ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Глиаф (Gliaf)

Состав:

действующее вещество: эмпаглифлозин;

1 таблетка содержит эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип РН 101), гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (тип РН 102), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочное покрытие для таблеток 10 мг: Opadry Yellow 03B220113 — гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) (тип 2910), тальк, полиэтиленгликоль (тип 400), титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е 172);

пленочное покрытие для таблеток 25 мг: Opadry Yellow 03B220114 — гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) (тип 2910), тальк, полиэтиленгликоль (тип 400), титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: бледно-желтые, круглые (диаметром приблизительно 9,1 мм), двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «10» с одной стороны;

таблетки по 25 мг: бледно-желтые, овальные (приблизительно 11,1 мм × 5,6 мм), двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «25» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНаКТГ2). Код АТХ A10B К03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоэффективным (IC50 1,3 нмоль) и селективным конкурентным ингибитором натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 (SGLT2). Эмпаглифлозин не ингибирует другие транспортеры глюкозы, играющие важную роль в доставке глюкозы в периферические ткани, и в 5000 раз более селективен в отношении SGLT2 по сравнению с SGLT1 — основным транспортером, ответственным за абсорбцию глюкозы в кишечнике. SGLT2 экспрессируется в высоком количестве в почках, тогда как экспрессия в других тканях отсутствует или очень низкая. Являясь основным транспортером, он отвечает за реабсорбцию глюкозы из просвета канальцев обратно в кровоток. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией фильтруется и реабсорбируется большее количество глюкозы.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счёт снижения реабсорбции глюкозы почками. Количество глюкозы, выводимой почками посредством этого глюкуретического механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией приводит к повышенной экскреции глюкозы с мочой. Кроме того, эмпаглифлозин увеличивает экскрецию натрия, что приводит к осмотическому диурезу и уменьшению внутрипросветного объёма.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа экскреция глюкозы увеличивалась сразу после первой дозы эмпаглифлозина и сохранялась в течение 24-часового интервала дозирования. Увеличение экскреции глюкозы с мочой сохранялось к концу 4-недельного периода лечения и в среднем составляло около 78 г/сут. Увеличение экскреции глюкозы с мочой приводило к немедленному снижению уровней глюкозы в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Эмпаглифлозин улучшает уровни глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приёма пищи. Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функции β-клеток и пути действия инсулина, что способствует снижению риска гипогликемии. Отмечено улучшение маркеров функции β-клеток, включая оценку функции β-клеток по гомеостатической модели (HOMA-β). Кроме того, выделение глюкозы с мочой приводит к потере калорий, связанной со снижением жировой массы и уменьшением массы тела. Глюкозурия, наблюдаемая при применении эмпаглифлозина, сопровождается диурезом, что может способствовать длительному и умеренному снижению артериального давления.

Эмпаглифлозин также уменьшает реабсорбцию натрия и увеличивает поступление натрия в дистальные канальцы. Это может влиять на несколько физиологических функций, включая усиление канальцево-клубочковой обратной связи и снижение внутриклубочкового давления, снижение преднагрузки/постнагрузки сердца и предотвращение симпатической активности, а также снижение нагрузки на стенку левого желудочка, о чём свидетельствуют более низкие значения NT-proBNP, что может оказывать благоприятное влияние на ремоделирование сердца, давление наполнения и диастолическую функцию, а также сохранение структуры и функции почек. Другие эффекты, такие как увеличение гематокрита, снижение массы тела и артериального давления, могут дополнительно способствовать получению пользы для сердца и почек.

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля и снижение уровня сердечно-сосудистых заболеваний и смертности являются неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Лечение эмпаглифлозином как в монотерапии, так и в комбинации с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, ингибиторами ДПП-4 и инсулином приводило к клинически значимому улучшению уровней HbA1c, глюкозы в плазме крови натощак, массы тела, систолического и диастолического артериального давления. При применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг увеличивалась доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c менее 7 %, и снижалось количество пациентов, требующих гликемической терапии, по сравнению с применением эмпаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо. Чем выше был уровень HbA1c на исходном уровне, тем больше было его снижение под действием препарата.

Кроме того, эмпаглифлозин в качестве дополнения к стандартной терапии снижает уровень сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Сердечно-сосудистые исходы

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EMPA-REG OUTCOME сравнивало эффективность применения эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг и плацебо в качестве дополнения к стандартной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Эмпаглифлозин превосходил плацебо в профилактике смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального инфаркта миокарда или нелетального инсульта. Эффект был обусловлен значительным снижением риска сердечно-сосудистой смертности без существенных изменений по нелетальному инфаркту миокарда или нелетальному инсульту. Снижение уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний было сопоставимым при применении эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг (см. рис. 1–4 ниже) и подтверждено улучшением общей выживаемости (см. табл. 1).

Влияние эмпаглифлозина на первичную комбинированную конечную точку — смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт — в значительной степени не зависело от гликемического контроля или функции почек, которая, как правило, у всех категорий пациентов характеризовалась показателем рСКФ 30 мл/мин/1,73 м² и выше в исследовании EMPA-REG OUTCOME.

Эффективность в профилактике сердечно-сосудистой смертности не была окончательно установлена у пациентов, принимавших эмпаглифлозин одновременно с ингибиторами ДПП-4, и у пациентов ненегроидной расы, поскольку представленность этих групп в исследовании EMPA-REG OUTCOME была ограничена.

Таблица 1

Влияние лечения на основные показатели оценки, их компоненты и уровень смертности а

a Данные, полученные у пациентов, проходивших лечение (т.е. пациентов, получивших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства).

b Объединённые дозы эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг.

* Поскольку результаты исследования были включены в промежуточный анализ, применяется двусторонний доверительный интервал 95,02 %, что соответствует значениям p < 0,0498 для значимости.

Рис. 1. Время до наступления смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании EMPA-REG OUTCOME

Сердечная недостаточность, требующая госпитализации

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин снижал риск развития сердечной недостаточности, потребовавшей госпитализации, по сравнению с плацебо (группа эмпаглифлозина — 2,7 %; группа плацебо — 4,1 %; ОР 0,65; 95 % ДИ 0,50; 0,85).

Нефропатия

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME при определении времени до первого эпизода нефропатии ОР составлял 0,61 (95 % ДИ 0,53; 0,70) в группе эмпаглифлозина (12,7 %) по сравнению с группой плацебо (18,8 %).

