ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale GliAfl (GliAfl)

Composizione:

principio attivo: empagliflozin;

1 compressa contiene empagliflozin 10 mg oppure 25 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina (tipo PH 101), idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina (tipo PH 102), biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

rivestimento filmogenico per compresse da 10 mg: Opadry Yellow 03B220113-ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa) (tipo 2910), talco, polietilenglicole (tipo 400), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172);

rivestimento filmogen combustibile per compresse da 25 mg: Opadry Yellow 03B220114-ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa) (tipo 2910), talco, polietilenglicole (tipo 400), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse rotonde (diametro circa 9,1 mm), biconvesse, di colore giallo pallido, rivestite con film, con impresso «10» su un lato;

compresse da 25 mg: compresse ovali (circa 11,1 mm × 5,6 mm), biconvesse, di colore giallo pallido, rivestite con film, con impresso «25» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico

Farmaci utilizzati nel diabete mellito, inibitori del cotrasportatore sodio-dipendente di glucosio di tipo 2 (SGLT2). Codice ATC A10B K03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Empagliflozin è un inibitore competitivo selettivo, potente (IC50 1,3 nmol) e reversibile del cotrasportatore di glucosio dipendente dal sodio 2 (SGLT2). Empagliflozin non inibisce altri trasportatori di glucosio coinvolti nel trasporto del glucosio ai tessuti periferici ed è 5000 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il principale trasportatore responsabile dell'assorbimento del glucosio a livello intestinale. SGLT2 è espresso ad alti livelli nei reni, mentre l'espressione in altri tessuti è assente o molto bassa. Come trasportatore principale, è responsabile del riassorbimento del glucosio dal lume tubulare al circolo ematico. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e iperglicemia, una maggiore quantità di glucosio viene filtrata e riassorbita.

Empagliflozin migliora il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 riducendo il riassorbimento renale del glucosio. La quantità di glucosio escreto dai reni mediante questo meccanismo glucuretico dipende dalla concentrazione plasmatica di glucosio e dalla velocità di filtrazione glomerulare (VFG). L'inibizione di SGLT2 nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e iperglicemia determina un aumento dell'escrezione urinaria di glucosio. Inoltre, empagliflozin aumenta l'escrezione di sodio, causando un diuresi osmotica e una riduzione del volume intravascolare.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'escrezione urinaria di glucosio aumenta immediatamente dopo la prima dose di empagliflozin e si mantiene durante l'intervallo di 24 ore tra le dosi. L'aumento dell'escrezione urinaria di glucosio si mantiene alla fine del periodo di trattamento di 4 settimane e in media corrisponde a circa 78 g/giorno. L'aumento dell'escrezione urinaria di glucosio determina una riduzione immediata dei livelli plasmatici di glucosio nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Empagliflozin migliora i livelli plasmatici di glucosio sia a digiuno che dopo il pasto. Il meccanismo d'azione di empagliflozin non dipende dalla funzione delle cellule β né dalla via d'azione dell'insulina, riducendo così il rischio di ipoglicemia. Sono stati osservati miglioramenti nei marcatori della funzione delle cellule β, inclusa la valutazione del modello omeostatico della funzione delle cellule β (HOMA-β). Inoltre, l'escrezione urinaria di glucosio determina una perdita calorica associata alla riduzione del grasso corporeo e alla diminuzione del peso corporeo. La glucosuria osservata con empagliflozin è accompagnata da diuresi, che può contribuire a una riduzione prolungata e moderata della pressione arteriosa.

Empagliflozin riduce anche il riassorbimento del sodio e aumenta la disponibilità di sodio ai tubuli distali. Ciò può influenzare diverse funzioni fisiologiche, tra cui l'aumento del feedback tubulo-glomerulare, la riduzione della pressione intraglomerulare, la riduzione del pre/post-carico cardiaco e la prevenzione dell'attività simpatica, nonché la riduzione del carico sulla parete del ventricolo sinistro, come dimostrato dai valori più bassi di NT-proBNP, che possono avere un effetto favorevole sul rimodellamento cardiaco, sulla pressione di riempimento e sulla funzione diastolica, e sulla preservazione della struttura e della funzione renale. Altri effetti, come l'aumento dell'emocrito, la riduzione del peso corporeo e della pressione arteriosa, possono ulteriormente contribuire ai benefici cardiaci e renali.

Efficacia clinica e sicurezza

Diabete mellito di tipo 2

Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione del rischio cardiovascolare e della mortalità sono componenti essenziali del trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Il trattamento con empagliflozin, sia in monoterapia che in combinazione con metformina, pioglitazone, sulfoniluree, inibitori della DPP-4 e insulina, ha determinato un miglioramento clinicamente significativo dei livelli di HbA1c, della glicemia plasmatica a digiuno, del peso corporeo, della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Con la dose di 25 mg di empagliflozin si è osservato un aumento della percentuale di pazienti che raggiungono l'obiettivo di HbA1c inferiore al 7% e una riduzione del numero di pazienti che necessitano di terapia antidiabetica, rispetto alla dose di 10 mg di empagliflozin e al placebo. Maggiore era il valore basale di HbA1c, maggiore era la riduzione indotta dal farmaco.

Inoltre, empagliflozin, aggiunto alla terapia standard, riduce il rischio di mortalità e malattie cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Esiti cardiovascolari

Lo studio EMPA-REG OUTCOME, in doppio cieco e controllato con placebo, ha confrontato l'efficacia di empagliflozin alle dosi di 10 mg e 25 mg con placebo, aggiunti alla terapia standard in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovascolare nota.

Empagliflozin si è dimostrato superiore al placebo nel prevenire morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale. L'effetto è stato determinato da una riduzione significativa del rischio di mortalità cardiovascolare, senza variazioni significative riguardo all'infarto miocardico non fatale o all'ictus non fatale. La riduzione della mortalità cardiovascolare è risultata simile con le dosi di 10 mg e 25 mg di empagliflozin (vedi Fig. 1–4 di seguito) ed è stata confermata dal miglioramento della sopravvivenza globale (vedi Tab. 1).

L'effetto di empagliflozin sulla primaria endpoint combinata costituita da morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale, non dipende in larga misura dal controllo glicemico o dalla funzione renale, che in generale, in tutte le categorie di pazienti dello studio EMPA-REG OUTCOME, presentava una VFG ≥30 ml/min/1,73 m².

L'efficacia nel prevenire la mortalità cardiovascolare non è stata definitivamente stabilita nei pazienti che assumevano empagliflozin contemporaneamente a inibitori della DPP-4 e nei pazienti di razza non nera, poiché la rappresentazione di questi gruppi nello studio EMPA-REG OUTCOME era limitata.

Tabella 1

Effetto del trattamento sui principali endpoint valutativi, sui loro componenti e sul tasso di mortalità a

Indicatore di efficacia	Placebo N = 2333	GliAfl N = 4687
Tempo fino al primo evento cardiovascolare letale, infarto miocardico non letale o ictus non letale, N (%)	282 (12,1)	490 (10,5)
Rapporto di rischio rispetto al placebo (intervallo di confidenza (IC) al 95,02 %)*		0,86 (0,74; 0,99)
Valore p per il vantaggio		0,0382
Mortalità per malattie cardiovascolari, N (%)	137 (5,9)	172 (3,7)
Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95 %)		0,62 (0,49; 0,77)
Valore p		< 0,0001
Infarto miocardico non letale, N (%)	121 (5,2)	213 (4,5)
Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95 %)		0,87 (0,70; 1,09)
Valore p		0,2189
Ictus non letale, N (%)	60 (2,6)	150 (3,2)
Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95 %)		1,24 (0,92; 1,67)
Valore p		0,1638
Mortalità totale, N (%)	194 (8,3)	269 (5,7)
Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95 %)		0,68 (0,57; 0,82)
Valore p		< 0,0001
Mortalità non correlata a malattie cardiovascolari, N (%)	57 (2,4)	97 (2,1)
Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95 %)		0,84 (0,60; 1,16)

a Dati ottenuti nei pazienti in trattamento (cioè pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del medicinale in studio).

b Dosi di empagliflozin combinate da 10 mg e 25 mg.

