Gliozeomid

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Gliozeomid (GLIOZOMID)

Composizione:

Principio attivo: temozolomide;

1 capsula contiene 20 mg, 100 mg, 180 mg o 250 mg di temozolomide;

Eccipienti: lattosio anidro, silice colloidale anidra, sodio carmellosa (tipo A), acido tartarico, acido stearico;

Composizione della capsula da 20 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172);

Composizione della capsula da 100 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), indigocarminio FD&C blu 2 (E 132);

Composizione della capsula da 180 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

Composizione della capsula da 250 mg: gelatina, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche:

dosaggio da 20 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio arancione e corpo bianco, con incisa la scritta «20»;

dosaggio da 100 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio viola e corpo bianco, con incisa la scritta «100»;

dosaggio da 180 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio marrone e corpo bianco, con incisa la scritta «180»;

dosaggio da 250 mg: capsule rigide in gelatina con cappuccio bianco e corpo bianco, con incisa la scritta «250».

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Codice ATC L01A X03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il temozolomide è un triazene che, a valori fisiologici di pH, subisce rapidamente una trasformazione chimica nel suo metabolita attivo, il monometiltriazenoimidazolo-carbossamide (MTIC). Si ritiene che la citotossicità dell'MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione della guanina in posizione O6 e ad un’ulteriore alchilazione in posizione N7. Le lesioni citotossiche risultanti, si pensa, attivino un meccanismo di riparazione aberrante del gruppo metilico.

Farmacocinetica.

Il temozolomide si idrolizza spontaneamente a pH fisiologico principalmente nel suo metabolita attivo, il 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossammide (MTIC). L'MTIC si idrolizza spontaneamente a 5-ammino-imidazolo-4-carbossammide (AIC), un intermedio noto della biosintesi delle purine e degli acidi nucleici, e a metilidrazina, che probabilmente rappresenta l’agente alchilante attivo. Si ritiene che la citotossicità dell'MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione del DNA, in particolare in posizione O6 e N7 della guanina. Rispetto all’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del temozolomide, l’esposizione all'MTIC e all'AIC è rispettivamente di circa il 2,4% e il 23%. In vivo, il valore della semivita (T1/2) dell'MTIC è risultato simile a quello del temozolomide, pari a 1,8 ore.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale in pazienti adulti, il temozolomide viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni massime entro 20 minuti dall’assunzione della dose (tempo medio compreso tra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di temozolomide marcato con 14C, l’escrezione media del 14C nelle feci entro 7 giorni dall’assunzione della dose è stata dello 0,8%, indicando un assorbimento completo.

Distribuzione. Il temozolomide mostra un debole legame alle proteine plasmatiche (dal 10 al 20%), pertanto non si prevedono interazioni con sostanze altamente legate alle proteine.

Studi con tomografia a emissione di positroni (PET) nell’uomo, nonché dati preclinici, indicano che il temozolomide attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica e penetra nel liquido cerebrospinale (LCS). In un paziente è stata confermata la presenza del farmaco nel LCS; l’esposizione nel LCS, in base all’AUC del temozolomide, è risultata pari a circa il 30% dell’esposizione nel plasma.

Eliminazione. La semivita (T1/2) del temozolomide nel plasma è di circa 1,8 ore. La principale via di eliminazione del 14C è renale. Dopo somministrazione orale, circa il 5-10% della dose viene escreto invariato nelle urine entro 24 ore, mentre il resto viene eliminato come acido temozolomidico, 5-amminoimidazolo-4-carbossammide o metaboliti polari non identificati.

La concentrazione plasmatica aumenta in modo proporzionale alla dose. La clearance plasmatica del temozolomide, il volume di distribuzione e la semivita (T1/2) non dipendono dalla dose.

Gruppi di pazienti particolari. L’analisi farmacocinetica del temozolomide ha mostrato che la clearance del temozolomide non dipende dall’età, dalla funzionalità renale o dalla dipendenza da nicotina. In uno studio farmacocinetico specifico, i profili plasmatici del farmaco in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata sono risultati simili a quelli di pazienti con funzionalità epatica normale.