Кроме этого, эмпаглифлозин повышал риск (ОР 1,82; 95 % ДИ 1,40; 2,37) развития стойкой нормо- или микроальбуминурии (49,7 %) у пациентов с макроальбуминурией в начале исследования по сравнению с плацебо (28,8 %).

Сердечная недостаточность

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса

Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-reduced) с участием 3730 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (классы II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 40 %) с целью оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии сердечной недостаточности. Первичной конечной точкой было время до первого эпизода подтверждённой сердечно-сосудистой (СС) смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. В подтверждающее исследование были включены возникновение наклона изменения подтверждённой госпитализации (первой и повторной) и рСКФ (ХХН-EPI) по сравнению с исходными значениями. Лечение сердечной недостаточности в начале исследования включало применение ингибиторов АПФ / блокаторов рецепторов ангиотензина II / ингибиторов рецепторов ангиотензина-неприлизина (88,3 %), бета-блокаторов (94,7 %), антагонистов минералокортикоидных рецепторов (71,3 %) и диуретиков (95,0 %).

1863 пациента были рандомизированы в группу эмпаглифлозина 10 мг (плацебо — 1867). Медиана продолжительности лечения составила 15,7 месяца. 76,1 % исследуемой популяции составляли мужчины и 23,9 % — женщины со средним возрастом 66,8 года (диапазон 25–94 года); 26,8 % пациентов были старше 75 лет. 70,5 % исследуемой популяции составляли пациенты европеоидной расы, 18,0 % — монголоидной расы и 6,9 % — негроидной расы / афро-американцы. На момент рандомизации 75,1 % пациентов имели сердечную недостаточность II класса по классификации NYHA, 24,4 % — сердечную недостаточность III класса по классификации NYHA и 0,5 % — сердечную недостаточность IV класса по классификации NYHA. Среднее значение ФВЛЖ составляло 27,5 %. В начале исследования среднее рСКФ составляло 62,0 мл/мин/1,73 м², а среднее отношение альбумин/креатинин в моче (UACR) — 22 мг/г. У около половины пациентов (51,7 %) рСКФ было ≥ 60 мл/мин/1,73 м², у 24,1 % — от 45 до < 60 мл/мин/1,73 м², у 18,6 % — от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м² и у 5,3 % — от 20 до < 30 мл/мин/1,73 м².

Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность в снижении риска первичной комбинированной конечной точки — СС смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск госпитализации по поводу СН (первой и повторной), а также значительно замедлял скорость снижения рСКФ (таблица 2).

Таблица 2

Эффект лечения в отношении первичной комбинированной конечной точки, её компонентов и двух ключевых вторичных конечных точек, включённых в заранее определённое подтверждающее исследование

СС – сердечно-сосудистый, СН – сердечная недостаточность, рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации, ХБП ЕРI – эпидемиологическое выравнивание при хронической болезни почек

* Смерть от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализация по поводу сердечной недостаточности определялись независимым комитетом по клиническим событиям и контролировались на основе рандомизированной выборки.

** Расчетную скорость клубочковой фильтрации анализировали на основе обработанной выборки. Задержка составляла -0,95 мл/мин/1,73 м² при применении плацебо и -3,02 мл/мин/1,73 м² при применении эмпаглифлозина. Задержка представляет собой острый эффект на расчетную скорость клубочковой фильтрации, тогда как наклон отражает долгосрочный эффект.

Рис. 2. Время до первого подтвержденного события смерти от сердечно-сосудистого заболевания или госпитализации из-за сердечной недостаточности

Результаты по первичной объединенной конечной точке в целом соответствовали отношению рисков (ОР) ниже 1 во всех заранее определенных подгруппах, включая пациентов с сердечной недостаточностью с сахарным диабетом 2 типа или без него, а также с нарушением функции почек или без него (не ниже расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) 20 мл/мин/1,73 м²).

Применение эмпаглифлозина пациентам с сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса

Было проведено рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование (EMPEROR-Preserved) с участием 5 988 пациентов с хронической сердечной недостаточностью (NYHA II–IV) и сохраненной фракцией выброса (ФВЛЖ > 40 %) для оценки эффективности и безопасности применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к стандартной терапии. Первичной конечной точкой было время до первого случая смерти от сердечно-сосудистого заболевания или подтвержденной госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СН). Подтвержденная госпитализация по поводу СН (первая и повторная) и наклон изменения рСКФ (CKD-EPI) от исходного уровня были включены в подтверждающее тестирование. Базовая терапия включала ингибиторы АПФ / блокаторы рецепторов ангиотензина / ингибитор рецепторов ангиотензина/неприлизина (80,7 %), бета-блокаторы (86,3 %), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (37,5 %) и диуретики (86,2 %).

Эмпаглифлозин продемонстрировал наибольшую эффективность в отношении снижения риска первичной конечной точки — смерти от сердечно-сосудистого заболевания или госпитализации по поводу сердечной недостаточности — по сравнению с плацебо. Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск развития госпитализации по поводу СН (первой и повторной) и значительно замедлял скорость снижения рСКФ.

Таблица 3

Эффект лечения в отношении первичной комбинированной конечной точки, её компонентов и двух ключевых вторичных конечных точек, включенных в заранее определённое подтверждающее испытание

СС – сердечно-сосудистый, СН – сердечная недостаточность, рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации, ХБП ЕПИ – эпидемиологическое выравнивание при хронической болезни почек.

* Смерть от сердечно-сосудистого заболевания и госпитализация по поводу сердечной недостаточности определялись независимым комитетом по клиническим событиям и контролировались на основе рандомизированного набора.

** Расчетную скорость клубочковой фильтрации анализировали на основе обработанного набора. Задержка составляла -0,95 мл/мин/1,73 м² при применении плацебо и -3,02 мл/мин/1,73 м² при применении эмпаглифлозина. Задержка представляет собой острый эффект на расчетную скорость клубочковой фильтрации, тогда как наклон представляет собой долгосрочный эффект.

Рис. 3 Время до первой подтвержденной сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу сердечной недостаточности

Результаты первичной комбинированной конечной точки были согласованы в каждой из заранее определенных подгрупп, классифицированных, например, по ФВЛЖ, статусу сахарного диабета или функции почек (до 20 мл/мин/1,73 м²).