* Poiché i risultati dello studio sono stati inclusi in un'analisi intermedia, si applica un intervallo di confidenza bilaterale del 95,02%, corrispondente a valori di p < 0,0498 per la significatività.

Fig. 1. Tempo fino alla morte per malattia cardiovascolare nello studio EMPA-REG OUTCOME

Insufficienza cardiaca richiedente ospedalizzazione

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozin ha ridotto il rischio di sviluppare un'insufficienza cardiaca che richiedeva ospedalizzazione, rispetto al placebo (gruppo empagliflozin – 2,7%; gruppo placebo – 4,1%; HR 0,65; IC 95% 0,50; 0,85).

Nefropatia

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, riguardo al tempo fino al primo episodio di nefropatia, l'HR è stata di 0,61 (IC 95% 0,53; 0,70) nel gruppo empagliflozin (12,7%) rispetto al gruppo placebo (18,8%).

Inoltre, l'empagliflozin ha aumentato il rischio (HR 1,82; IC 95% 1,40; 2,37) di sviluppare normo- o microalbuminuria persistente (49,7%) in pazienti con macroalbuminuria all'inizio dello studio, rispetto al placebo (28,8%).

Insufficienza cardiaca

Uso di empagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (EMPEROR-reduced) è stato condotto su 3730 pazienti con insufficienza cardiaca cronica (classi II-IV secondo la classificazione NYHA - New York Heart Association) e frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta (FEVS ≤ 40%) allo scopo di valutare l'efficacia e la sicurezza dell'empagliflozin 10 mg una volta al giorno aggiunto alla terapia standard per l'insufficienza cardiaca. Il tempo fino al primo episodio di morte cardiovascolare (CV) confermata o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca costituiva l'endpoint primario. L'analisi del tasso di ospedalizzazioni cardiovascolari confermate (prima e successive) e la velocità di riduzione del filtrato glomerulare stimato (eGFR) rispetto ai valori basali sono stati inclusi nel test di conferma. La terapia per l'insufficienza cardiaca all'inizio dello studio comprendeva l'uso di inibitori dell'ACE / bloccanti dei recettori dell'angiotensina II / inibitori del recettore dell'angiotensina-neprilisina (88,3%), beta-bloccanti (94,7%), antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (71,3%) e diuretici (95,0%).

1863 pazienti sono stati randomizzati al gruppo empagliflozin 10 mg (placebo – 1867). La mediana della durata del trattamento è stata di 15,7 mesi. Il 76,1% della popolazione studiata era di sesso maschile e il 23,9% di sesso femminile, con età media di 66,8 anni (range 25-94 anni); il 26,8% dei pazienti aveva più di 75 anni. Il 70,5% della popolazione studiata era di razza caucasica, il 18,0% di razza asiatica e il 6,9% di razza nera / afroamericani. Al momento della randomizzazione, il 75,1% dei pazienti aveva insufficienza cardiaca di classe II NYHA, il 24,4% di classe III NYHA e lo 0,5% di classe IV NYHA. Il valore medio della FEVS era del 27,5%. All'inizio dello studio, la media dell'eGFR era di 62,0 ml/min/1,73 m² e il rapporto medio albumina/creatinina urinaria (UACR) era di 22 mg/g. Circa la metà dei pazienti (51,7%) aveva un eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², il 24,1% tra 45 e < 60 ml/min/1,73 m², il 18,6% tra 30 e < 45 ml/min/1,73 m² e il 5,3% tra 20 e < 30 ml/min/1,73 m².

L'empagliflozin ha dimostrato un'efficacia superiore nel ridurre il rischio dell'endpoint primario combinato di morte CV o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, rispetto al placebo. Inoltre, l'empagliflozin ha significativamente ridotto il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (prima e successive) e ha significativamente rallentato la velocità di riduzione dell'eGFR (tabella 2).

Tabella 2

Effetto del trattamento sull'endpoint primario combinato, sui suoi componenti e su due endpoint secondari chiave inclusi in un test di conferma predefinito

Indice	Placebo	Empagliflozin 10 mg
N	1867	1863
Tempo fino al primo episodio confermato di morte CV o ospedalizzazione per scompenso cardiaco, N (%)	462 (24,7)	361 (19,4)
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 95 %)*		0,75 (0,65; 0,86)
Valore p per efficacia primaria		< 0,0001
Morte CV, N (%) *	202 (10,8)	187 (10,0)
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 95 %)		0,92 (0,75; 1,12)
Ospedalizzazione per scompenso cardiaco (primo episodio), N (%)	342 (18,3)	246 (13,2)
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 95 %)		0,69 (0,59; 0,81)
Ospedalizzazione per scompenso cardiaco (primo e ripetuti episodi), numero di eventi	553	388
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 95 %)*		0,70 (0,58; 0,85)
Valore p		0,0003
Pendenza della variazione del FGR (CKD EPI)cr, velocità di riduzione (ml/min/1,73 m2/anno)	-2,28	-0,55
Differenza tra i trattamenti rispetto al placebo (IC 95 %)		1,73 (1,10; 2,37)
Valore p		p < 0,0001

CC – cardiovascolare, IC – insufficienza cardiaca, eGFR – velocità stimata di filtrazione glomerulare, CKD EPI – Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

* La morte per malattia cardiovascolare e il ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca sono stati definiti da un comitato indipendente di valutazione degli eventi clinici e monitorati in base al set randomizzato.

** La velocità stimata di filtrazione glomerulare è stata analizzata in base al set per il trattamento. Il declino è stato di -0,95 ml/min/1,73 m² con placebo e di -3,02 ml/min/1,73 m² con empagliflozin. Il declino rappresenta un effetto acuto sulla velocità stimata di filtrazione glomerulare, mentre la pendenza rappresenta l'effetto a lungo termine.

Fig. 2. Tempo fino al primo evento confermato di morte cardiovascolare o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca

I risultati relativi al punto finale primario combinato hanno mostrato un rapporto di rischio (HR) inferiore a 1 in tutti i sottogruppi predefiniti, inclusi i pazienti con o senza diabete mellito di tipo 2 e con o senza compromissione renale (non inferiore alla velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) di 20 ml/min/1,73 m²).

Uso di empagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione preservata

Uno studio randomizzato, in cieco, controllato con placebo (EMPEROR-Preserved) è stato condotto su 5.988 pazienti con insufficienza cardiaca cronica (NYHA II–IV) e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) preservata (FEVS > 40%) per valutare l'efficacia e la sicurezza di empagliflozin alla dose di 10 mg una volta al giorno aggiunto alla terapia standard. Il punto finale primario è stato il tempo fino al primo evento di morte per malattia cardiovascolare o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca (IC). Il ricovero ospedaliero confermato per IC (primo e successivi) e la pendenza del cambiamento dell'eGFR (CKD-EPI) rispetto al basale sono stati inclusi in un'analisi di conferma predefinita. La terapia di base includeva inibitori dell'ACE / bloccanti dei recettori dell'angiotensina / inibitori del recettore dell'angiotensina/neprilisina (80,7%), beta-bloccanti (86,3%), antagonisti dei recettori del mineralecorticosteroide (37,5%) e diuretici (86,2%).