Nei bambini, l’AUC è più elevata rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose massima tollerata (MTD) nei bambini e negli adulti è la stessa e corrisponde a 1000 mg/m2 per ciclo di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento:

• di adulti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi in associazione con radioterapia, seguito da monoterapia;
• di bambini a partire dai 3 anni di età e adulti con glioma maligno in forma di glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico in caso di recidiva o progressione della malattia dopo terapia standard.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale o alla dacarbazina (DTIC). Grave forma di mielosoppressione.

Misure di sicurezza particolari.

Le capsule non devono essere aperte. In caso di danneggiamento della capsula, si deve evitare il contatto del contenuto con la pelle o le membrane mucose. In caso di contatto del medicinale Gliozeomid con la pelle o le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente la zona interessata con acqua e sapone.

I pazienti devono conservare le capsule in un luogo inaccessibile ai bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L'assunzione accidentale può essere letale per un bambino.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.

L'associazione di Gliozeomid con ranitidina non ha determinato variazioni nel grado di assorbimento del temozolomide né nella esposizione al suo metabolita attivo – MTIC.

L'assunzione di Gliozeomid durante il pasto ha determinato una riduzione della concentrazione massima (Cmax) del 33% e una riduzione dell'AUC del 9%. Poiché non si può escludere che tale variazione del valore di Cmax sia clinicamente rilevante, Gliozeomid non deve essere assunto durante i pasti.

L'assunzione concomitante di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetron, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina o fenobarbital non altera il chiarimento del farmaco. L'assunzione concomitante di acido valproico ha determinato una riduzione lieve ma statisticamente significativa del chiarimento del temozolomide.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto del temozolomide sul metabolismo o sull'eliminazione di altri farmaci. Tuttavia, poiché il temozolomide non viene metabolizzato nel fegato e mostra un legame debole con le proteine plasmatiche, è improbabile che influisca sulla farmacocinetica di altri medicinali.

L'uso di Gliozeomid in associazione con altre sostanze che inibiscono il midollo osseo può aumentare la probabilità di sviluppare mielosoppressione.

Caratteristiche di impiego.

Infezioni opportunistiche e reattività delle infezioni. Sono state osservate infezioni opportunistiche (come la polmonite da Pneumocystis jirovecii) e la riattivazione di infezioni come l'epatite B e il citomegalovirus durante il trattamento con temozolomide (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Meningoencefalite erpetica. Sono stati segnalati casi post-marketing di meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali) in pazienti trattati con temozolomide in combinazione con radioterapia, anche in caso di somministrazione concomitante con steroidi.

Polmonite da Pneumocystis jirovecii. I pazienti che hanno assunto Gliozeomid in combinazione con radioterapia secondo uno schema terapeutico prolungato di 42 giorni hanno avuto un rischio particolare di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii. Pertanto, è necessario effettuare la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii in tutti i pazienti che ricevono temozolomide e radioterapia contemporaneamente secondo lo schema di 42 giorni (massimo 49 giorni), indipendentemente dal conteggio dei linfociti. Se si verifica linfopenia, la profilassi deve essere continuata fino a quando la linfopenia non raggiunge un grado ≤ 1.

La frequenza di sviluppo della polmonite da Pneumocystis jirovecii può essere maggiore quando il temozolomide viene somministrato secondo uno schema terapeutico più prolungato. Tutti i pazienti in trattamento con temozolomide, in particolare quelli che assumono farmaci steroidei, devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di polmonite da Pneumocystis jirovecii, indipendentemente dallo schema terapeutico. Sono stati segnalati casi fatali dovuti a insufficienza respiratoria in pazienti trattati con temozolomide, in particolare in combinazione con desametasone o altri steroidi.

Virus dell'epatite B. Sono stati segnalati casi di riattivazione dell'epatite in presenza del virus dell'epatite B, che in alcuni casi ha portato a esiti fatali. I pazienti con segni sierologici positivi per l'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) devono ricevere una consulenza specialistica epatologica prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati e le decisioni terapeutiche devono essere prese di conseguenza.