Хроническая болезнь почек

Проводилось рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование применения эмпаглифлозина в дозе 10 мг один раз в сутки (EMPA-KIDNEY) в качестве дополнения к стандартной терапии у 6609 пациентов с хронической болезнью почек (рСКФ ≥ 20 – < 45 мл/мин/1,73 м² или рСКФ ≥ 45 – < 90 мл/мин/1,73 м² при соотношении альбумин/креатинин в моче (UACR) ≥ 200 мг/г) для оценки кардио-почечных исходов. Первичной конечной точкой было время до первого случая прогрессирования заболевания почек (стойкое снижение ≥ 40 % рСКФ с момента рандомизации, стойкая рСКФ < 10 мл/мин/1,73 м², терминальная стадия болезни почек или смерть от заболевания почек) или смерти от СС-заболевания. Первый случай госпитализации по поводу сердечной недостаточности или смерти от СС-заболевания, госпитализация по любой причине (первая и повторная), а также смерть от всех причин были включены в подтверждающее тестирование.

Лечение в начале исследования включало применение ингибитора РАС (85,2 % ингибиторов АПФ / блокаторов рецепторов ангиотензина II).

3304 пациента были рандомизированы в группу применения эмпаглифлозина 10 мг (плацебо – 3305). Медиана продолжительности лечения составила 24,3 месяца. 66,8 % исследуемой популяции составляли мужчины и 33,2 % – женщины, средний возраст которых составлял 63,3 года (диапазон 18–94 года), 23,0 % пациентов были старше 75 лет. 58,4 % исследуемой популяции составляли пациенты европеоидной расы, 36,2 % – монголоидной расы и 4,0 % – негроидной расы (афро-американцы).

В начале исследования средняя рСКФ составляла 37,3 мл/мин/1,73 м², у 21,2 % пациентов рСКФ составляла ≥ 45 мл/мин/1,73 м², у 44,3 % – от 30 до < 45 мл/мин/1,73 м² и у 34,5 % – < 30 мл/мин/1,73 м², включая 254 пациента с рСКФ < 20 мл/мин/1,73 м². Среднее соотношение альбумин/креатинин в моче (UACR) составляло 329 мг/г, у 20,1 % пациентов UACR составляло < 30 мг/г, у 28,2 % – от 30 до ≤ 300 мг/г, у 51,7 % – > 300 мг/г и у 41,1 % – < 200 мг/г. Основными причинами ХБП были диабетическая нефропатия / диабетическая болезнь почек (31 %), гломерулярное заболевание (25 %), гипертоническая болезнь / реноваскулярное заболевание (22 %) и другие/неизвестные причины (22 %).

Эмпаглифлозин превосходил плацебо в снижении риска первичной комбинированной конечной точки, включающей прогрессирование заболевания почек или смерть от СС-заболевания (см. таблицу 4). Кроме того, эмпаглифлозин значительно снижал риск госпитализации по любой причине (первой и повторной).

Таблица 4

Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки и ключевых вторичных конечных точек, включенных в заранее определенное подтверждающее испытание, и их компонентов

СС — сердечно-сосудистый, рСКФ — рассчитанная скорость клубочковой фильтрации.

* Терминальная стадия заболевания почек (ТПН) определяется как начало поддерживающего диализа или получение трансплантата почки.

** Зафиксировано слишком мало случаев смерти от заболевания почек, чтобы рассчитать соответствующее отношение рисков.

Предварительно определено как один из двух критериев остановки в заранее запланированном промежуточном анализе.

Рис. 4. Время до первого эпизода прогрессирования заболевания почек или прогнозируемой смерти от СС событий, рассчитанная кумулятивная функция заболеваемости

Результаты первичной комбинированной конечной точки были согласованы в каждой из предварительно определённых подгрупп, классифицированных по рСКФ, основной причине заболевания почек, статусу сахарного диабета или применению ингибиторов РАС. Преимущества лечения были более очевидными у пациентов с высоким уровнем альбуминурии.

Во время лечения рСКФ со временем снижалась медленнее в группе применения эмпаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Эмпаглифлозин замедлил годовую скорость снижения рСКФ по сравнению с плацебо на 1,37 мл/мин/1,73 м²/год (95 % ДИ 1,16; 1,59), что основано на результатах предварительного анализа всех измерений рСКФ, проведённых в период с 2-месячного визита до заключительного контрольного визита. У пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось начальное снижение показателя рСКФ, который возвращался к исходному уровню после прекращения лечения, как было продемонстрировано в нескольких исследованиях эмпаглифлозина, подтверждающих, что гемодинамические изменения играют роль в остром влиянии эмпаглифлозина на рСКФ.

Дети

Сахарный диабет 2 типа

Клиническая эффективность и безопасность применения эмпаглифлозина (10 мг с возможным увеличением дозы до 25 мг) и линаглиптина (5 мг) 1 раз в сутки изучались у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа в плацебо-контролируемом исследовании (DINAMO) продолжительностью 26 недель с продлением безопасного периода до 52 недель.

Основная терапия в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям включала метформин (51 %), комбинацию метформина и инсулина (40,1 %), инсулин (3,2 %) или не включала ни одного из них (5,7 %).

Скорректированное среднее изменение HbA1c на 26-й неделе между эмпаглифлозином (N=52) и плацебо (N=53), составившее -0,84 %, было клинически и статистически значимым (95 % ДИ -1,50; -0,19; p = 0,0116).

Кроме того, лечение эмпаглифлозином по сравнению с плацебо привело к клинически значимому скорректированному среднему изменению уровня глюкозы в плазме крови натощак -35,2 мг/дл (95 % ДИ -58,6; -11,7) (-1,95 ммоль/л (-3,25; -0,65)).

Сердечная недостаточность и хроническое заболевание почек

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства по предоставлению результатов исследований референтного лекарственного средства во всех подгруппах детей с хроническим заболеванием почек и сердечной недостаточностью (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетика эмпаглифлозина подробно описана у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. После перорального приёма эмпаглифлозин быстро всасывался, пиковая концентрация в плазме крови отмечалась при среднем tmax 1,5 часа после приёма препарата. После этого концентрация в плазме снижалась двухфазно, с быстрой фазой распределения и относительно медленной конечной фазой. Средние показатели площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови в равновесном состоянии составляли 1870 нмоль·ч/л и 259 нмоль/л при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг и 4740 нмоль·ч/л и 687 нмоль/л при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Системное воздействие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры эмпаглифлозина в равновесном состоянии после введения однократной дозы были подобными, что указывает на линейную фармакокинетику во времени. Клинически достоверной разницы в фармакокинетике эмпаглифлозина между здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа не было.