Empagliflozin ha dimostrato un'efficacia superiore nel ridurre il rischio del punto finale primario – morte per malattia cardiovascolare o ricovero ospedaliero per insufficienza cardiaca – rispetto al placebo. Inoltre, empagliflozin ha ridotto in modo significativo il rischio di ricovero ospedaliero per IC (primo e successivi) e ha rallentato significativamente la velocità di riduzione dell'eGFR.

Tabella 3

Effetto del trattamento sul punto finale primario combinato, sui suoi componenti e su due punti finali secondari chiave inclusi nell'analisi di conferma predefinita

Indice	Placebo	Empagliflozin, 10 mg
N	2991	2997
Tempo fino al primo episodio confermato di morte CV o ospedalizzazione per scompenso cardiaco, N (%)	511 (17,1)	415 (13,8)
Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95 %)*		0,79 (0,69; 0,90)
Valore p per l'efficacia primaria		0,0003
Morte CV, N (%) *	244 (8,2)	219 (7,3)
Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95 %)		0,91 (0,76; 1,09)
Ospedalizzazione per scompenso cardiaco (primo episodio), N (%)	352 (11,8)	259 (8,6)
Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95 %)		0,71 (0,60; 0,83)
Ospedalizzazione per scompenso cardiaco (primo e ripetuti episodi), numero di eventi	541	407
Rapporto di rischio rispetto al placebo (IC 95 %)*		0,73 (0,61; 0,88)
Valore p		0,0009
Pendenza del cambiamento del FGR (CKD EPI)cr, velocità di riduzione (ml/min/1,73 m2/anno)	-2,62	-1,25
Differenza tra i trattamenti rispetto al placebo (IC 95 %)		1,36 (1,06; 1,66)
Valore p		p < 0,0001

SS – sistema cardiovascolare, IC – insufficienza cardiaca, eGFR – velocità stimata di filtrazione glomerulare, CKD EPI – Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration.

* Morte per malattia cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca sono state definite da un comitato indipendente di valutazione degli eventi clinici e verificate in base al set di popolazione randomizzato.

** La velocità stimata di filtrazione glomerulare è stata analizzata in base al set di popolazione trattato. Il declino è stato di -0,95 ml/min/1,73 m² con placebo e di -3,02 ml/min/1,73 m² con empagliflozin. Il declino rappresenta l’effetto acuto sulla velocità stimata di filtrazione glomerulare, mentre la pendenza rappresenta l’effetto a lungo termine.

Fig. 3 Tempo fino al primo evento confermato di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca

I risultati del punto finale primario combinato sono stati coerenti in ciascuno dei sottogruppi predefiniti, classificati ad esempio in base alla FEVE, allo stato di diabete mellito o alla funzionalità renale (fino a 20 ml/min/1,73 m²).

Malattia renale cronica

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, ha valutato l’empagliflozin alla dose di 10 mg una volta al giorno (EMPA-KIDNEY), aggiunto alla terapia standard, in 6609 pazienti con malattia renale cronica (eGFR ≥ 20 – < 45 ml/min/1,73 m² oppure eGFR ≥ 45 – < 90 ml/min/1,73 m² con rapporto albumina/creatinina urinaria (UACR) ≥ 200 mg/g), per valutare gli esiti cardio-renali. Il punto finale primario è stato il tempo fino al primo evento di progressione della malattia renale (riduzione sostenuta ≥ 40% dell’eGFR rispetto al basale, eGFR sostenuto < 10 ml/min/1,73 m², malattia renale terminale o morte per malattia renale) o morte per malattia cardiovascolare. Il primo ricovero per insufficienza cardiaca o morte per malattia cardiovascolare, il ricovero per qualsiasi causa (primo e ricorrente) e la morte per tutte le cause sono stati inclusi nel testing di conferma.

All’inizio dello studio, il trattamento includeva l’uso di inibitori del sistema RAAS (85,2% inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina o antagonisti del recettore dell’angiotensina II).

3304 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con empagliflozin 10 mg (placebo – 3305). La mediana della durata del trattamento è stata di 24,3 mesi. Il 66,8% della popolazione studiata era di sesso maschile e il 33,2% di sesso femminile, con un’età media di 63,3 anni (range 18–94 anni); il 23,0% dei pazienti aveva più di 75 anni. Il 58,4% della popolazione studiata apparteneva alla razza caucasica, il 36,2% alla razza mongoloide e il 4,0% alla razza negroida (afro-americani).

All’inizio dello studio, l’eGFR media era di 37,3 ml/min/1,73 m²; il 21,2% dei pazienti aveva un’eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m², il 44,3% tra 30 e < 45 ml/min/1,73 m² e il 34,5% < 30 ml/min/1,73 m², inclusi 254 pazienti con eGFR < 20 ml/min/1,73 m². Il rapporto medio albumina/creatinina urinaria (UACR) era di 329 mg/g; il 20,1% dei pazienti aveva un UACR < 30 mg/g, il 28,2% tra 30 e ≤ 300 mg/g, il 51,7% > 300 mg/g e il 41,1% < 200 mg/g. Le principali cause di malattia renale cronica erano nefropatia diabetica/malattia renale diabetica (31%), malattia glomerulare (25%), malattia ipertensiva/renovascolare (22%) e altre/cause sconosciute (22%).

L’empagliflozin si è dimostrato superiore al placebo nel ridurre il rischio del punto finale primario combinato, comprendente progressione della malattia renale o morte per malattia cardiovascolare (vedi tabella 4). Inoltre, l’empagliflozin ha ridotto in modo significativo il rischio di ospedalizzazione per qualsiasi causa (prima e ricorrente).

Tabella 4

Effetti del trattamento sul punto finale primario combinato e sui principali punti finali secondari inclusi nel testing di conferma predefinito e loro componenti

	Placebo	Empagliflozin, 10 mg
N	3 305	3 304
Tempo al primo evento di progressione della malattia renale (riduzione sostenuta del FGR ≥ 40% dal basale, FGR sostenuto < 10 ml/min/1,73 m², stadio terminale della malattia renale* (ESRD) o morte per malattia renale) o morte per malattia cardiovascolare, N (%)	558 (16,9)	432 (13,1)
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 99,83%)		0,72 (0,59; 0,89)
Valore p per dimostrare l'efficacia non inferiore		< 0,0001
Riduzione sostenuta del FGR ≥ 40% dal basale, N (%)	474 (14,3)	359 (10,9)
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 95%)		0,70 (0,61; 0,81)
Valore p		< 0,0001
ESRD* o FGR sostenuto < 10 ml/min/1,73 m², N (%)	221 (6,7)	157 (4,8)
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 95%)		0,69 (0,56; 0,84)
Valore p		0,0003
Morte per malattia renale, N (%)**	4 (0,1)	4 (0,1)
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 95%)
Valore p
Morte per malattia cardiovascolare, N (%)	69 (2,1)	59 (1,8)
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 95%)		0,84 (0,60; 1,19)
Valore p		0,3366
ESRD* o morte per malattia cardiovascolare, N (%)#	217 (6,6)	163 (4,9)
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 95%)		0,73 (0,59; 0,89)
Valore p		0,0023
Frequenza di ospedalizzazione per qualsiasi causa (primo e ripetuti ricoveri), N eventi	1895	1611
Rapporto dei rischi rispetto al placebo (IC 99,03%)		0,86 (0,75; 0,98)
Valore p		0,0025

SS – sistema cardiovascolare, eGFR – velocità di filtrazione glomerulare stimata.

* La malattia renale terminale (MRT) è definita come l'inizio della dialisi di supporto o il trapianto di rene.

** Gli eventi di morte per malattia renale sono stati troppo pochi per calcolare il rapporto di rischio appropriato.

Predefinito come uno dei due criteri di arresto in un'analisi intermedia pianificata in anticipo.