Epatotossicità. Sono stati segnalati danni epatici, inclusa insufficienza epatica fatale, in pazienti sottoposti a trattamento con temozolomide. Prima dell'inizio del trattamento è necessario effettuare test di base per la valutazione della funzionalità epatica. Il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento prima di iniziare il temozolomide, considerando anche la possibilità di insufficienza epatica fatale. Nei pazienti sottoposti a un ciclo terapeutico di 42 giorni, i test funzionali epatici devono essere ripetuti all'interno del ciclo. In tutti i pazienti, i parametri di funzionalità epatica devono essere controllati dopo ogni ciclo di trattamento. Nei pazienti con alterazioni epatiche significative, il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio per continuare il trattamento. L'effetto tossico sul fegato può manifestarsi alcune settimane (o più tardi) dopo l'ultimo ciclo di temozolomide.

Neoplasie maligne. Molto raramente sono stati segnalati casi di sindrome mielodisplastica e neoplasie secondarie, inclusa leucemia mieloide.

Terapia antiemetica. Nausea e vomito sono molto frequenti con l'uso di Gliozeomid; pertanto, la terapia antiemetica può essere somministrata prima o dopo l'assunzione del farmaco.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme diagnosticato per la prima volta. Si raccomanda la profilassi del vomito prima dell'assunzione della prima dose nella fase di trattamento combinato e si raccomanda fortemente di proseguire durante la fase di monoterapia.

Pazienti con glioma maligno recidivante o progressivo. La terapia antiemetica può essere necessaria nei pazienti che hanno avuto vomito grave (grado III o IV) nei cicli precedenti.

Parametri di laboratorio. Nei pazienti trattati con Gliozeomid può svilupparsi mielosoppressione, inclusa pancitopenia prolungata, che può portare ad anemia aplastica, talvolta con esito fatale. La valutazione di alcuni casi è stata complicata dall'uso di farmaci concomitanti per il trattamento dell'anemia aplastica, tra cui carbamazepina, fenitoina e sulfametossazolo/trimetoprim.

Prima dell'inizio del trattamento con Gliozeomid, i seguenti parametri ematici devono soddisfare i requisiti minimi: conte neutrofili assoluto ≥ 1,5 × 10⁹/l, conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/l. Un emocromo completo deve essere eseguito al giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose) o entro 48 ore da tale data e successivamente ogni settimana finché il conte neutrofili assoluto non supera 1,5 × 10⁹/l e la conta piastrinica non supera 100 × 10⁹/l. Se durante un qualsiasi ciclo il conte neutrofili assoluto è < 1,0 × 10⁹/l o la conta piastrinica è < 50 × 10⁹/l, la dose nel ciclo successivo deve essere ridotta di un livello. I livelli di dose possibili sono: 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m² al giorno. La dose giornaliera minima raccomandata è 100 mg/m².

Bambini. Non vi è esperienza clinica sull'uso di Gliozeomid in bambini di età inferiore a 3 anni. L'esperienza nell'uso del farmaco in bambini di età pari o superiore a 3 anni è molto limitata.

Pazienti anziani. I pazienti anziani (oltre i 70 anni) hanno un rischio maggiore di sviluppare neutropenia e trombocitopenia rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, Gliozeomid deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani.

Pazienti di sesso femminile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Gliozeomid e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Pazienti di sesso maschile. Gliozeomid può esercitare un effetto genotossico. Gli uomini in trattamento con temozolomide non devono pianificare una gravidanza durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose. Prima dell'inizio del trattamento, si raccomanda di consultare un medico riguardo alla criopreservazione dello sperma, poiché esiste il rischio di sviluppare sterilità irreversibile a seguito del trattamento con Gliozeomid.

Lattosio. Poiché Gliozeomid contiene lattosio, il farmaco non deve essere assunto da pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio.

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Le capsule non devono essere aperte. In caso di danneggiamento della capsula, si deve evitare il contatto del contenuto con la pelle o le membrane mucose. In caso di contatto del farmaco Gliozeomid con la pelle o le membrane mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone.