Приём 25 мг эмпаглифлозина после приёма высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров приводил к некоторому снижению его воздействия: AUC снижалась примерно на 16 %, а Cmax — примерно на 37 % — по сравнению с приёмом натощак. Это влияние приёма пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считается клинически значимым. Эмпаглифлозин можно принимать независимо от приёма пищи.

Распределение

Объём распределения в равновесном состоянии составляет 73,8 л. После приёма перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам распределение в эритроцитах составляло приблизительно 37 %, а связывание с белками плазмы — 86 %.

Биотрансформация

Основные метаболиты эмпаглифлозина в плазме крови человека не выявлялись. Наиболее распространёнными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-, 3- и 6-O-глюкуронид). Системное воздействие каждого метаболита составляло менее 10 % от общей экспозиции препарата. Исследования in vitro указывают на то, что основным путём метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5’-дифосфо-глюкуронилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Выведение

Терминальный период полувыведения эмпаглифлозина составляет 12,4 часа, а кажущийся пероральный клиренс — 10,6 л/ч. Межсубъектная и остаточная вариабельность клиренса перорального эмпаглифлозина составляли 39,1 % и 35,8 % соответственно. При применении один раз в сутки концентрации эмпаглифлозина в плазме крови в равновесном состоянии достигались до приёма 5-й дозы. Соответственно периоду полувыведения до 22 % накопления (относительно AUC в плазме крови) наблюдалось в равновесном состоянии. После приёма перорального раствора [14C]-эмпаглифлозина здоровым добровольцам приблизительно 96 % меченого вещества выводилось с калом (41 %) и мочой (54 %). Большая часть меченого вещества в неизменённом виде выводилась с калом и около половины меченого вещества в неизменённом виде выводилось с мочой.

Специальные категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с лёгкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (рСКФ < 30–< 90 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с почечной недостаточностью / терминальной стадией заболевания почек (ТПН) AUC эмпаглифлозина увеличивалась приблизительно на 18 %, 20 %, 66 % и 48 % соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были подобными у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и у пациентов с почечной недостаточностью / ТПН по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме крови были приблизительно на 20 % выше у пациентов с лёгкими и тяжёлыми нарушениями функции почек по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся пероральный клиренс эмпаглифлозина уменьшался с понижением рСКФ, что обусловливает усиление действия препарата.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью по классификации Child–Pugh AUC эмпаглифлозина увеличивалась приблизительно на 23 %, 47 % и 75 %, а Cmax — приблизительно на 4 %, 23 % и 48 % соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.

Индекс массы тела

Индекс массы тела не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина. AUC была на 5,82 %, 10,4 % и 17,3 % меньше у пациентов с ИМТ 30, 35 и 45 кг/м² соответственно по сравнению с пациентами с индексом массы тела 25 кг/м².

Пол

Пол не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Раса

AUC была на 13,5 % больше у пациентов монголоидной расы с индексом массы тела 25 кг/м² по сравнению с пациентами других рас с индексом массы тела 25 кг/м².

Пациенты пожилого возраста

Возраст пациента не имел клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Начаты клинические исследования применения эмпаглифлозина детям в возрасте 10–18 лет с сахарным диабетом 2 типа. Полученные на сегодня данные по фармакокинетике и фармакодинамике сопоставимы с таковыми у взрослых.

Педиатрическое исследование фазы 3 изучало фармакокинетику и фармакодинамику (изменение HbA1c от исходного уровня) 10 мг эмпаглифлозина с возможным увеличением дозы до 25 мг у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет с сахарным диабетом 2 типа. Наблюдаемое соотношение экспозиция-реакция было в целом сопоставимо у взрослых, детей и подростков. Пероральное применение эмпаглифлозина привело к экспозиции в пределах диапазона, наблюдаемого у взрослых пациентов.

Наблюдаемые средние геометрические минимальные концентрации и средние геометрические концентрации через 1,5 часа после введения в равновесном состоянии составляли 26,6 нмоль/л и 308 нмоль/л при приёме 10 мг эмпаглифлозина однократно ежедневно и 67,0 нмоль/л и 525 нмоль/л при эмпаглифлозине 25 мг один раз в день.

Клинические характеристики

Показания

Сахарный диабет 2 типа

Глиаф показан взрослым и детям в возрасте от 10 лет для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам:

• в качестве монотерапии, когда применение метформина невозможно из-за непереносимости препарата;
• в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения сахарного диабета.

Результаты исследований по комбинированной терапии, влиянию на гликемический контроль, сердечно-сосудистые и почечные события и исследуемые популяции см. в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Сердечная недостаточность

Глиаф показан взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности.

Хроническое заболевание почек

Глиаф показан взрослым для лечения хронического заболевания почек.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Эмпаглифлозин может усиливать мочегонный эффект тиазидных и петлевых диуретиков и увеличивать риск обезвоживания и гипотонии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина, такие как сульфонилмочевина, могут увеличивать риск гипогликемии. Для снижения риска гипогликемии может быть рекомендовано снижение дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при применении в комбинации с эмпаглифлозином (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на эмпаглифлозин

Данные in vitro указывают на то, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у человека является глюкуронидация уридин-5’-дифосфо-глюкуронилтрансферазами UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 и UGT2B7. Эмпаглифлозин является субстратом транспортеров поглощения у человека OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Одновременное применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором ферментов уридин-дифосфо-глюкуронилтрансферазы (uridine-diphospho-glucuronyltransferase (UGT)) и OAT3, привело к повышению пиковой концентрации эмпаглифлозина в плазме крови на 26 % и увеличению AUC на 53 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние индукции UGT (в том числе индукции рифампицином или фенигидином) на эмпаглифлозин не изучался. Одновременное применение с известными индукторами ферментов UGT не рекомендуется из-за потенциального риска снижения эффективности. Если индуктор ферментов UGT необходимо применять одновременно, целесообразен мониторинг гликемического контроля для оценки ответа на Глиаф.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, ингибитором транспортеров OAT3 и OATP1B1/1B3 in vitro, показало, что после одновременного применения Cmax эмпаглифлозина повышалась на 15 %, а AUC повышалась на 59 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Ингибирование транспортеров OATP1B1/1B3 при одновременном применении с рифампицином обусловило повышение Cmax на 75 % и повышение AUC эмпаглифлозина на 35 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Влияние эмпаглифлозина при одновременном применении с верапамилом, ингибитором P-gp, и отдельно было схожим. Это указывает на то, что ингибирование P-gp не оказывает клинически значимого влияния на эмпаглифлозин.