Fig. 4. Tempo al primo episodio di progressione della malattia renale o morte presunta per eventi CV, funzione cumulativa stimata di incidenza

I risultati del punto finale combinato primario erano coerenti in ciascun sottogruppo predefinito, classificato in base all'eGFR, alla causa principale della malattia renale, allo stato di diabete mellito o all'uso di inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS). I benefici del trattamento erano più evidenti nei pazienti con elevati livelli di albuminuria.

Durante il trattamento, l'eGFR diminuiva più lentamente nel gruppo trattato con empagliflozin rispetto al gruppo placebo. L'empagliflozin ha rallentato la velocità annuale di riduzione dell'eGFR di 1,37 ml/min/1,73 m²/anno (IC 95% 1,16; 1,59) rispetto al placebo, basandosi sui risultati di un'analisi precedente di tutte le misurazioni dell'eGFR effettuate dal visita al secondo mese fino all'ultima visita di controllo. Nei pazienti trattati con empagliflozin, si è osservata una riduzione iniziale dell'eGFR che è tornata al livello iniziale dopo l'interruzione del trattamento, come dimostrato in diversi studi sull'empagliflozin, confermando che i cambiamenti emodinamici giocano un ruolo nell'effetto acuto dell'empagliflozin sull'eGFR.

Popolazione pediatrica

Diabete mellito di tipo 2

L'efficacia clinica e la sicurezza dell'empagliflozin (10 mg con possibile aumento fino a 25 mg) e della linagliptina (5 mg) una volta al giorno sono state studiate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 in uno studio controllato con placebo (DINAMO) della durata di 26 settimane, con un'estensione del periodo di sicurezza fino a 52 settimane.

Il trattamento di base, come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, comprendeva metformina (51%), combinazione di metformina e insulina (40,1%), insulina (3,2%) o nessuno dei due (5,7%).

La variazione media corretta di HbA1c alla settimana 26 tra empagliflozin (N=52) e placebo (N=53), pari a -0,84%, è risultata clinicamente e statisticamente significativa (IC 95% -1,50; -0,19; p = 0,0116).

Inoltre, il trattamento con empagliflozin ha determinato, rispetto al placebo, una variazione media corretta clinicamente significativa del livello di glucosio nel plasma a digiuno pari a -35,2 mg/dl (IC 95% -58,6; -11,7) (-1,95 mmol/l (-3,25; -0,65)).

Scompenso cardiaco e malattia renale cronica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con il medicinale di riferimento in tutte le sottopopolazioni pediatriche con malattia renale cronica e scompenso cardiaco (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica

Assorbimento

La farmacocinetica dell'empagliflozin è stata descritta in dettaglio in volontari sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Dopo somministrazione orale, l'empagliflozin viene rapidamente assorbito, con una concentrazione plasmatica massima raggiunta in un tempo medio (tmax) di 1,5 ore dopo l'assunzione. Successivamente, la concentrazione plasmatica diminuisce in modo bifasico, con una fase di distribuzione rapida e una fase terminale relativamente lenta. I valori medi dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione massima (Cmax) nel plasma allo steady state sono stati di 1870 nmol·h/l e 259 nmol/l con una dose di empagliflozin di 10 mg e di 4740 nmol·h/l e 687 nmol/l con una dose di empagliflozin di 25 mg una volta al giorno. L'esposizione sistemica all'empagliflozin aumenta in modo proporzionale alla dose. I parametri farmacocinetici dell'empagliflozin allo steady state dopo somministrazione di dose singola sono risultati simili, indicando una farmacocinetica lineare nel tempo. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dell'empagliflozin tra volontari sani e pazienti con diabete mellito di tipo 2.

L'assunzione di 25 mg di empagliflozin dopo un pasto ad alto contenuto calorico e grassi ha determinato una riduzione moderata del suo assorbimento: l'AUC è diminuita di circa il 16% e la Cmax di circa il 37% rispetto all'assunzione a digiuno. Questo effetto del cibo sulla farmacocinetica dell'empagliflozin non è considerato clinicamente significativo. L'empagliflozin può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo steady state è di 73,8 l. Dopo somministrazione orale di una soluzione di [14C]-empagliflozin in volontari sani, la distribuzione nei globuli rossi era di circa il 37% e il legame alle proteine plasmatiche era dell'86%.

Biotrasformazione

Nel plasma umano non sono stati identificati metaboliti principali dell'empagliflozin. I metaboliti più comuni sono stati tre coniugati di glucuronide (2-, 3- e 6-O-glucuronide). L'esposizione sistemica a ciascun metabolita era inferiore al 10% dell'esposizione totale al farmaco. Studi in vitro indicano che il principale percorso di metabolismo dell'empagliflozin nell'uomo è la glucuronidazione mediata dagli enzimi UDP-glucuronosiltransferasi UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Eliminazione

L'emivita terminale dell'empagliflozin è di 12,4 ore e il clearance orale apparente è di 10,6 l/ora. La variabilità intersoggetto e residua del clearance orale dell'empagliflozin era rispettivamente del 39,1% e del 35,8%. Con la somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di empagliflozin allo steady state sono raggiunte entro l'assunzione della quinta dose. In base all'emivita, si osserva un accumulo fino al 22% (rispetto all'AUC plasmatica) allo steady state. Dopo somministrazione orale di una soluzione di [14C]-empagliflozin a volontari sani, circa il 96% della sostanza marcata è stato eliminato attraverso le feci (41%) e l'urina (54%). La maggior parte della sostanza marcata è stata eliminata inalterata attraverso le feci e circa metà della sostanza marcata è stata eliminata inalterata attraverso l'urina.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave (eGFR < 30–< 90 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti con insufficienza renale/malattia renale terminale (MRT), l'AUC dell'empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 18%, 20%, 66% e 48% rispetto ai soggetti con funzione renale normale. I livelli plasmatici massimi di empagliflozin sono risultati simili nei pazienti con compromissione renale moderata e nei pazienti con insufficienza renale/MRT rispetto ai soggetti con funzione renale normale. I livelli plasmatici massimi di empagliflozin erano circa il 20% più elevati nei pazienti con compromissione renale lieve e grave rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Un'analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato che il clearance orale apparente dell'empagliflozin diminuisce con la riduzione dell'eGFR, determinando un'intensificazione dell'effetto del farmaco.

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave secondo la classificazione Child-Pugh, l'AUC dell'empagliflozin è aumentata rispettivamente di circa il 23%, 47% e 75% e la Cmax di circa il 4%, 23% e 48% rispetto ai soggetti con funzione epatica normale.

Indice di massa corporea

L'indice di massa corporea (IMC) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'empagliflozin. L'AUC era rispettivamente del 5,82%, 10,4% e 17,3% inferiore nei pazienti con IMC di 30, 35 e 45 kg/m² rispetto ai pazienti con IMC di 25 kg/m².

Sesso

Il sesso non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'empagliflozin.

Popolazione razziale

L'AUC era del 13,5% maggiore nei pazienti di razza mongoloide con IMC di 25 kg/m² rispetto ai pazienti di altre razze con IMC di 25 kg/m².

Pazienti anziani

L'età del paziente non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'empagliflozin.

Popolazione pediatrica

Sono stati avviati studi clinici sull'uso di empagliflozin in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 18 anni con diabete mellito di tipo 2. I dati attuali di farmacocinetica e farmacodinamica sono comparabili a quelli degli adulti.

Uno studio pediatrico di Fase 3 ha valutato la farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione dell'HbA1c rispetto al basale) di 10 mg di empagliflozin con possibile aumento della dose fino a 25 mg in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2. La relazione esposizione-risposta osservata è stata in generale comparabile tra adulti, bambini e adolescenti. La somministrazione orale di empagliflozin ha determinato un'esposizione entro l'intervallo osservato negli adulti.