I pazienti devono conservare le capsule in un luogo inaccessibile ai bambini, preferibilmente in un armadietto chiuso a chiave. L'assunzione accidentale può essere fatale per un bambino.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere eliminati secondo le normative locali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non vi sono dati sull'uso del farmaco in donne in gravidanza. Gliozeomid non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se il trattamento è necessario durante la gravidanza, la donna deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Gliozeomid e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Allattamento al seno.

Non è noto se il temozolomide passi nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Gliozeomid, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità negli uomini. Gliozeomid può esercitare un effetto genotossico. Pertanto, gli uomini in trattamento con questo farmaco devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e si raccomanda di non pianificare una gravidanza per almeno 3 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose e di consultare un medico riguardo alla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento, a causa del rischio di sterilità irreversibile conseguente alla terapia con Gliozeomid.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere compromessa durante il trattamento con temozolomide a causa della possibile comparsa di affaticamento e sonnolenza.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Gliozeomid deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nell'esecuzione di terapie oncologiche per tumori cerebrali.

È possibile effettuare contemporaneamente una terapia antiemetica.

Le capsule di Gliozeomid devono essere assunte a digiuno.

La capsula deve essere ingerita intera, accompagnata da un bicchiere d'acqua. Le capsule non devono essere aperte né masticate.

Se dopo l'assunzione del medicinale si verifica vomito, non deve essere assunta una seconda dose dello stesso medicinale nella stessa giornata.

Pazienti adulti con glioblastoma multiforme a primo riconoscimento

Gliozeomid viene utilizzato in combinazione con radioterapia focalizzata (fase combinata), seguita da 6 cicli di monoterapia con temozolomide (fase di monoterapia).

Fase combinata

Gliozeomid viene somministrato per via orale alla dose di 75 mg/m² ogni giorno per 42 giorni, contemporaneamente alla radioterapia focalizzata (60 Gy in 30 frazioni). Non è raccomandata una riduzione della dose; la decisione di interrompere o sospendere definitivamente Gliozeomid deve essere presa settimanalmente in base ai criteri ematologici e non ematologici di tossicità. L'assunzione del medicinale alla dose indicata può essere prolungata da 42 a 49 giorni se sussistono tutte le seguenti condizioni:

• conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1,5×10⁹/l;
• conteggio delle piastrine ≥ 100×10⁹/l;
• criteri di tossicità generale (CTG): tossicità non ematologica ≤ grado 1 (esclusa alopecia, nausea e vomito).

Durante il trattamento, deve essere effettuato settimanalmente un emocromo completo dettagliato. L'assunzione di Gliozeomid deve essere interrotta o sospesa definitivamente durante la fase combinata del trattamento, in base ai criteri di tossicità ematologica e non ematologica, come indicato nella tabella 1.

Tabella 1

Interruzione o sospensione definitiva di Gliozeomid durante il trattamento combinato (temozolomide + radioterapia)

a La fase combinata di trattamento (Gliozeomid + terapia radiante focale) può essere proseguita se sono soddisfatte tutte le seguenti condizioni: conte assoluto dei neutrofili ³ 1,5×109/l; conte dei piastrini ³ 100×109/l; TSC: tossicità non ematologica ≤ grado 1 (esclusi alopecia, nausea e vomito).

Fase di monoterapia

Quattro settimane dopo il completamento della fase combinata di trattamento con temozolomide + radioterapia, Gliozeomid viene somministrato per 6 cicli di monoterapia. Il dosaggio nel ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni, seguiti da un periodo di 23 giorni senza trattamento. Il dosaggio di Gliozeomid nel ciclo 2 viene aumentato a 200 mg/m² al giorno se la tossicità non ematologica secondo la TSC nel ciclo 1 è stata ≤ grado 2 (esclusi alopecia, nausea e vomito), il conte assoluto dei neutrofili ³ 1,5×109/l e il conte dei piastrini ³ 100×109/l. Se l'aumento del dosaggio non avviene nel ciclo 2, il dosaggio non verrà aumentato neanche nei cicli successivi. Se il dosaggio è stato aumentato, il medicinale viene somministrato alla dose di 200 mg/m² al giorno per i primi 5 giorni di ogni ciclo successivo, salvo il verificarsi di tossicità. La riduzione del dosaggio o l'interruzione di Gliozeomid durante la terapia adiuvante devono essere effettuate in conformità con le tabelle 2 e 3.