Исследования взаимодействия, проведённые с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что фармакокинетику эмпаглифлозина не влияет одновременное введение метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла, симвастатина, торасемида и гидрохлоротиазида.

Влияние эмпаглифлозина на другие лекарственные средства

Эмпаглифлозин может увеличивать выведение лития почками и снижать уровень лития в крови. После начала приёма эмпаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Пациента следует направить к врачу, назначившему препараты лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

По данным исследований in vitro, эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин не ингибирует UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 или UGT2B7. Взаимодействия с участием основных изоформ CYP450 или UGT с эмпаглифлозином и одновременно вводимыми субстратами этих ферментов считаются маловероятными.

Эмпаглифлозин не ингибирует P-gp в терапевтических дозах. По данным исследований in vitro, маловероятно, что эмпаглифлозин вызовет взаимодействие с действующими веществами, являющимися субстратами P-gp. Одновременное применение дигоксина, субстрата P-gp, и эмпаглифлозина обусловило увеличение AUC на 6 % и Cmax дигоксина на 14 %. Эти изменения не считались клинически значимыми.

Эмпаглифлозин не ингибирует транспортеры поглощения у человека, такие как OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, in vitro в клинически значимых концентрациях в сыворотке крови, то есть взаимодействие с субстратами этих транспортеров поглощения считается маловероятным.

Исследования взаимодействия, проведённые с участием здоровых добровольцев, указывают на то, что эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивов.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения

Эмпаглифлозин не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа (см. ниже «Кетоацидоз»).

Кетоацидоз

У пациентов с сахарным диабетом, получавших ингибиторы НАТГ-2 (включая эмпаглифлозин), сообщалось о случаях кетоацидоза, в том числе угрожающих жизни и со смертельным исходом. В нескольких случаях кетоацидоз протекал атипично, с лишь умеренным повышением уровня глюкозы в крови (ниже 14 ммоль/л (250 мг/дл)). Неизвестно, влияет ли увеличение дозы эмпаглифлозина на вероятность развития кетоацидоза. Хотя кетоацидоз менее вероятен у пациентов без сахарного диабета, случаи были зарегистрированы и у таких пациентов.

Необходимо учитывать риск кетоацидоза при таких неспецифических симптомах, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, чрезмерная жажда, затруднённое дыхание, спутанность сознания, необычная усталость или сонливость. При появлении этих симптомов пациентов следует немедленно обследовать на наличие кетоацидоза независимо от уровня глюкозы в крови.

Если у пациента подозревается или диагностирован кетоацидоз, применение эмпаглифлозина следует немедленно прекратить.

При госпитализации пациента для проведения серьёзных хирургических вмешательств или при развитии тяжёлых острых заболеваний лечение эмпаглифлозином следует прервать. Эти пациенты должны находиться под наблюдением с мониторингом кетонов. Предпочтительнее измерение уровня кетонов в моче, чем в крови. Лечение эмпаглифлозином можно возобновить, когда уровень кетонов нормализуется и состояние пациента стабилизируется.

Перед началом применения эмпаглифлозина следует оценить в анамнезе факторы, которые могут указывать на предрасположенность к кетоацидозу.

При применении эмпаглифлозина наблюдались длительный кетоацидоз и длительная глюкозурия.

В связи с периодом полувыведения эмпаглифлозина кетоацидоз может продолжаться и после прекращения приёма препарата. Факторы, не зависящие от приёма эмпаглифлозина (например, дефицит инсулина), могут удлинять периоды кетоацидоза.

Пациенты с низкой функцией β-клеток (например, при сахарном диабете 2 типа с низким уровнем С-пептида, латентном аутоиммунном диабете у взрослых или в анамнезе панкреатита); пациенты с состояниями, приводящими к ограничению приёма пищи или сильному обезвоживанию; пациенты, которым снижена доза инсулина; пациенты с повышенной потребностью в инсулине из-за острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем, могут иметь высокий риск кетоацидоза. Ингибиторы НАТГ-2 следует применять этим пациентам с осторожностью.

Возобновление терапии ингибиторами НАТГ-2 у пациентов, у которых ранее наблюдался кетоацидоз во время лечения ингибиторами НАТГ-2, не рекомендуется, если точно не установлен и не устранён другой провоцирующий кетоацидоз фактор.

Глайаф не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа. Данные клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 1 типа показали увеличение частоты кетоацидоза при применении эмпаглифлозина в дозах 10 мг и 25 мг в качестве дополнения к инсулину по сравнению с плацебо.

Почечная недостаточность

Из-за ограниченного опыта применения не рекомендуется начинать лечение эмпаглифлозином пациентам с СКФ < 20 мл/мин/1,73 м².

Для пациентов со СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эффективность эмпаглифлозина в отношении снижения уровня глюкозы зависит от функции почек и снижается у пациентов со СКФ < 45 мл/мин/1,73 м² и, вероятно, отсутствует у пациентов со СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Мониторинг функции почек

Рекомендуется проводить оценку функции почек следующим образом:

• до начала применения эмпаглифлозина и периодически во время лечения, по крайней мере 1 раз в год (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»);
• до начала применения любого сопутствующего лекарственного средства, которое может оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек.

Применение пациентам с риском снижения объёма внеклеточной жидкости

В связи с механизмом действия ингибиторов НАТГ-2 осмотический диурез, сопровождающий глюкозурию, может привести к незначительному снижению артериального давления (см. раздел «Фармакодинамика»). Препарат следует применять с осторожностью пациентам, у которых снижение артериального давления, обусловленное эмпаглифлозином, может представлять опасность, например пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентам, принимающим антигипертензивные препараты и имеющим в анамнезе гипотонию, или пациентам в возрасте от 75 лет.