Le concentrazioni minime plasmatiche medie geometriche osservate e le concentrazioni medie geometriche a 1,5 ore dopo la somministrazione allo steady state sono state rispettivamente di 26,6 nmol/l e 308 nmol/l con 10 mg di empagliflozin una volta al giorno e di 67,0 nmol/l e 525 nmol/l con empagliflozin 25 mg una volta al giorno.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Diabete mellito di tipo 2

GliAfl è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 10 anni per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 insufficientemente controllato, come complemento alla dieta e all’attività fisica:

• come terapia monointegrativa, quando l’uso di metformina non è possibile a causa di intolleranza al medicinale;
• in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete mellito.

Per i risultati degli studi sulla terapia combinata, l’effetto sul controllo glicemico, gli eventi cardiovascolari e renali e le popolazioni studiate, si rimanda alle sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica».

Scompenso cardiaco

GliAfl è indicato negli adulti per il trattamento dello scompenso cardiaco cronico sintomatico.

Malattia renale cronica

GliAfl è indicato negli adulti per il trattamento della malattia renale cronica.

Controindicazioni

Ipersensibilità all’ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche

Diuretici

L’empagliflozin può potenziare l’effetto diuretico dei diuretici tiazidici e di quelli dell’ansa, aumentando il rischio di disidratazione e ipotensione (si veda la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Insulina e stimolanti della secrezione di insulina

L’insulina e gli stimolanti della secrezione di insulina, come le sulfoniluree, possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Per ridurre tale rischio, può essere raccomandata una riduzione della dose di insulina o di stimolanti della secrezione di insulina quando somministrati in combinazione con empagliflozin (si vedano le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri medicinali sull’empagliflozin

Dati in vitro indicano che la principale via di metabolismo dell’empagliflozin nell’uomo è la glucuronizzazione mediata dagli enzimi uridina-5’-difosfo-glucuroniltransferasi (UGT) UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. L’empagliflozin è un substrato dei trasportatori di uptake umani OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, ma non di OAT1 e OCT2. L’empagliflozin è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

La somministrazione concomitante di empagliflozin con probenecid, inibitore degli enzimi UGT e del trasportatore OAT3, ha determinato un aumento del 26% della concentrazione plasmatica massima (Cmax) di empagliflozin e un incremento dell’AUC del 53%. Tali variazioni non sono state considerate clinicamente significative.

L’effetto dell’induzione degli enzimi UGT (inclusa quella indotta da rifampicina o fenitoina) sull’empagliflozin non è stato studiato. Non è raccomandato il trattamento concomitante con noti induttori degli enzimi UGT, a causa del potenziale rischio di riduzione dell’efficacia. Se un induttore degli enzimi UGT deve essere somministrato contemporaneamente, è opportuno monitorare il controllo glicemico per valutare la risposta a GliAfl.

Uno studio di interazione con gemfibrozil, inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la somministrazione concomitante ha determinato un aumento del 15% della Cmax e del 59% dell’AUC di empagliflozin. Tali variazioni non sono state considerate clinicamente significative.

L’inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 con somministrazione concomitante di rifampicina ha determinato un aumento del 75% della Cmax e del 35% dell’AUC di empagliflozin. Tali variazioni non sono state considerate clinicamente significative.

L’effetto dell’empagliflozin in concomitanza con verapamil, inibitore della P-gp, è risultato simile. Ciò indica che l’inibizione della P-gp non ha un effetto clinicamente significativo sull’empagliflozin.

Studi di interazione condotti su volontari sani indicano che la farmacocinetica dell’empagliflozin non è influenzata dalla somministrazione concomitante di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide.

Effetto dell’empagliflozin su altri medicinali

L’empagliflozin può aumentare l’escrezione renale del litio e ridurre i livelli ematici di litio. Dopo l’inizio del trattamento con empagliflozin e ogni modifica della dose, è necessario monitorare più frequentemente la concentrazione sierica di litio. Il paziente deve essere indirizzato al medico che ha prescritto i farmaci a base di litio per il monitoraggio della concentrazione sierica di litio.

Dati in vitro indicano che l’empagliflozin non inibisce, non inattiva né induce le isoforme del CYP450. L’empagliflozin non inibisce UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 né UGT2B7. Le interazioni tra medicinali che coinvolgono le principali isoforme CYP450 o UGT con empagliflozin e farmaci concomitanti substrati di questi enzimi sono considerate poco probabili.

L’empagliflozin non inibisce la P-gp alle dosi terapeutiche. Dati in vitro indicano che è poco probabile che l’empagliflozin causi interazioni con principi attivi substrati della P-gp. La somministrazione concomitante di digossina, substrato della P-gp, e empagliflozin ha determinato un aumento fino al 6% dell’AUC e del 14% della Cmax di digossina. Tali variazioni non sono state considerate clinicamente significative.

L’empagliflozin non inibisce i trasportatori di uptake umani, come OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, in vitro alle concentrazioni clinicamente rilevanti nel siero, pertanto le interazioni tra medicinali con substrati di questi trasportatori di uptake sono considerate poco probabili.

Studi di interazione condotti su volontari sani indicano che l’empagliflozin non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, simvastatina, warfarin, ramipril, digossina, diuretici e contraccettivi orali.

Bambini

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Empagliflozin non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedi sotto «Chetoacidosi»).

Chetoacidosi

Nei pazienti con diabete mellito che assumevano inibitori del SGLT2 (incluso empagliflozin) sono stati riportati casi di chetoacidosi, inclusi casi potenzialmente letali e con esito fatale. In diversi casi la chetoacidosi si è manifestata in forma atipica, con solo un moderato aumento della glicemia (inferiore a 14 mmol/l (250 mg/dl)). Non è noto se un aumento della dose di empagliflozin influisca sulla probabilità di sviluppare chetoacidosi. Sebbene la chetoacidosi sia meno probabile nei pazienti senza diabete mellito, sono stati comunque registrati casi anche in questi pazienti.

È necessario considerare il rischio di chetoacidosi in presenza di sintomi aspecifici come nausea, vomito, mancanza di appetito, dolore addominale, eccessiva sete, difficoltà respiratorie, confusione mentale, insolita stanchezza o sonnolenza. In caso di comparsa di tali sintomi, i pazienti devono essere immediatamente sottoposti a valutazione per escludere lo sviluppo di chetoacidosi, indipendentemente dal livello di glicemia.

Se sospettata o diagnosticata chetoacidosi, l’assunzione di empagliflozin deve essere immediatamente interrotta.

In caso di ricovero per interventi chirurgici importanti o in presenza di gravi malattie acute, il trattamento con empagliflozin deve essere sospeso. In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio dei corpi chetonici. La misurazione dei corpi chetonici nelle urine è preferibile rispetto alla determinazione nel sangue. Il trattamento con empagliflozin può essere ripreso quando i livelli di corpi chetonici si normalizzano e lo stato del paziente si stabilizza.

Prima di iniziare il trattamento con empagliflozin, è necessario valutare nell’anamnesi del paziente fattori che potrebbero indicare una predisposizione alla chetoacidosi.

Durante l’uso di empagliflozin sono state osservate chetoacidosi prolungata e glucosuria prolungata.

Considerando il tempo di emivita di empagliflozin, la chetoacidosi può persistere anche dopo l’interruzione del farmaco. Fattori indipendenti dall’assunzione di empagliflozin (come il deficit di insulina) possono prolungare il periodo di chetoacidosi.