Durante il trattamento, è necessario eseguire un emocromo completo dettagliato al giorno 22 (21 giorni dopo l'assunzione della prima dose). La riduzione del dosaggio o l'interruzione del medicinale devono essere effettuate in conformità con la tabella 3.

Tabella 2

Livelli di dosaggio di Gliozeomid per la monoterapia

Tabella 3

Riduzione della dose o interruzione dell'uso di Gliozeomid durante la monoterapia

a Le dosi di Gliozeomid sono indicate nella tabella 2.

b Gliozeomid deve essere interrotto se il livello della dose –1 (100 mg/m²) continua ad essere associato a tossicità inaccettabile o se la tossicità non ematologica di grado 3 (esclusa alopecia, nausea e vomito) si ripresenta dopo la riduzione della dose.

Glioma maligno ricorrente o in progressione negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 3 anni

Il ciclo terapeutico dura 28 giorni. Ai pazienti che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia, Gliozeomid viene somministrato una volta al giorno alla dose di 200 mg/m² per 5 giorni consecutivi, seguiti da un intervallo di 23 giorni. Nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia, la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni; nel ciclo 2, la dose può essere aumentata a 200 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni, in assenza di tossicità ematologica.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti con compromissione epatica o renale

La farmacocinetica di temozolomide è comparabile nei pazienti con funzionalità epatica normale e in quelli con compromissione epatica di grado lieve o moderato. Non sono disponibili dati sull’uso di temozolomide nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) o con compromissione renale. In base alle proprietà farmacocinetiche di temozolomide, è improbabile che sia necessaria una riduzione della dose nei pazienti con grave compromissione epatica o con compromissione renale di qualsiasi grado. Tuttavia, temozolomide deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Pazienti anziani

Sulla base dei dati farmacocinetici ottenuti in pazienti di età compresa tra 19 e 78 anni, la clearance di temozolomide non dipende dall’età. Tuttavia, i pazienti anziani (oltre i 70 anni) appartengono a una categoria a maggior rischio di sviluppare neutropenia e trombocitopenia.

Bambini

Gliozeomid può essere somministrato ai bambini di età pari o superiore a 3 anni solo per il trattamento del glioma maligno ricorrente o in progressione. L’esperienza con il farmaco in questo gruppo pediatrico è molto limitata. Sicurezza ed efficacia di temozolomide nei bambini di età inferiore a 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

Sono state valutate clinicamente le dosi di 500, 750, 1000 e 1250 mg/m² (dose totale in un ciclo di 5 giorni). È stata osservata tossicità ematologica dose-dipendente a tutte le dosi, ma, come previsto, più marcata alle dosi più elevate. Un paziente ha assunto accidentalmente una dose di 10.000 mg (dose totale in un ciclo di 5 giorni), con conseguente pancitopenia, piressia, insufficienza multiorgano e esito fatale. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto le dosi raccomandate (150-200 mg/m²) per più di 5 giorni (fino a 64 giorni), con sviluppo di soppressione del midollo osseo (con o senza infezione), in alcuni casi grave e prolungata, con esito fatale.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda un monitoraggio ematologico e, se necessario, un trattamento di supporto.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Nei pazienti trattati con Gliozeomid durante gli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, costipazione, anoressia, cefalea, affaticamento, crampi e rash cutaneo. La maggior parte degli effetti indesiderati a carico del sistema emopoietico è stata riportata con frequenza "frequente"; la frequenza delle alterazioni di laboratorio di grado 3-4 è riportata dopo la Tabella 4.