При развитии состояний, которые могут привести к потере жидкости (например, желудочно-кишечные заболевания), пациентам, получающим эмпаглифлозин, рекомендуется тщательный мониторинг степени снижения объёма внеклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные тесты, включая уровень гематокрита) и применение электролитов. Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином до устранения потери жидкости.

Пациенты пожилого возраста

Влияние эмпаглифлозина на выведение глюкозы с мочой связано с осмотическим диурезом, который может повлиять на состояние гидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет имеют повышенный риск снижения объёма внеклеточной жидкости. У большинства таких пациентов, получавших эмпаглифлозин, наблюдались побочные реакции, связанные со снижением объёма внеклеточной жидкости, по сравнению с пациентами группы плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому необходима особая внимательность к объёму внеклеточной жидкости при одновременном применении лекарственных средств, которые могут привести к его снижению (например, диуретиков, ингибиторов АПФ).

Осложнённые инфекции мочевыводящих путей

Были зарегистрированы случаи осложнений в виде инфекций мочеполовых путей, включая пиелонефрит и уросепсис, у пациентов, получавших эмпаглифлозин (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть необходимость временного прекращения лечения эмпаглифлозином у пациентов с осложнёнными инфекциями мочевыводящих путей.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Были зарегистрированы случаи некротизирующего фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин с сахарным диабетом, принимавших ингибиторы НАТГ-2, включая эмпаглифлозин. Гангрена Фурнье — это редкая, но серьёзная и потенциально угрожающая жизни инфекция, требующая неотложного хирургического вмешательства и назначения антибиотиков.

Пациентов следует информировать о необходимости немедленно обратиться к врачу, если у них появляются такие симптомы, как боль, болезненность, эритема или отёк в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием. Следует отметить, что урогенитальная инфекция или абсцесс промежности могут предшествовать некротическому фасцииту. При подозрении на гангрену Фурнье препарат Глайаф следует отменить и быстро начать лечение (включая назначение антибиотиков и хирургическую обработку поражённой зоны).

Ампутация нижних конечностей

В исследовании с другим ингибитором НАТГ-2 наблюдалось увеличение случаев ампутации нижних конечностей (в первую очередь пальцев стопы). Неизвестно, является ли этот эффект общим для соответствующего класса лекарственных средств. Пациентам с сахарным диабетом следует рекомендовать профилактическое лечение заболеваний стоп.

Поражение печени

В ходе клинических исследований поступали сообщения о поражении печени при применении эмпаглифлозина. Причинно-следственная связь между применением эмпаглифлозина и поражением печени не установлена.

Повышенный гематокрит

Повышение гематокрита наблюдается при лечении эмпаглифлозином (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с выраженным повышением гематокрита должны находиться под наблюдением и обследоваться на наличие основного гематологического заболевания.

Хроническая болезнь почек

Пациенты с альбуминурией могут получить большую пользу от лечения эмпаглифлозином.

Инфильтративное заболевание или кардиомиопатия Такоцубо

Применение эмпаглифлозина пациентам с инфильтративным заболеванием или кардиомиопатией Такоцубо специально не изучалось. Поэтому эффективность для таких пациентов не установлена.

Лабораторные анализы мочи

У пациентов, принимающих Глайаф, тест на глюкозу в моче будет положительным в связи с механизмом действия препарата.

Влияние на содержание 1,5-анhydroглюцитола (1,5-АГ)

Мониторинг гликемического контроля по содержанию 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения 1,5-АГ недостоверны при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы НАТГ-2. Рекомендуется использовать альтернативные методы гликемического контроля.

Лактоза

Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Натрий

Одна таблетка препарата содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть этот препарат практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Данные по применению эмпаглифлозина у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показывают, что эмпаглифлозин проникает через плаценту на поздних сроках беременности очень ограниченно, но не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие на раннее эмбриональное развитие. Однако исследования на животных показали неблагоприятное влияние на постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Глайаф во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли эмпаглифлозин в грудное молоко человека. Препарат Глайаф не следует применять во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Исследования влияния препарата Глайаф на фертильность человека не проводились.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Глайаф оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако пациентов следует информировать о риске гипогликемии, если Глайаф применяют в сочетании с препаратами сульфонилмочевины и/или инсулином.

Способ применения и дозы

Дозировка

Сахарный диабет 2 типа

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими лекарственными средствами, применяемыми при сахарном диабете. Пациентам, хорошо переносящим эмпаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки, имеющим СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м² и нуждающимся в более строгом гликемическом контроле, дозу можно увеличить до 25 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 25 мг (см. информацию ниже и раздел «Особенности применения»).

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки.

Хроническое заболевание почек

Рекомендуемая доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки.

Все показания

При применении эмпаглифлозина в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином следует рассмотреть возможность применения сульфонилмочевины или инсулина в низких дозах с целью снижения риска гипогликемии (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

В случае пропуска дозы её следует принять, как только пациент вспомнит, однако не следует принимать двойную дозу в один и тот же день.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Из-за ограниченного опыта применения не рекомендуется начинать лечение эмпаглифлозином у пациентов со СКФ < 20 мл/мин/1,73 м².

Для пациентов со СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² суточная доза эмпаглифлозина составляет 10 мг.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа эффективность эмпаглифлозина в отношении снижения уровня глюкозы снижается при СКФ < 45 мл/мин/1,73 м² и, вероятно, отсутствует при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м². Таким образом, если СКФ ниже 45 мл/мин/1,73 м², при необходимости следует рассмотреть вопрос о дополнительной гипогликемической терапии (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется. Действие эмпаглифлозина усиливается у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому препарат не рекомендуется применять этой категории пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется. У пациентов в возрасте от 75 лет следует учитывать повышенный риск снижения объема внеклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Способ применения

Таблетки можно принимать во время или вне приёма пищи, запивая водой, не разжёвывая.

Дети

Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг эмпаглифлозина 1 раз в сутки. У пациентов, хорошо переносящих эмпаглифлозин в дозе 10 мг 1 раз в сутки и нуждающихся в дополнительном контроле гликемии, доза может быть увеличена до 25 мг 1 раз в сутки (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Отсутствуют данные по применению у детей со СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² и у детей в возрасте до 10 лет.

Безопасность и эффективность применения эмпаглифлозина для лечения сердечной недостаточности или хронического заболевания почек у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Препарат не применяют этой категории пациентов.