I pazienti a rischio elevato di chetoacidosi includono coloro con ridotta funzionalità delle cellule β (ad esempio, diabete mellito di tipo 2 con bassi livelli di peptide C, diabete latente autoimmune nell’adulto o pancreatite pregressa); pazienti con condizioni che limitano l’assunzione di cibo o causano grave disidratazione; pazienti a cui è stata ridotta la dose di insulina; e pazienti con aumentato fabbisogno di insulina a causa di malattia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Negli inibitori del SGLT2 questi pazienti devono essere trattati con cautela.

La ripresa della terapia con inibitori del SGLT2 nei pazienti con precedente episodio di chetoacidosi durante il trattamento con inibitori del SGLT2 non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato e corretto un fattore scatenante alternativo.

GliAfl non deve essere utilizzato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1. I dati degli studi clinici nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 hanno mostrato un aumento della frequenza di chetoacidosi con l’uso di empagliflozin alle dosi di 10 mg e 25 mg come terapia aggiuntiva all’insulina, rispetto al placebo.

Insufficienza renale

A causa dell’esperienza limitata nell’uso, non si raccomanda l’inizio del trattamento con empagliflozin nei pazienti con FGR < 20 ml/min/1,73 m².

Per i pazienti con FGR < 60 ml/min/1,73 m², la dose giornaliera di empagliflozin è di 10 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’efficacia di empagliflozin nel ridurre i livelli di glucosio dipende dalla funzionalità renale e diminuisce nei pazienti con FGR < 45 ml/min/1,73 m² e probabilmente è assente nei pazienti con FGR < 30 ml/min/1,73 m² (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Monitoraggio della funzionalità renale

Si raccomanda di valutare la funzionalità renale come segue:

• prima dell’inizio del trattamento con empagliflozin e periodicamente durante il trattamento, almeno una volta all’anno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»);
• prima di iniziare qualsiasi trattamento concomitante che possa avere effetti nefrotossici.

Uso nei pazienti a rischio di riduzione del volume extracellulare

A causa del meccanismo d’azione degli inibitori del SGLT2, il diuresi osmotica associata alla glucosuria può causare un lieve abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Farmacodinamica»). Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti nei quali una riduzione della pressione arteriosa indotta da empagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, ad esempio pazienti con malattie cardiovascolari, pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi e con anamnesi di ipotensione, o pazienti di età superiore a 75 anni.

In caso di sviluppo di condizioni che possono portare a perdita di liquidi (come malattie gastrointestinali), si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti in trattamento con empagliflozin per valutare la riduzione del volume extracellulare (ad esempio esame fisico, misurazione della pressione arteriosa, esami di laboratorio, inclusi ematocrito) e l’eventuale integrazione con elettroliti. Si deve considerare la necessità di interrompere temporaneamente il trattamento con empagliflozin fino alla risoluzione della perdita di liquidi.

Pazienti anziani

L’effetto di empagliflozin nell’escrezione urinaria di glucosio è associato a diuresi osmotica, che può influire sullo stato di idratazione. I pazienti di età superiore a 75 anni hanno un rischio aumentato di riduzione del volume extracellulare. La maggior parte di questi pazienti che assumevano empagliflozin ha manifestato effetti indesiderati correlati alla riduzione del volume extracellulare rispetto ai pazienti del gruppo placebo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto è necessaria particolare attenzione al volume extracellulare quando si usano contemporaneamente farmaci che possono causarne la riduzione (ad esempio diuretici, inibitori dell’ACE).

Infezioni urinarie complicate

Sono stati riportati casi di infezioni urinarie complicate, inclusi pielonefrite e urosepsi, nei pazienti in trattamento con empagliflozin (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la necessità di interrompere temporaneamente il trattamento con empagliflozin nei pazienti con infezioni urinarie complicate.

Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)

Sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in uomini e donne con diabete mellito che assumevano inibitori del SGLT2, inclusa empagliflozin. La gangrena di Fournier è un’infezione rara ma grave e potenzialmente letale che richiede un intervento chirurgico urgente e terapia antibiotica.

I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico se sviluppano sintomi come dolore, sensibilità, eritema o gonfiore nell’area genitale o perineale, associati a febbre o malessere generale. Si deve notare che un’infezione urinogenitale o un ascesso perineale può precedere la fascite necrotizzante. In caso di sospetto di gangrena di Fournier, il farmaco GliAfl deve essere interrotto e deve essere avviato immediatamente il trattamento (inclusi antibiotici e intervento chirurgico sulla zona interessata).

Amputazione degli arti inferiori

In uno studio con un altro inibitore del SGLT2 è stato osservato un aumento degli episodi di amputazione degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi). Non è noto se questo effetto sia comune a tutta la classe di farmaci. È necessario consigliare ai pazienti con diabete mellito di effettuare una cura preventiva dei piedi.

Danni epatici

Durante gli studi clinici sono stati riportati casi di danni epatici con l’uso di empagliflozin. Non è stato stabilito un rapporto di causalità tra l’uso di empagliflozin e i danni epatici.

Aumento dell’ematocrito

Un aumento dell’ematocrito si osserva durante il trattamento con empagliflozin (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con un marcato aumento dell’ematocrito devono essere monitorati e sottoposti a valutazione per escludere una patologia ematologica sottostante.

Malattia renale cronica

I pazienti con albuminuria possono trarre maggiore beneficio dal trattamento con empagliflozin.

Malattia infiltrativa o cardiomiopatia da takotsubo

L’uso di empagliflozin nei pazienti con malattia infiltrativa o cardiomiopatia da takotsubo non è stato specificamente studiato. Pertanto, l’efficacia in questi pazienti non è stata stabilita.

Analisi urinarie di laboratorio

Nei pazienti che assumono GliAfl, il test della glucosuria risulterà positivo a causa del meccanismo d’azione del farmaco.

Interferenza con il livello di 1,5-anidroglicitolo (1,5-AG)

Non si raccomanda il monitoraggio del controllo glicemico mediante la misurazione del 1,5-AG, poiché i valori di 1,5-AG non sono attendibili per la valutazione del controllo glicemico nei pazienti che assumono inibitori del SGLT2. Si raccomandano metodi alternativi per il controllo glicemico.

Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Una compressa di questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), ovvero il medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di empagliflozin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali indicano che empagliflozin penetra in modo molto limitato attraverso la placenta nei periodi avanzati della gravidanza, ma non evidenziano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale precoce. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sfavorevoli sullo sviluppo postnatale. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso del medicinale GliAfl durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se empagliflozin passi nel latte materno umano. Il medicinale GliAfl non deve essere utilizzato durante l’allattamento.

Funzione riproduttiva

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale GliAfl sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Il medicinale GliAfl ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati del rischio di ipoglicemia se GliAfl viene utilizzato in associazione con sulfoniluree e/o insulina.

Modalità di somministrazione e dosi

Dosaggio

Diabete mellito di tipo 2

La dose raccomandata iniziale è di 10 mg di empagliflozin una volta al giorno, come monoterapia o in associazione con altri medicinali antidiabetici. Nei pazienti che tollerano bene empagliflozin alla dose di 10 mg una volta al giorno, con una FGR ≥ 60 ml/min/1,73 m² e che necessitano di un controllo glicemico più rigoroso, la dose può essere aumentata fino a 25 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera è di 25 mg (vedere informazioni riportate di seguito e la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Scompenso cardiaco

La dose raccomandata è di 10 mg di empagliflozin una volta al giorno.

Malattia renale cronica

La dose raccomandata è di 10 mg di empagliflozin una volta al giorno.

Tutte le indicazioni

Quando empagliflozin viene utilizzato in associazione con una sulfonilurea o con insulina, si deve considerare la possibilità di utilizzare tali medicinali a dosi più basse, al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

In caso di dimenticanza di una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda; tuttavia, non deve essere assunta una dose doppia nello stesso giorno.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione renale

A causa dell’esperienza limitata, non è raccomandato l’inizio del trattamento con empagliflozin nei pazienti con FGR < 20 ml/min/1,73 m².

Nei pazienti con FGR < 60 ml/min/1,73 m², la dose giornaliera di empagliflozin è di 10 mg.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l’efficacia di empagliflozin nel ridurre i livelli di glucosio ematico diminuisce con FGR < 45 ml/min/1,73 m² e probabilmente è assente con FGR < 30 ml/min/1,73 m². Pertanto, se la FGR è inferiore a 45 ml/min/1,73 m², si dovrà considerare, se necessario, un trattamento ipoglicemizzante aggiuntivo (vedere sezioni «Caratteristiche particolari di impiego», «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è necessaria alcuna modifica della dose. L’effetto di empagliflozin è potenziato nei pazienti con grave compromissione epatica. L’esperienza con empagliflozin in pazienti con grave compromissione epatica è limitata; pertanto, il medicinale non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose in base all’età del paziente. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni si dovrà considerare il rischio aumentato di riduzione del volume del liquido extracellulare (vedere sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione

Le compresse possono essere assunte con o senza cibo, accompagnate da acqua e senza masticare.

Bambini

La dose raccomandata iniziale è di 10 mg di empagliflozin una volta al giorno. Nei pazienti che tollerano bene empagliflozin alla dose di 10 mg una volta al giorno e che necessitano di un ulteriore controllo glicemico, la dose può essere aumentata fino a 25 mg una volta al giorno (vedere sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati sull’uso in bambini con FGR < 60 ml/min/1,73 m² né in bambini di età inferiore ai 10 anni.

La sicurezza e l’efficacia di empagliflozin nel trattamento dello scompenso cardiaco o della malattia renale cronica non sono state studiate nei bambini (età inferiore ai 18 anni). Il medicinale non deve essere utilizzato in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Sintomi

Negli studi clinici controllati, singole dosi fino a 800 mg di empagliflozin in volontari sani e dosi giornaliere multiple fino a 100 mg di empagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non hanno determinato alcun effetto tossico. Empagliflozin aumenta l’escrezione urinaria di glucosio, portando a un incremento del volume urinario. L’aumento del volume urinario osservato non era dose-dipendente e non era clinicamente significativo. Non esiste esperienza nell’uso umano di dosi superiori a 800 mg.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si dovrà iniziare un trattamento sintomatico e di supporto in base alle condizioni cliniche del paziente. L’eliminazione di empagliflozin mediante emodialisi non è stata studiata.

Effetti indesiderati

Diabete mellito di tipo 2

L’effetto indesiderato più comune è stata l’ipoglicemia quando empagliflozin è stato utilizzato in associazione a sulfoniluree o insulina.

Scompenso cardiaco

Negli studi EMPEROR hanno partecipato pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione del ventricolo sinistro ridotta (N = 3 726) e con frazione di eiezione conservata (N = 5 985), che assumevano empagliflozin alla dose di 10 mg o placebo. Circa la metà di questi pazienti aveva il diabete mellito di tipo 2. L’effetto indesiderato più comune, sulla base dei dati combinati degli studi EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved, è stata l’ipovolemia (empagliflozin 10 mg – 11,4 %, placebo – 9,7 %).

Malattia renale cronica

Nello studio EMPA-KIDNEY sono stati inclusi pazienti con malattia renale cronica (N = 6 609) che assumevano 10 mg di empagliflozin o placebo. Circa il 44 % dei pazienti aveva il diabete mellito di tipo 2.

Gli effetti indesiderati più comuni nello studio EMPA-KIDNEY sono stati gotta (empagliflozin – 7,0 %, placebo – 8,0 %) e danno renale acuto (empagliflozin – 2,8 %, placebo – 3,5 %), entrambi riportati più frequentemente nei pazienti che assumevano placebo.

Il profilo di sicurezza complessivo del medicinale GliAfl è generalmente coerente con tutti gli indicazioni terapeutiche studiate.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 – < 1/10), non comune (> 1/1000 – < 1/100), raro (> 1/10 000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10000) o non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati (dati da studi controllati con placebo)

Infezioni e infestazioni

Comuni: candidosi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali^a, infezioni del tratto urinario (inclusi pielonefriti e urosepsi)^a.

Rari: fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier)*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: ipoglicemia (quando utilizzato in associazione a sulfoniluree o insulina)^a.

Comuni: sensazione di sete.

Non comuni: chetoacidosi*.

Disturbi gastrointestinali

Comuni: stitichezza.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: prurito (generalizzato), eruzioni cutanee.

Non comuni: orticaria, angioedema.

Disturbi vascolari

Molto comuni: riduzione del volume del liquido interstiziale^a.

Disturbi renali e urinari

Comuni: aumento dell’escrezione urinaria^a.

Non comuni: disuria.

Rari: nefrite tubulointerstiziale.

Indagini

Comuni: aumento dei lipidi sierici^a.

Non comuni: aumento della creatinina ematica / riduzione della velocità di filtrazione glomerulare^a, aumento dell’ematocrito^a.

^a Per ulteriori informazioni, vedere le sezioni seguenti.

* Vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Ipoglicemia

L’incidenza di ipoglicemia dipendeva dalla terapia di fondo negli studi pertinenti ed era simile quando empagliflozin era utilizzato come monoterapia, in aggiunta a metformina, in aggiunta a pioglitazone con o senza metformina, in aggiunta a linagliptin e metformina, nonché quando la combinazione di empagliflozin e metformina era utilizzata in pazienti alla prima terapia, rispetto a pazienti che avevano precedentemente assunto empagliflozin e metformina come componenti separati. Un aumento dell’incidenza di ipoglicemia lieve è stato osservato quando empagliflozin e placebo sono stati aggiunti a metformina e sulfonilurea (empagliflozin 10 mg – 16,1 %, empagliflozin 25 mg – 11,5 %, placebo – 8,4 %) e in aggiunta a insulina basale con o senza metformina e con o senza sulfonilurea (empagliflozin 10 mg – 19,5 %, empagliflozin 25 mg – 28,4 %, placebo – 20,6 % nei primi 18 settimane di trattamento, quando la dose di insulina non poteva essere aggiustata; empagliflozin 10 mg – 36,1 %, empagliflozin 25 mg – 36,1 %, placebo – 35,3 % nello studio della durata di 78 settimane), nonché in aggiunta a insulina iniettabile con o senza metformina (empagliflozin 10 mg – 39,8 %, empagliflozin 25 mg – 41,3 %, placebo – 37,2 % nei primi 18 settimane di trattamento, quando la dose di insulina non poteva essere aggiustata; empagliflozin 10 mg – 51,1 %, empagliflozin 25 mg – 57,7 %, placebo – 58 % nello studio della durata di 52 settimane).

Negli studi EMPEROR sullo scompenso cardiaco, un’incidenza simile di ipoglicemia è stata osservata aggiungendo il farmaco a sulfoniluree o insulina (empagliflozin 10 mg – 6,5 %, placebo – 6,7 %).

Ipoglicemia grave (ipoglicemia richiedente trattamento)

Non è stato osservato un aumento dell’incidenza di ipoglicemia grave con empagliflozin rispetto al placebo come monoterapia, in aggiunta a metformina, in aggiunta a metformina e sulfonilurea, in aggiunta a pioglitazone con o senza metformina, in aggiunta a linagliptin e metformina, nonché in aggiunta alla terapia standard, quando la combinazione di empagliflozin e metformina era utilizzata in pazienti alla prima terapia, rispetto a pazienti che avevano precedentemente assunto empagliflozin e metformina come componenti separati. Un aumento dell’incidenza di ipoglicemia grave è stato osservato quando empagliflozin e placebo sono stati aggiunti a insulina basale con o senza metformina e con o senza sulfonilurea (empagliflozin 10 mg – 0 %, empagliflozin 25 mg – 1,3 %, placebo – 0 % nei primi 18 settimane di trattamento, quando la dose di insulina non poteva essere aggiustata; empagliflozin 10 mg – 0 %, empagliflozin 25 mg – 1,3 %, placebo – 0 % nello studio della durata di 78 settimane) e in aggiunta a insulina iniettabile con o senza metformina (empagliflozin 10 mg – 0,5 %, empagliflozin 25 mg – 0,5 %, placebo – 0,5 % nei primi 18 settimane di trattamento, quando la dose di insulina non poteva essere aggiustata; empagliflozin 10 mg – 1,6 %, empagliflozin 25 mg – 0,5 %, placebo – 1,6 % nello studio della durata di 52 settimane).

Negli studi EMPEROR sullo scompenso cardiaco, è stata osservata un’incidenza simile di ipoglicemia nei pazienti con diabete mellito trattati con empagliflozin o placebo in aggiunta a sulfoniluree o insulina (empagliflozin 10 mg – 2,2 %, placebo – 1,9 %).

Candidosi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali

Candidosi vaginale, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali si sono verificate più frequentemente con empagliflozin (empagliflozin 10 mg – 4,0 %, empagliflozin 25 mg – 3,9 %) rispetto al placebo (1,0 %). Tali infezioni si sono verificate più spesso nelle donne trattate con empagliflozin rispetto al gruppo placebo; la differenza di frequenza negli uomini è stata meno pronunciata. Le infezioni genitali erano di intensità lieve o moderata.

Negli studi EMPEROR sullo scompenso cardiaco, la frequenza di queste infezioni è stata più elevata nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (empagliflozin 10 mg – 2,3 %, placebo – 0,8 %) rispetto ai pazienti senza diabete mellito (empagliflozin 10 mg – 1,7 %, placebo – 0,7 %), con empagliflozin rispetto al placebo.

Sono stati riportati casi di fimosi / fimosi acquisita, spesso associati a infezioni genitali, e in alcuni casi è stato necessario un intervento chirurgico.

Aumento dell’escrezione urinaria

Aumento dell’escrezione urinaria (inclusi i termini predefiniti: polachiuria, poliuria e nicturia) si è verificato più spesso nei pazienti che assumevano empagliflozin (empagliflozin 10 mg – 3,5 %, empagliflozin 25 mg – 3,3 %) rispetto ai pazienti del gruppo placebo (1,4 %). L’aumento dell’escrezione urinaria era generalmente di intensità lieve o moderata. L’incidenza di nicturia era simile con placebo ed empagliflozin (< 1 %).

Negli studi EMPEROR sullo scompenso cardiaco, l’aumento della diuresi si è verificato con frequenza simile nei pazienti che assumevano empagliflozin o placebo (empagliflozin 10 mg – 0,9 %, placebo – 0,5 %).

Infezioni del tratto urinario

L’incidenza complessiva di infezioni del tratto urinario riportate come eventi avversi era simile nei pazienti che assumevano empagliflozin 25 mg e nei pazienti del gruppo placebo (7,0 % e 7,2 %), ed era più elevata con empagliflozin 10 mg (8,8 %). Rispetto al placebo, le infezioni del tratto urinario si sono verificate più frequentemente con empagliflozin nei pazienti con anamnesi di infezioni urinarie croniche o ricorrenti. L’intensità (lieve, moderata, grave) delle infezioni del tratto urinario era simile nei pazienti che assumevano empagliflozin e nei pazienti del gruppo placebo. Le infezioni del tratto urinario si sono verificate più spesso nelle donne trattate con empagliflozin rispetto alle donne del gruppo placebo; negli uomini non vi era differenza.

Riduzione del volume del liquido interstiziale

L’incidenza complessiva di riduzione del volume del liquido interstiziale (inclusi i termini predefiniti: riduzione della pressione arteriosa [in ambito ambulatoriale], riduzione della pressione arteriosa sistolica, disidratazione, ipotensione arteriosa, ipovolemia, ipotensione ortostatica e sincope) era simile nei pazienti che assumevano empagliflozin (empagliflozin 10 mg – 0,6 %, empagliflozin 25 mg – 0,4 %) e nei pazienti del gruppo placebo (0,3 %). L’incidenza di riduzione del volume del liquido interstiziale era aumentata nei pazienti di età ≥ 75 anni che assumevano empagliflozin 10 mg (2,3 %) o empagliflozin 25 mg (4,3 %), rispetto a quelli che assumevano placebo (2,1 %).

Aumento della creatinina ematica / riduzione della velocità di filtrazione glomerulare

L’incidenza complessiva di aumento della creatinina ematica e riduzione della velocità di filtrazione glomerulare era simile con empagliflozin e placebo (aumento della creatinina ematica: empagliflozin 10 mg – 0,6 %, empagliflozin 25 mg – 0,1 %, placebo – 0,5 %; riduzione della velocità di filtrazione glomerulare: empagliflozin 10 mg – 0,1 %, empagliflozin 25 mg – 0 %, placebo – 0,3 %).

In generale, nei pazienti che assumevano empagliflozin, l’aumento iniziale della creatinina ematica e la riduzione della velocità di filtrazione glomerulare durante un trattamento prolungato erano temporanei o reversibili dopo l’interruzione della terapia.

Nello studio EMPA-REG OUTCOME, nei pazienti che assumevano empagliflozin, si è osservata una riduzione iniziale della VFG (valore medio di 3 ml/min/1,73 m²). Successivamente, la VFG è rimasta stabile durante il trattamento continuativo. La VFG media è tornata ai livelli iniziali dopo l’interruzione del trattamento, suggerendo che alterazioni emodinamiche transitorie possano contribuire a tali modifiche della funzione renale. Questo fenomeno è stato osservato anche negli studi EMPEROR sullo scompenso cardiaco e nello studio EMPA-KIDNEY.

Aumento dei livelli lipidici nel siero

La percentuale media di aumento rispetto ai valori basali con empagliflozin 10 mg e 25 mg rispetto al placebo è stata: colesterolo totale 4,9 % e 5,7 % vs. 3,5 %; colesterolo HDL 3,3 % e 3,6 % vs. 0,4 %; colesterolo LDL 9,5 % e 10,0 % vs. 7,5 %; trigliceridi 9,2 % e 9,9 % vs. 10,5 %.

Aumento dell’ematocrito

Le variazioni medie dell’ematocrito rispetto ai valori basali sono state +3,4 % e +3,6 % con empagliflozin 10 mg e 25 mg rispetto a +0,1 % con placebo. Nello studio EMPA-REG OUTCOME, i valori di ematocrito sono tornati ai livelli basali entro 30 giorni dall’interruzione del trattamento.

Pediatria

Nello studio DINAMO sono stati trattati 157 bambini di età ≥ 10 anni con diabete mellito di tipo 2, di cui 52 hanno ricevuto empagliflozin, 52 linagliptin e 53 placebo (vedere sezione «Farmacodinamica»). Durante la fase controllata con placebo, l’effetto indesiderato più comune è stata l’ipoglicemia, con un’incidenza complessiva più elevata nel gruppo empagliflozin rispetto al gruppo placebo (empagliflozin 10 mg e 25 mg combinati – 23,1 %, placebo – 9,4 %). Nessuno di questi casi è stato grave o ha richiesto trattamento.

In generale, il profilo di sicurezza nei bambini è risultato analogo a quello osservato negli adulti con diabete mellito di tipo 2.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti e i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PharmaPath S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

28is Oktovriou 1, Agia Varvara, 123 51, Greece.