4. Reakcje te zostały sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezbyt często (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznane (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości reakcje uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 4

Reakcje uboczne u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Gliozomid

1W tym zapalenie gardła, zapalenie nosowo-gardzieli, zapalenie gardła wywołane streptokokiem.

2W tym gastroenteropatia, gastroenteropatia wirusowa.

3W tym zespołem typu Cushinga, zespołem Cushinga.

4W tym neuropatia, neuropatia obwodowa, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa.

5W tym pogorszenie wzroku, zaburzenia oczu.

6W tym głuchota, głuchota obustronna, głuchota neurosensorowa, głuchota jednostronna.

7W tym ból uszu, dyskomfort w uszach.

8W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w brzuchu.

9W tym obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy.

10W tym podwyższone wyniki badań czynności wątroby: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, wzrost aspартataminotransferazy, wzrost enzymów wątrobowych.

11W tym uszkodzenie promieniowaniem, uszkodzenie skóry promieniowaniem.

§W tym przypadki ze śmiertelnym skutkiem.

Pierwszy raz rozpoznana glejaka wielopostaciowa

Badania laboratoryjne

Obserwowano mielosupresję (neutropenię i trombocytopenię), która jest objawem toksyczności zależnej od dawki większości środków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. W trakcie kombinowanego etapu leczenia i monoterapii temozolomidem neutropenia III lub IV stopnia występowała u 8 % pacjentów, a trombocytopenia III lub IV stopnia – u 14 % pacjentów.

Recurrent lub postępująca złośliwa glejaka

Badania laboratoryjne

Trombocytopenia i neutropenia III lub IV stopnia występowały odpowiednio u 19 % i 17 % pacjentów leczonych z powodu złośliwej glejaki. Skutkowało to hospitalizacją i/lub przerwaniem leczenia temozolomidem u odpowiednio 8 % i 4 % pacjentów. Mielosupresja była przewidywalna (zazwyczaj w pierwszych kilku cyklach, z najniższym poziomem między 21. a 28. dniem) i stan szybko się poprawiał, zazwyczaj w ciągu 1–2 tygodni. Nie zaobserwowano żadnych objawów kumulatywnej mielosupresji. Obecność trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawienia, a obecność neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko rozwoju infekcji.

Płeć.

Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, w pierwszym cyklu terapii najwyższy wskaźnik wystąpienia neutropenii IV stopnia (bezwzględna liczba neutrofili < 0,5 × 109/l) odnotowano u 12 % kobiet i 5 % mężczyzn; trombocytopenia IV stopnia (< 20 × 109/l) – u 9 % kobiet i 3 % mężczyzn. Dane dotyczące 400 pacjentów z nawracającą glejaką wykazały, że w pierwszym cyklu terapii neutropenia IV stopnia występowała u 8 % kobiet i 4 % mężczyzn, a trombocytopenia IV stopnia – u 8 % kobiet i 3 % mężczyzn. W badaniu z udziałem 288 pacjentów z pierwotnie zdiagnozowaną glejaką wielopostaciową, w pierwszym cyklu terapii neutropenia IV stopnia występowała u 3 % kobiet i 0 % mężczyzn, a trombocytopenia IV stopnia – u 1 % kobiet i 0 % mężczyzn.

Dzieci.

Badano doustne stosowanie temozolomidu u dzieci (w wieku 3–18 lat) z nawracającą glejaką pnia mózgu lub nawracającą wysokorozróżnioną astroczytoma, stosując schemat: codziennie przez 5 dni co 28 dni. Choć dane są ograniczone, oczekuje się, że tolerancja leku u dzieci będzie taka sama jak u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostało ustalone.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie bilansu korzyści i ryzyka leku. Osoby pracujące w opiece zdrowotnej są zobowiązane zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych poprzez system.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Dla dawki 20 mg: przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC.

Dla dawki 100 mg, 180 mg i 250 mg: przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 kapsułce w saszetce.

Po 5 saszetek w kartonie.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Aigen Pharma Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Westsid Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlandia.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy poinformować: sp. z o.o. „Zentiva Ukraina”, 02660, miasto Kijów, prospekt Browarski 5 „I”, tel./faks +38 044 517-75-00, adres e-mail [email protected]