Передозировка

Симптомы

В ходе контролируемых клинических исследований однократные дозы до 800 мг эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и несколько ежедневных доз до 100 мг эмпаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не вызвали какой-либо токсической реакции. Эмпаглифлозин увеличивал выведение глюкозы с мочой, что приводило к увеличению объема мочи. Отмеченное увеличение объема мочи не зависело от дозы и не имело клинической значимости. Опыт применения у человека доз выше 800 мг отсутствует.

Лечение

При передозировке следует начать лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Выведение эмпаглифлозина путем гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции

Сахарный диабет 2 типа

Наиболее частой побочной реакцией была гипогликемия при применении эмпаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Сердечная недостаточность

В исследованиях EMPEROR участвовали пациенты с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса левого желудочка (N = 3 726) и сохранённой фракцией выброса (N = 5 985), получавшие эмпаглифлозин в дозе 10 мг или плацебо. Примерно половина этих пациентов имели сахарный диабет 2 типа. Наиболее частой побочной реакцией по объединённым данным исследований EMPEROR-Reduced и EMPEROR-Preserved была гиповолемия (эмпаглифлозин 10 мг – 11,4 %, плацебо – 9,7 %).

Хроническое заболевание почек

В исследование EMPA-KIDNEY были включены пациенты с хроническим заболеванием почек (N = 6 609), получавшие 10 мг эмпаглифлозина или плацебо. Около 44 % пациентов имели сахарный диабет 2 типа.

Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании EMPA-KIDNEY были подагра (эмпаглифлозин – 7,0 %, плацебо – 8,0 %) и острое повреждение почек (эмпаглифлозин – 2,8 %, плацебо – 3,5 %), о которых чаще сообщалось у пациентов, получавших плацебо.

Общий профиль безопасности препарата Глиаф, как правило, соответствовал всем изученным показаниям к применению.

Побочные реакции классифицированы по системам органов (в соответствии с MedDRA) и частоте возникновения. Частота возникновения определяется как очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 – < 1/10), нечасто (> 1/1000 – < 1/100), единично (> 1/10 000 – < 1/1000) или редко (< 1/10000) и неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции (по данным плацебо-контролируемых исследований)

Инфекции и инвазии

Часто: вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов^a, инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефриты и уросепсис)^a.

Единично: некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)*.

Нарушения обмена веществ и системы пищеварения

Очень часто: гипогликемия (при применении в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином)^a.

Часто: чувство жажды.

Нечасто: кетоацидоз*.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: запор.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: зуд (общий), сыпь.

Нечасто: крапивница, ангионевротический отек.

Расстройства со стороны сосудов

Очень часто: уменьшение объёма межклеточной жидкости^a.

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: повышенное выделение мочи^a.

Нечасто: дизурия.

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит.

Исследования

Часто: повышение липидов сыворотки крови^a.

Нечасто: повышение уровня креатинина в крови / снижение скорости клубочковой фильтрации^a, повышение гематокрита^a.

^a Дополнительную информацию см. в подразделах ниже.

* См. раздел «Особенности применения».

Описание некоторых побочных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от фоновой терапии в соответствующих исследованиях и была схожей при применении эмпаглифлозина и плацебо в качестве монотерапии, в качестве добавки к метформину, в качестве добавки к пиоглитазону с метформином или без него, в качестве добавки к линаглиптину и метформину, а также при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, впервые получавших лечение, по сравнению с пациентами, ранее применявшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты. Повышение частоты лёгкой гипогликемии наблюдалось при введении эмпаглифлозина и плацебо в качестве добавки к метформину и сульфонилмочевине (эмпаглифлозин 10 мг – 16,1 %, эмпаглифлозин 25 мг – 11,5 %, плацебо – 8,4 %) и в качестве добавки к базальному инсулину с метформином или без него и с препаратом сульфонилмочевины или без него (эмпаглифлозин 10 мг – 19,5 %, эмпаглифлозин 25 мг – 28,4 %, плацебо – 20,6 % в течение первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было корректировать; эмпаглифлозин 10 мг – 36,1 %, эмпаглифлозин 25 мг – 36,1 %, плацебо – 35,3 % в течение 78-недельного исследования), а также в качестве добавки к инсулину в шприц-ручке с метформином или без него (эмпаглифлозин 10 мг – 39,8 %, эмпаглифлозин 25 мг – 41,3 %, плацебо – 37,2 % в течение первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было корректировать; эмпаглифлозин 10 мг – 51,1 %, эмпаглифлозин 25 мг – 57,7 %, плацебо – 58 % в течение 52-недельного исследования).

В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности схожая частота гипогликемии отмечалась при добавлении препарата к сульфонилмочевине или инсулину (эмпаглифлозин 10 мг – 6,5 %, плацебо – 6,7 %).

Тяжёлая гипогликемия (гипогликемия, требующая лечения)

Повышение частоты тяжёлой гипогликемии не наблюдалось при применении эмпаглифлозина по сравнению с плацебо в качестве монотерапии, в качестве добавки к метформину, в качестве добавки к метформину и препарату сульфонилмочевины, в качестве добавки к пиоглитазону с метформином или без него, в качестве добавки к линаглиптину и метформину, а также в качестве добавки к стандартной терапии, при применении комбинации эмпаглифлозина с метформином у пациентов, впервые получавших лечение, по сравнению с пациентами, ранее применявшими эмпаглифлозин и метформин как отдельные компоненты. Повышение частоты тяжёлой гипогликемии наблюдалось при введении эмпаглифлозина и плацебо в качестве добавки к базальному инсулину с метформином или без него и с препаратом сульфонилмочевины или без него (эмпаглифлозин 10 мг – 0 %, эмпаглифлозин 25 мг – 1,3 %, плацебо – 0 % в течение первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было корректировать; эмпаглифлозин 10 мг – 0 %, эмпаглифлозин 25 мг – 1,3 %, плацебо – 0 % в течение 78-недельного исследования) и в качестве добавки к инсулину в шприц-ручке с метформином или без него (эмпаглифлозин 10 мг – 0,5 %, эмпаглифлозин 25 мг – 0,5 %, плацебо – 0,5 % в течение первых 18 недель лечения, когда дозу инсулина нельзя было корректировать; эмпаглифлозин 10 мг – 1,6 %, эмпаглифлозин 25 мг – 0,5 %, плацебо – 1,6 % в течение 52-недельного исследования).

В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности наблюдалась схожая частота гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом при лечении эмпаглифлозином и плацебо в качестве добавки к сульфонилмочевине или инсулину (эмпаглифлозин 10 мг – 2,2 %, плацебо – 1,9 %).

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов

Вагинальный кандидоз, вульвовагинит, баланит и другие инфекции половых органов возникали чаще при применении эмпаглифлозина (эмпаглифлозин 10 мг – 4,0 %, эмпаглифлозин 25 мг – 3,9 %), по сравнению с плацебо (1,0 %). Эти инфекции возникали чаще у женщин, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с группой плацебо; у мужчин разница по частоте была менее выраженной. Инфекции мочеполовых путей были лёгкими или умеренными по тяжести.

В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности частота указанных инфекций была более выраженной у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (эмпаглифлозин 10 мг – 2,3 %, плацебо – 0,8 %), чем у пациентов без сахарного диабета (эмпаглифлозин 10 мг – 1,7 %, плацебо – 0,7 %), при лечении эмпаглифлозином по сравнению с плацебо.

Сообщалось о случаях фимоза / приобретённого фимоза, сопровождавшихся инфекциями половых органов, и в некоторых случаях требовалось обрезание.

Повышенное выделение мочи

Повышенное выделение мочи (включая предопределённые термины — полиурия, поллакиурия и никтурия) чаще наблюдалось у пациентов, получавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг – 3,5 %, эмпаглифлозин 25 мг – 3,3 %), по сравнению с пациентами группы плацебо (1,4 %). Повышенное выделение мочи было в основном лёгким или умеренным по тяжести. Частота случаев никтурии была схожей при приёме плацебо и эмпаглифлозина (< 1 %).

В исследованиях EMPEROR по сердечной недостаточности усиленное мочеотделение наблюдалось с схожей частотой у пациентов, получавших эмпаглифлозин и плацебо (эмпаглифлозин 10 мг – 0,9 %, плацебо – 0,5 %).

Инфекции мочевыводящих путей

Общая частота инфекций мочевыводящих путей, о которых сообщалось как о нежелательных явлениях, была схожей у пациентов, получавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг, и пациентов группы плацебо (7,0 % и 7,2 % соответственно), и была выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг (8,8 %). По сравнению с применением плацебо, инфекции мочевыводящих путей чаще возникали при применении эмпаглифлозина у пациентов с хроническими или рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность (лёгкая, умеренная, тяжёлая) инфекций мочевыводящих путей была схожей у пациентов, получавших эмпаглифлозин, и пациентов группы плацебо. Инфекции мочевыводящих путей возникали чаще у женщин, получавших эмпаглифлозин, по сравнению с женщинами группы плацебо; у мужчин разницы не было.

Уменьшение объёма межклеточной жидкости

Общая частота уменьшения объёма межклеточной жидкости (включая предопределённые термины — снижение артериального давления (амбулаторное), снижение систолического артериального давления, обезвоживание, артериальная гипотензия, гиповолемия, ортостатическая гипотензия и обморок) была схожей у пациентов, получавших эмпаглифлозин (эмпаглифлозин 10 мг – 0,6 %, эмпаглифлозин 25 мг – 0,4 %), и пациентов группы плацебо (0,3 %). Частота случаев уменьшения объёма межклеточной жидкости была повышенной у пациентов в возрасте от 75 лет, получавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3 %) или эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3 %), по сравнению с теми, кто получал плацебо (2,1 %).

Повышение уровня креатинина в крови / снижение скорости клубочковой фильтрации

Общая частота повышения уровня креатинина в крови и снижения скорости клубочковой фильтрации была схожей при применении эмпаглифлозина и плацебо (повышение уровня креатинина в крови: эмпаглифлозин 10 мг – 0,6 %, эмпаглифлозин 25 мг – 0,1 %, плацебо – 0,5 %; снижение скорости клубочковой фильтрации: эмпаглифлозин 10 мг – 0,1 %, эмпаглифлозин 25 мг – 0 %, плацебо – 0,3 %).

Как правило, у пациентов, получавших эмпаглифлозин, при длительном лечении начальное повышение уровня креатинина и снижение скорости клубочковой фильтрации были временными или обратимыми после прекращения терапии.

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME у пациентов, принимавших эмпаглифлозин, наблюдалось начальное снижение СКФ (среднее значение 3 мл/мин/1,73 м²). После этого СКФ оставалась стабильной в течение непрерывного лечения. Средняя СКФ возвращалась к исходным значениям после прекращения лечения, что свидетельствует о том, что тяжёлые нарушения гемодинамики могут играть определённую роль в этих изменениях функции почек. Это явление также наблюдается в исследовании по сердечной недостаточности EMPEROR и исследовании EMPA-KIDNEY.

Повышение уровня липидов в сыворотке крови

Средний процент увеличения от исходного уровня при применении эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с плацебо составил: общий холестерин — 4,9 % и 5,7 % против 3,5 %; холестерин ЛПВП — 3,3 % и 3,6 % против 0,4 %; холестерин ЛПНП — 9,5 % и 10,0 % против 7,5 %; триглицериды — 9,2 % и 9,9 % против 10,5 %.

Повышение гематокрита

Средние изменения гематокрита от исходного уровня составили 3,4 % и 3,6 % при применении эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг по сравнению с 0,1 % при применении плацебо. В исследовании EMPA-REG OUTCOME показатели гематокрита возвращались к исходным значениям через 30 дней после прекращения лечения.

Дети

В исследовании DINAMO было пролечено 157 детей в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа, из которых 52 пациента получали эмпаглифлозин, 52 пациента — линаглиптин и 53 пациента — плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Во время плацебо-контролируемой фазы наиболее частой побочной реакцией на препарат была гипогликемия с более высоким общим показателем у пациентов группы эмпаглифлозина по сравнению с пациентами группы плацебо (эмпаглифлозин 10 мг и 25 мг в совокупности – 23,1 %, плацебо – 9,4 %). Ни один из этих случаев не был тяжёлым и не требовал лечения.

В целом профиль безопасности у детей был аналогичен тому, что наблюдался у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ФармаПас С.А. / PharmaPath S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

28 Октовриу 1, Агия Варвара, 123 51, Греция / 28is Oktovriou 1, Agia Varvara, 123 51, Greece.