Nei pazienti affetti da glioma recidivante o progressivo, nausea (43%) e vomito (36%) erano generalmente di grado 1 o 2 (da 0 a 5 episodi nelle 24 ore) e si risolvevano spontaneamente o erano facilmente controllabili con terapia antiemetica standard. La frequenza di forme gravi di nausea e vomito era del 4%.

L'elenco degli effetti indesiderati è riportato nella Tabella 4.

Gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici e l'uso post-marketing di Gliozeomid sono elencati nella Tabella 4. Tali effetti indesiderati sono classificati per classi di sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4

Effetti indesiderati nei pazienti trattati con Gliozeomid

1Compresi faringite, faringite nasofaringea, faringite streptococcica.

2Compresi gastroenterite, gastroenterite virale.

3Compresi aspetto cushingoide, sindrome di Cushing.

4Compresi neuropatia, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria periferica.

5Compresi peggioramento della vista, disturbi agli occhi.

6Compresi sordità, sordità bilaterale, sordità neurosensoriale, sordità unilaterale.

7Compresi dolore all’orecchio, fastidio all’orecchio.

8Compresi dolore addominale, dolore nel basso addome, dolore nell’alto addome, fastidio addominale.

9Compresi edema periferico, gonfiore periferico.

10Compresi aumento dei valori dei test di funzionalità epatica: aumento del livello di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotransferasi, aumento degli enzimi epatici.

11Compresi effetti da radiazioni, effetti da radiazioni sulla pelle.

§Compresi casi con esito fatale.

Glioblastoma multiforme alla prima diagnosi

Esami di laboratorio

È stata osservata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che rappresenta una tossicità dose-dipendente osservata nella maggior parte degli agenti citotossici, inclusa la temozolomide. Durante la fase combinata di trattamento e la monoterapia con temozolomide, la neutropenia di grado III o IV si è verificata nell’8% dei pazienti e la trombocitopenia di grado III o IV nel 14% dei pazienti.

Glioma maligno ricorrente o progressivo

Esami di laboratorio

La trombocitopenia e la neutropenia di grado III o IV si sono verificate rispettivamente nel 19% e nel 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha portato al ricovero e/o all’interruzione della terapia con temozolomide rispettivamente nell’8% e nel 4% dei pazienti. La mielosoppressione è risultata prevedibile (generalmente nei primi cicli, con il livello più basso tra il 21° e il 28° giorno) e si è risolta rapidamente, di norma entro 1-2 settimane. Non sono stati osservati segni di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di emorragia, mentre la neutropenia o leucopenia può aumentare il rischio di infezioni.

Sesso

Secondo un’analisi farmacocinetica di popolazione, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV (numero assoluto di neutrofili < 0,5 × 109/l) si è verificata nel 12% delle donne e nel 5% degli uomini; la trombocitopenia di grado IV (< 20 × 109/l) si è verificata nel 9% delle donne e nel 3% degli uomini. Nei dati relativi a 400 pazienti con glioma ricorrente, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 4% degli uomini, mentre la trombocitopenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 3% degli uomini. In uno studio condotto su 288 pazienti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV si è verificata nel 3% delle donne e nello 0% degli uomini, mentre la trombocitopenia di grado IV si è verificata nell’1% delle donne e nello 0% degli uomini.

Pediatria

È stato studiato l’uso orale di temozolomide in bambini (età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma del tronco cerebrale ricorrente o astrocitoma ad alto grado di differenziazione ricorrente, con un regime di somministrazione di 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, si prevede che la tollerabilità del farmaco nei bambini sia simile a quella negli adulti. La sicurezza dell’uso di temozolomide nei bambini di età inferiore a 3 anni non è stata stabilita.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa attraverso il sistema previsto.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Per la concentrazione da 20 mg: conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Per le concentrazioni da 100 mg, 180 mg e 250 mg: conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 capsula in un sacchetto monodose.

5 sacchetti monodose in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Aegen Pharma Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Irlanda.

In caso di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancata risposta terapeutica, è necessario segnalare all’indirizzo di Zentiva Ukraine LLC, 02660, Kiev, Bровarskyi Prospekt, 5 “I”, tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected]