Гетиглор

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЕТИГЛОР (HETIGLOR)

Состав:

действующее вещество: тикагрелор (ticagrelor);

1 таблетка содержит 60 мг или 90 мг тикагрелора;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат; «Instacoat Universal Brown A05E04420» [гипромеллоза (E 464), полиэтиленгликоль 400 (Е 1521), полиэтиленгликоль 6000 (Е 1521), тальк (E 553b), диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)] — для таблеток 60 мг; «Instacoat Universal White A05R03281» [гипромеллоза (E 464), полиэтиленгликоль 400 (Е 1521), полиэтиленгликоль 6000 (Е 1521), тальк (E 553b), диоксид титана (Е 171)] — для таблеток 90 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 60 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от персикового до светло-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, с надписью «68» с одной стороны и «V1» — с другой стороны;

таблетки 90 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с надписью «70» с одной стороны и «V1» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C24.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Тикагрелор относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинов (ЦПТП) и является пероральным, селективным и обратимо связывающим антагонистом рецепторов P2Y12 прямого действия, который предотвращает опосредованную аденозиндифосфатом (АДФ) P2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не препятствует связыванию АДФ, однако, связываясь с рецептором P2Y12, мешает передаче сигнала, индуцированной АДФ. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, подавление функции тромбоцитов, как было показано, снижает риск таких сердечно-сосудистых (СС) событий, как смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт.

Тикагрелор также повышает местные уровни эндогенного аденозина, ингибируя уравновешивающий нуклеозидный транспортер подтипа 1 (ENT-1).

Тикагрелор усиливает такие опосредованные аденозином эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (определяемую по усилению коронарного кровотока у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС; головная боль), подавление функции тромбоцитов (в цельной крови человека in vitro) и одышку. Однако связь между наблюдаемым повышением уровней аденозина и клиническими исходами (например, заболеваемость — смертность) четко не установлена.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия. У пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК), фармакологический эффект тикагрелора проявлялся быстро: средний показатель подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) тикагрелором через 0,5 ч после применения загрузочной дозы 180 мг составлял приблизительно 41 %, с максимальным эффектом ПАТ на уровне 89 % через 2–4 ч после применения дозы, который сохранялся в течение 2–8 ч. У 90 % пациентов конечный показатель ПАТ через 2 ч после применения дозы составлял > 70 %.

Окончание действия. Если планируется процедура аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечения у пациентов, принимающих тикагрелор, повышен по сравнению с теми, кто получает клопидогрель, при прекращении терапии менее чем за 96 ч до процедуры.

Переход с одного лекарственного средства на другое

Переход с приема клопидогреля в дозе 75 мг на тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза в сутки приводит к абсолютному увеличению ПАТ на 26,4 %, а переход с тикагрелора на клопидогрель приводит к абсолютному снижению ПАТ на 24,5 %. Пациенты могут быть переведены с клопидогреля на тикагрелор без перерыва антиагрегантного эффекта (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные об эффективности и безопасности тикагрелора были получены в двух исследованиях III фазы:

Исследование PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — подавление тромбоцитов и исходы у пациентов], в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрель при их применении в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Исследование PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — профилактика вторичных тромботических событий у пациентов с ОКС из группы высокого риска с помощью тикагрелора], в котором сравнивали тикагрелор в комбинации с АСК и лечение только АСК.

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLATO приняли участие 18 624 пациента с симптомами нестабильной стенокардии (НС), инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), которых первоначально лечили медикаментозно или с помощью ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство), АКШ.

Клиническая эффективность. На фоне ежедневного приема АСК применение тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки было более эффективным, чем клопидогреля 75 мг в сутки, в предотвращении первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), включающей СС смерть, инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт, за счет различий в показателях СС смерти и ИМ. Пациенты получали загрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ЧКВ — возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелора.

Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, с абсолютным снижением риска (АСР) на 1,9 % в год и относительным снижением риска (ОСР) на 16 %. Лечение 54 пациентов с ОКС тикагрелором вместо клопидогреля позволяло предотвратить 1 атеротромботическое событие; лечение тикагрелором 91 пациента позволяло предотвратить 1 СС смерть.

Большая эффективность тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не зависела от массы тела, пола, наличия сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки (ТИА), негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии лекарственными средствами, включая гепарины, ингибиторы GpIIb/IIIa и ингибиторы протонной помпы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эффективность не зависела от способа лечения, выбранного в момент рандомизации (инвазивный или медикаментозный), как у пациентов с НС, ИМбпST, так и у пациентов с ИМпST.

Отношение рисков (ОР) для ПККТ свидетельствовало в пользу тикагрелора в различных странах мира, кроме Северной Америки, представители которой составляли приблизительно 10 % от всей популяции исследования (р для взаимодействия = 0,045). Поисковый анализ свидетельствует о возможном взаимодействии с дозой АСК, поскольку увеличение дозы АСК ассоциировалось со снижением эффективности тикагрелора. Дозы АСК для постоянного ежедневного применения одновременно с лекарственным средством Гетиглор должны составлять 75–150 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Лечение тикагрелором снижало частоту ПККТ по сравнению с клопидогрелем у всех пациентов с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST). Следовательно, лекарственное средство Гетиглор 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с низкими дозами АСК может быть назначено пациентам с ОКС (НС, ИМбпST, ИМпST), в частности пациентам, которым проводится медикаментозное лечение, ЧКВ или АКШ.

Генетическое подисследование PLATO. Генотипирование 10285 пациентов по CYP2C19 и ABCB1 в исследовании PLATO установило связь между группами по генотипу и результатами исследования PLATO. Преимущества тикагрелора над клопидогрелем в снижении частоты серьезных СС событий не зависели в значительной степени от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов. Общая частота больших кровотечений в исследовании PLATO не отличалась между группами тикагрелора и клопидогреля, независимо от генотипа CYP2C19 или ABCB1. Частота не связанных с АКШ больших кровотечений по определению исследования PLATO была повышенной при применении тикагрелора по сравнению с клопидогрелем у пациентов с отсутствием одного или нескольких функциональных аллелей CYP2C19, но подобной той, что наблюдалась при применении клопидогреля у пациентов без потери функциональных аллелей.

Комплексная составляющая эффективности и безопасности (СС смерть, ИМ, инсульт или общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелем не нивелируются случаями больших кровотечений (АСР — 1,4 %, ОСР — 8 %, ОР 0,92; p = 0,0257) в течение 12 месяцев после ОКС.

Клиническая безопасность. Холтеровское дополнительное исследование. По данным холтеровского мониторинга в рамках исследования PLATO, у пациентов с эпизодами желудочковой асистолии ≥3 с в острой фазе ОКС было больше в группе тикагрелора, чем в группе клопидогреля; такие эпизоды чаще наблюдались у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако статистически значимой разницы между группами тикагрелора и клопидогреля через 1 месяц не отмечалось. Неблагоприятных клинических последствий (включая синкопе или необходимость установки кардиостимулятора), обусловленных таким расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.

Исследование PEGASUS (инфаркт миокарда в анамнезе)

Исследование PEGASUS TIMI-54 — рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельных групп, международное многоцентровое исследование типа «случай — контроль» с участием 21162 пациентов, проводившееся для оценки профилактики атеротромботических событий с помощью применения тикагрелора в 2 дозах (90 мг 2 раза в сутки или 60 мг 2 раза в сутки) в комбинации с низкими дозами АСК (75–150 мг) по сравнению с терапией только АСК у пациентов с ИМ в анамнезе и наличием дополнительных факторов риска атеротромбоза.

Критерии включения в исследование были следующими: возраст ≥ 50 лет, ИМ в анамнезе (за 1–3 года до рандомизации) и хотя бы один из нижеперечисленных факторов риска атеротромбоза: возраст ≥ 65 лет, сахарный диабет с необходимостью медикаментозного лечения, второй ИМ в анамнезе, признаки ИБС с множественным поражением сосудов или хроническая почечная недостаточность (ПН) не в терминальной стадии.

Критериями исключения было запланированное применение антагониста рецепторов P2Y12, дипиридамола, цилостазола или антикоагулянтной терапии в течение периода исследования; нарушения свертывания крови, ишемический инсульт или внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в анамнезе, опухоль центральной нервной системы или аномалия внутричерепных сосудов; желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущих 6 месяцев или большое хирургическое вмешательство в течение предыдущих 30 дней.

Клиническая эффективность. Применение тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки и 90 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК было более эффективным для профилактики атеротромботических событий по сравнению с применением только АСК (комплексная конечная точка: СС смерть, ИМ и инсульт) с устойчивым эффектом лечения в течение всего периода исследования, ОСР на 16 % и АСР на 1,27 % при применении тикагрелора 60 мг и на 15 % и 1,19 % соответственно при применении тикагрелора 90 мг.

На фоне подобия профилей эффективности доз 90 мг и 60 мг более низкая доза продемонстрировала лучший профиль безопасности в отношении риска кровотечения и одышки. Поэтому только тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК рекомендуется для профилактики атеротромботических событий (СС смерти, ИМ и инсульта) у пациентов с ИМ в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических событий.

По сравнению с приемом только АСК, тикагрелор 60 мг 2 раза в сутки значительно снижал частоту ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт). Снижение частоты ПККТ было обусловлено снижением частоты каждого из компонентов (ОСР СС смерти на 17 %, ОСР ИМ на 16 % и ОСР инсульта на 25 %).

ОСР комплексной конечной точки с 1-го по 360-й день (на 17 %) и с 361-го дня и далее (на 16 %) было практически одинаковым. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

Не было получено доказательств преимущества (отсутствие снижения частоты ПККТ (СС смерть, ИМ и инсульт) и рост частоты больших кровотечений) применения тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки у клинически стабильных пациентов более чем через 2 года после перенесенного ИМ или более чем через 1 год после прекращения предыдущего лечения ингибитором рецепторов АДФ (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Клиническая безопасность. Частота преждевременного прекращения применения тикагрелора 60 мг в связи с кровотечением и одышкой была выше у пациентов в возрасте > 75 лет (42 %) по сравнению с пациентами моложе возраста (диапазон: 23–31 %) с разницей по сравнению с плацебо более 10 % (42 % против 29 %) у пациентов в возрасте > 75 лет.

Дети

В рандомизированном, двойном слепом исследовании III фазы с параллельными группами (HESTIA 3) 193 пациента детского возраста (от 2 до 18 лет) с серповидноклеточной анемией были рандомизированы в группу плацебо или тикагрелора в дозах от 15 мг до 45 мг два раза в сутки в зависимости от массы тела. В группе применения тикагрелора медиана подавления тромбоцитов составляла 35 % до применения лекарственного средства и 56 % через два часа после применения лекарственного средства в равновесном состоянии.

По сравнению с плацебо не было выявлено преимущества тикагрелора в отношении влияния на частоту развития вазоокклюзивных кризов.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тикагрелора носит линейный характер, а экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) приблизительно пропорциональна дозе до 1260 мг.

Абсорбция

Тикагрелор всасывается быстро с медианой tmax приблизительно 1,5 ч. Образование основного циркулирующего метаболита тикагрелора AR-C124910XX (также активного) происходит быстро с медианой tmax приблизительно 2,5 ч. После перорального применения разовой дозы 90 мг тикагрелора натощак здоровыми добровольцами Cmax составляла 529 нг/мл, а AUC — 3451 нг•ч/мл. Соотношение метаболита и исходного соединения равно 0,28 для Cmax и 0,42 для AUC. Фармакокинетика тикагрелора и AR-C124910XX у пациентов с ИМ в анамнезе была в целом подобна той, что наблюдалась в популяции пациентов с ОКС. По результатам популяционного фармакокинетического анализа исследования PEGASUS медиана Cmax тикагрелора составляла 391 нг/мл, а AUC — 3801 нг•ч/мл в равновесном состоянии при применении в дозе 60 мг. Для тикагрелора в дозе 90 мг Cmax составляла 627 нг/мл, а AUC — 6255 нг•ч/мл в равновесном состоянии.

Рассчитано, что средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36 %. Потребление жирной пищи приводило к росту AUC тикагрелора на 21 % и снижению Cmax активного метаболита на 22 %, но не влияло на Cmax тикагрелора или AUC активного метаболита. Эти изменения имеют минимальное клиническое значение; поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор и его активный метаболит являются субстратами P-gp.

Биодоступность тикагрелора в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, при его пероральном применении или введении через назогастральный зонд в желудок сопоставима с таковой целых таблеток с точки зрения AUC и Cmax тикагрелора и его активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1 ч после применения дозы) измельченных и смешанных с водой таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, но, как правило, с одинаковым профилем концентраций далее (через 2–48 ч).

Распределение

Равновесный объем распределения тикагрелора составляет 87,5 л. Тикагрелор и его активный метаболит значительно связываются с белками плазмы крови человека (> 99,0 %).

Биотрансформация

CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм тикагрелора и образование активного метаболита, а их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации до ингибирования.

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, также активный, о чем свидетельствует связывание in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y12. Системная экспозиция активного метаболита составляет около 30–40 % от системной экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основным путем выведения тикагрелора является печеночный метаболизм. При применении меченого радиоактивным изотопом тикагрелора средний уровень выведенной радиоактивной метки составляет приблизительно 84 % (57,8 % в кале и 26,5 % в моче). Содержание тикагрелора и активного метаболита в моче составляло менее 1 % от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, вероятно, является секреция с желчью. Средний t1/2 тикагрелора составлял приблизительно 7 ч, активного метаболита — 8,5 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов пожилого возраста (возрастом ≥ 75 лет) с ОКС наблюдались более высокие показатели экспозиции тикагрелора (приблизительно на 25 % как для Cmax, так и для AUC) и активного метаболита, чем у пациентов моложе возраста. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Данные о применении тикагрелора детям с серповидноклеточной анемией ограничены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

В исследовании HESTIA 3 пациенты в возрасте от 2 до 18 лет с массой тела от ≥ 12 до ≤ 24 кг, от > 24 до ≤ 48 кг и > 48 кг получали тикагрелор в форме детских таблеток для рассасывания по 15 мг в дозах соответственно 15, 30 и 45 мг два раза в сутки. По результатам фармакокинетического анализа в указанной популяции среднее значение AUC тикагрелора колебалось в диапазоне от 1095 нг•ч/мл до 1458 нг•ч/мл, а среднее значение Cmax — от 143 нг/мл до 206 нг/мл в равновесном состоянии.

Пол. У женщин отмечались более высокие экспозиции тикагрелора и активного метаболита, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора была приблизительно на 20 % ниже, а экспозиция активного метаболита — приблизительно на 17 % выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальной стадией ПН, проходящих гемодиализ, значения AUC и Cmax тикагрелора 90 мг, при применении лекарственного средства в день, когда гемодиализ не проводился, были соответственно на 38 % и 51 % выше, по сравнению со значениями у пациентов с нормальной функцией почек. Подобное увеличение экспозиции наблюдалось при применении тикагрелора непосредственно перед диализом (49 % и 61 % соответственно), что свидетельствует о том, что тикагрелор не выводится из организма с помощью диализа. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени (AUC — на 13–14 %, Cmax — на 17–36 %). Ингибирование агрегации тромбоцитов (ИАТ) тикагрелором не зависело от диализа у пациентов с терминальной стадией почечной болезни и было подобным у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Cmax и AUC тикагрелора были соответственно на 12 % и 23 % выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев, однако эффект ПАТ тикагрелора был подобным в обеих группах. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось; информации о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени нет. У пациентов с умеренным или выраженным повышением одного или нескольких лабораторных показателей функции печени на исходном уровне плазменные концентрации тикагрелора в среднем были такими же или несколько выше по сравнению с показателями у пациентов без отклонений на исходном уровне. Коррекция дозировки для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Этническая принадлежность. У пациентов азиатского происхождения средняя биодоступность тикагрелора на 39 % выше, чем у пациентов европеоидной расы. У пациентов негроидной расы биодоступность тикагрелора была на 18 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В ходе исследования клинической фармакологии экспозиция (Cmax и AUC) тикагрелора у японцев была приблизительно на 40 % (на 20 % после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы. Экспозиция лекарственного средства у пациентов испанского или латиноамериканского происхождения была подобной такой у пациентов европеоидной расы.

Клинические характеристики

Показания

Применять лекарственное средство Гетиглор одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для профилактики атеротромботических явлений у взрослых пациентов с:

• острым коронарным синдромом (ОКС) или
• инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и высоким риском развития атеротромботических явлений (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов (см. раздел «Побочные реакции»).

Активное патологическое кровотечение.

Инсульт в анамнезе, связанный с внутричерепным кровоизлиянием (см. раздел «Побочные реакции»).

Тяжелые нарушения функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение тикагрелора с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано, поскольку это может привести к значительному увеличению экспозиции тикагрелора (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Тикагрелор в основном является субстратом CYP3A4 и умеренным ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и слабым ингибитором P-gp и может повышать экспозицию субстратов P-gp.

Влияние лекарственных средств и других веществ на тикагрелор

Ингибиторы CYP3A4

• Мощные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение кетоконазола и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,4 и 7,3 раза соответственно. Cmax и AUC активного метаболита снижались на 89 % и 56 % соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 с тикагрелором противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
• Умеренные ингибиторы CYP3A4 — одновременное применение дилтиазема с тикагрелором приводило к увеличению Cmax тикагрелора на 69 % и AUC в 2,7 раза, а также к снижению Cmax активного метаболита на 38 %, при этом его AUC оставалась неизменной. Влияния тикагрелора на плазменные уровни дилтиазема не наблюдалось. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут оказывать аналогичное влияние, поэтому их можно применять одновременно с тикагрелором.
• При ежедневном употреблении большого количества грейпфрутового сока (3 × 200 мл) наблюдалось увеличение экспозиции тикагрелора в 2 раза. Не ожидается, что такое увеличение экспозиции будет иметь клиническое значение для большинства пациентов.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение рифампицина с тикагрелором приводило к снижению Cmax и AUC тикагрелора на 73 % и 86 % соответственно. Cmax активного метаболита оставалась неизменной, тогда как AUC снижалась на 46 %. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) также будут вызывать снижение экспозиции тикагрелора. Одновременное применение тикагрелора с мощными индукторами CYP3A может привести к снижению экспозиции и эффективности тикагрелора, поэтому их одновременное применение с тикагрелором не рекомендуется.

Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A)

Одновременное применение циклоспорина (600 мг) и тикагрелора приводило к увеличению Cmax и AUC тикагрелора в 2,3 и 2,8 раза соответственно. В присутствии циклоспорина AUC активного метаболита увеличивалась на 32 %, а Cmax снижалась на 15 %.

Данных о совместном применении тикагрелора с другими действующими веществами, которые также являются мощными ингибиторами P-gp и умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, с верапамилом, хинидином) и могут вызывать увеличение экспозиции тикагрелора, нет. Если избежать комбинации невозможно, одновременное применение этих лекарственных средств следует проводить с осторожностью.

Другие

Исследования клинической фармакологической взаимосвязи показали, что одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора или его активного метаболита, а также на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением только тикагрелора. При наличии клинических показаний лекарственные средства, влияющие на гемостаз, следует применять с осторожностью в комбинации с тикагрелором.

У пациентов с ОКС, получавших морфин, наблюдалась задержка и снижение экспозиции пероральных ингибиторов P2Y12, включая тикагрелор и его активные метаболиты (снижение влияния тикагрелора на 35 %). Это взаимодействие может быть связано со сниженной моторикой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и касаться других опиоидных средств. Клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна, однако данные указывают на возможное снижение эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. Если применение морфина пациенту с ОКС отложить нельзя, а быстрое ингибирование P2Y12 считается жизненно важным, следует рассмотреть возможность применения ингибитора P2Y12 с парентеральным введением.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные средства

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A4

• Симвастатин — одновременное применение тикагрелора со симвастатином увеличивало Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а также увеличивало Cmax симвастатиновой кислоты на 64 % и AUC на 52 % (в отдельных случаях отмечалось увеличение в 2–3 раза). Одновременное применение тикагрелора со симвастатином в дозах свыше 40 мг в сутки может вызвать побочные эффекты симвастатина, что следует сопоставить с возможной пользой. Влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелора не наблюдалось. Тикагрелор может оказывать аналогичное влияние на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора со симвастатином или ловастатином в дозах свыше 40 мг не рекомендуется.
• Аторвастатин — одновременное применение аторвастатина и тикагрелора увеличивало Cmax аторвастатиновой кислоты на 23 % и AUC на 36 %. Подобное увеличение AUC и Cmax отмечалось у всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Такое увеличение не считается клинически значимым.
• Нельзя исключить аналогичное влияние на другие статины, метаболизирующиеся CYP3A4. Участники исследования PLATO, получавшие тикагрелор, принимали различные статины, и у 93 % таких пациентов не возникало проблем с безопасностью статинов.

Тикагрелор является слабым ингибитором CYP3A4. Одновременное применение тикагрелора и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда или алкалоидов спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать экспозицию этих лекарственных средств.

Субстраты P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)

Одновременное применение тикагрелора увеличивало Cmax дигоксина на 75 %, а AUC — на 28 %. Средние минимальные уровни дигоксина увеличивались примерно на 30 % при одновременном применении тикагрелора, а в некоторых случаях наблюдалось максимальное увеличение в 2 раза. При наличии дигоксина Cmax и AUC тикагрелора и его активного метаболита оставались неизменными. Поэтому при одновременном применении лекарственных средств, зависимых от P-gp, с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, и тикагрелора рекомендуется соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг.

Влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови не наблюдалось. Влияние тикагрелора на другие субстраты P-gp не изучалось.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9

Одновременное применение тикагрелора с толбутамидом не изменяло плазменные уровни обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9, и поэтому маловероятно, что он будет влиять на CYP2C9-опосредованный метаболизм таких лекарственных средств, как варфарин и толбутамид.

Розувастатин. Тикагрелор может влиять на выведение розувастатина почками, усиливая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к ухудшению функции почек, повышению уровня КФК и рабдомиолизу.

Пероральные контрацептивы

Одновременное применение тикагрелора с левоноргестрелом и этинилэстрадиолом увеличивало экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20 %, но не изменяло фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при одновременном применении левоноргестрела и этинилэстрадиола с тикагрелором.

Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию

Поскольку наблюдались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, тикагрелор следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию (см. раздел «Особенности применения»). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых побочных реакций (ПР) после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В ходе клинических исследований тикагрелор часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА) в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов; а также с гепарином, низкомолекулярным гепарином и внутривенным введением ингибиторов GpIIb/IIIa в течение короткого периода (см. раздел «Фармакодинамика»). Признаков клинически значимых нежелательных взаимодействий с этими лекарственными средствами не наблюдалось.

Одновременное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не влияло на активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), активированное время свертывания (АВС) или результаты количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий тикагрелор следует применять с осторожностью одновременно с лекарственными средствами, способными влиять на гемостаз.

В связи с сообщениями о патологических кожных кровотечениях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например, пароксетина, сертралина и циталопрама) рекомендуется с осторожностью применять СИОЗС с тикагрелором, поскольку это повышает риск кровотечения.

Особенности применения

Риск кровотечения

Целесообразность применения тикагрелола у пациентов с повышенным риском кровотечения следует оценивать с учетом пользы от препарата в профилактике атеротромботических событий (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). При наличии клинических показаний тикагрелол следует с осторожностью применять следующим группам пациентов:

• Пациентам со склонностью к кровотечениям (например, вследствие недавних травм или хирургических вмешательств, нарушений свертывания крови, активного или недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения) или с повышенным риском травм. Применение тикагрелола противопоказано пациентам с активным патологическим кровотечением, с анамнезом внутричерепного кровоизлияния и пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).
• Пациентам, которые одновременно (в течение 24 ч после применения тикагрелола) используют лекарственные средства, повышающие риск кровотечения (например, нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики).

Переливание тромбоцитарной массы не устраняло антитромбоцитарный эффект тикагрелола у здоровых добровольцев и, вероятно, не будет эффективным для лечения пациентов с кровотечением. Поскольку одновременное применение тикагрелола с десмопрессином не приводило к сокращению времени кровотечения по методу шаблона, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинических кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и/или рекомбинантного фактора VIIa может усилить гемостаз. Применение тикагрелола можно возобновить после того, как причина кровотечения будет установлена и устранена.

Хирургическое вмешательство

Пациентам следует рекомендовать сообщать врачам и стоматологам о приеме тикагрелола до планирования любого хирургического вмешательства и перед применением любых новых лекарственных средств.

В исследовании PLATO у пациентов, которым проводилось АКШ, в группе тикагрелола отмечалось больше случаев кровотечений, чем в группе клопидогрела, при прекращении терапии за 1 сутки до операции, однако тяжелые кровотечения наблюдались с такой же частотой, как и в группе клопидогрела, при прекращении терапии не менее чем за 2 суток до операции (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациенту требуется плановое хирургическое вмешательство и антитромбоцитарный эффект является нежелательным, применение тикагрелола следует прекратить за 5 дней до операции (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациенты, перенесшие ишемический инсульт

Пациентов с ОКС, перенесших ишемический инсульт, можно лечить тикагрелолом до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследование PEGASUS не включали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, перенесших ишемический инсульт. Поэтому, в связи с отсутствием данных, лечение продолжительностью более одного года таким пациентам не рекомендуется.

Нарушение функции печени

Применение тикагрелола противопоказано пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Опыт применения тикагрелола у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничен, поэтому рекомендуется применять препарат с осторожностью у таких пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с риском брадикардии

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, отмечалось повышение частоты эпизодов преимущественно бессимптомной асистолии желудочков при лечении тикагрелолом по сравнению с клопидогрелом. Пациенты с повышенным риском брадикардии (например, пациенты без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, атриовентрикулярной блокадой II или III степени или синкопе, вызванным брадикардией) не включались в основные исследования, в которых оценивались безопасность и эффективность тикагрелола. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом, тикагрелол следует применять с осторожностью у таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременное применение тикагрелола с лекарственными средствами, способными вызывать брадикардию, требует осторожности. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось признаков клинически значимых неблагоприятных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96 % пациентов принимали бета-блокаторы, 33 % — блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил, и 4 % — дигоксин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время холтеровского подисследования в рамках исследования PLATO эпизоды асистолии желудочков продолжительностью ≥ 3 с в острой фазе ОКС наблюдались чаще при применении тикагрелола, чем клопидогрела. Увеличение частоты выявленных при холтеровском мониторинге эпизодов желудочковой асистолии при применении тикагрелола было более выраженным у пациентов с ХСН, чем в общей популяции исследования в острой фазе ОКС, однако этой разницы уже не наблюдалось через один месяц лечения тикагрелолом или по сравнению с клопидогрелом. Клинически неблагоприятных последствий, связанных с этим различием (в частности, синкопе или необходимости установки кардиостимулятора), у этой популяции пациентов не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»).

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, были случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел «Побочные реакции»), преимущественно у пациентов с ОКС, у которых ишемия сердца и прием сопутствующих лекарственных средств, снижающих частоту сердечных сокращений или влияющих на проводимость сердца, являются потенциальными факторами, осложняющими течение заболевания. Перед коррекцией лечения необходимо оценить клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные средства как потенциальные причины.

Одышка

У пациентов, получавших тикагрелол, наблюдалась одышка. Одышка обычно была легкой или умеренной степени и часто проходила без необходимости прекращения лечения. У пациентов с бронхиальной астмой (БА) / хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) абсолютный риск развития одышки при применении тикагрелола может быть повышен. Следует с осторожностью применять тикагрелол пациентам с анамнезом БА и/или ХОБЛ. Механизм развития этого явления не установлен. Если у пациента появляется, удлиняется или усиливается одышка, следует провести полное обследование, а при непереносимости препарата — прекратить лечение тикагрелолом. Подробно см. раздел «Побочные реакции».

Центральная апноэ во сне

В пострегистрационный период у пациентов, принимавших тикагрелол, сообщалось о центральной апноэ во сне, включая дыхание Чейна — Стокса. При подозрении на центральную апноэ во сне следует рассмотреть возможность дальнейшего клинического обследования.

Повышение уровня креатинина

При лечении тикагрелолом может повышаться уровень креатинина. Механизм развития этого явления не установлен. Следует проверять функцию почек в соответствии со стандартами медицинской практики. У пациентов с ОКС рекомендуется также проверить функцию почек через месяц после начала лечения тикагрелолом, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с нарушением функции почек умеренной/тяжелой степени, а также тем, кто одновременно принимает БРА.

Повышение уровня мочевой кислоты

При лечении тикагрелолом может возникать гиперурикемия (см. раздел «Побочные реакции»). При лечении пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе следует соблюдать осторожность. Применение тикагрелола пациентам с уратной нефропатией не рекомендуется.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Во время применения тикагрелола очень редко сообщалось о случаях тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), характеризующейся тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, связанной с неврологическими проявлениями, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим неотложного лечения с применением плазмафереза.

Влияние на результаты анализа функции тромбоцитов для диагностики гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ)

В тесте гепарининдуцированной активации тромбоцитов (ГИАТ), используемом для диагностики ГИТ, антитела к комплексу «анти-тромбоцитарный фактор 4 / гепарин» в сыворотке крови пациента активируют тромбоциты здоровых доноров в присутствии гепарина.

У пациентов, получавших тикагрелол, наблюдались ложноотрицательные результаты анализа функции тромбоцитов (в частности, тест ГИАТ) для диагностики ГИТ. Это обусловлено подавлением тикагрелолом P2Y12-рецепторов тромбоцитов здорового донора в тесте сыворотки/плазмы пациента. Для интерпретации результатов анализа функции тромбоцитов при диагностике ГИТ необходима информация о совместном лечении тикагрелолом.

У пациентов, у которых развилась ГИТ, необходимо оценить соотношение польза/риск продолжения лечения тикагрелолом, учитывая как протромботическое состояние при ГИТ, так и повышенный риск кровотечения при одновременном лечении антикоагулянтами и тикагрелолом.

Другое

С учетом зависимости между поддерживающей дозой АСК и относительной эффективностью тикагрелола по сравнению с клопидогрелом, наблюдавшейся в исследовании PLATO, одновременное применение тикагрелола и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Преждевременное прекращение лечения

Преждевременное прекращение применения любого антитромбоцитарного средства, включая лекарственное средство Гетиглор, повышает риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта вследствие основного заболевания пациента. Поэтому преждевременного прекращения лечения следует избегать.

Применение в период беременности или лактации

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности во время лечения тикагрелолом.

Беременность

Данные о применении тикагрелола у беременных женщин отсутствуют или ограничены. В исследованиях на животных отмечалась репродуктивная токсичность. Тикагрелол не рекомендуется для применения во время беременности.

Грудное вскармливание

Данные фармакодинамических/токсикологических исследований на животных свидетельствуют, что тикагрелол и его активный метаболит выделяются в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/грудного ребенка. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/отказе от лечения тикагрелолом должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Репродуктивная функция

Тикагрелол не влиял на фертильность самцов и самок животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тикагрелол не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях головокружения и спутанности сознания во время лечения тикагрелолом. Поэтому пациентам, у которых появляются эти симптомы, следует быть осторожными при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Дозировка

Пациентам, которые принимают лекарственное средство Гетиглор, следует также ежедневно принимать АСК в поддерживающей дозе 75–150 мг, если для этого нет особых противопоказаний.

Острый коронарный синдром

Применение лекарственного средства Гетиглор следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а затем принимать по 90 мг 2 раза в сутки. Рекомендуемая продолжительность приема лекарственного средства Гетиглор в дозе 90 мг для пациентов с ОКС составляет 12 месяцев при отсутствии клинических показаний для преждевременного прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»).

Инфаркт миокарда в анамнезе

Рекомендуемая доза лекарственного средства Гетиглор для пациентов с ИМ в анамнезе, перенесенным не менее чем год назад, и высоким риском развития атеротромботических осложнений при необходимости длительного лечения составляет 60 мг 2 раза в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентам с ОКС с высоким риском атеротромботических осложнений лечение можно начинать без перерыва — как продолжение терапии после первоначального применения лекарственного средства Гетиглор 90 мг или другого ингибитора рецепторов аденозиндифосфата (АДФ), которое продолжалось один год. Лечение также можно начинать в течение 2 лет после перенесенного ИМ или в течение одного года после окончания предыдущего курса лечения ингибитором АДФ-рецепторов. Данные об эффективности и безопасности тикагрелора при продолжении лечения более 3 лет ограничены.

При необходимости перехода с другого лекарственного средства на лекарственное средство Гетиглор первую дозу лекарственного средства Гетиглор следует принимать через 24 часа после применения последней дозы другого антиагрегантного лекарственного средства.

Пропуск приема дозы

Следует также избегать пропусков приема лекарственного средства. Если пациент пропустил прием дозы лекарственного средства Гетиглор, ему необходимо принять только одну таблетку (следующую дозу) в назначенное время.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нарушение функции печени

Применение тикагрелора пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось, поэтому применение лекарственного средства этим пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Информация о применении лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести ограничена. Коррекция дозы не рекомендуется, однако применять тикагрелор следует с осторожностью (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Гетиглор можно применять независимо от приема пищи.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку в порошок, смешать с половиной стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо ополоснуть, используя еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь также можно вводить через назогастральный зонд (СН8 или больше). Важно промыть назогастральный зонд водой после введения смеси.

Дети

Безопасность и эффективность применения тикагрелора у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Отсутствуют релевантные данные по применению тикагрелора у детей с серповидноклеточной анемией (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Передозировка

Тикагрелор хорошо переносится при однократных дозах до 900 мг. Желудочно-кишечная токсичность была дозоограничивающей в исследовании с нарастающими однократными дозами. Другими клинически значимыми НР, которые могут возникать при передозировке, являются одышка и эпизоды желудочковой асистолии (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае передозировки могут возникать вышеуказанные потенциальные побочные реакции, поэтому следует рассмотреть возможность проведения ЭКГ-мониторинга.

На сегодняшний день антидот для тикагрелора неизвестен; тикагрелор не выводится при помощи диализа (см. раздел «Фармакокинетика»). Лечение при передозировке следует проводить в соответствии с действующими стандартами медицинской практики. Ожидаемым последствием передозировки тикагрелора является удлинение продолжительности кровотечения вследствие подавления функции тромбоцитов. Маловероятно, что переливание тромбоцитарной массы будет эффективным методом лечения пациентов с кровотечением (см. раздел «Особенности применения»). В случае возникновения кровотечения следует принять другие соответствующие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Профиль безопасности тикагрелора оценивался в ходе двух масштабных клинических исследований III фазы, проведенных с целью изучения исходов лечения (исследования PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39 000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании PLATO частота преждевременного прекращения лечения из-за побочных реакций (ПР) у пациентов, получавших тикагрелор, была выше, чем у пациентов, получавших клопидогрель (7,4 % против 5,4 %). В исследовании PEGASUS частота преждевременного прекращения лечения из-за ПР была выше среди пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с пациентами, получавшими только ацетилсалициловую кислоту (АСК) (16,1 % при применении тикагрелора в дозе 60 мг в сочетании с АСК против 8,5 % при применении только АСК). Наиболее частыми ПР у пациентов, получавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже перечислены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований или сообщавшиеся во время постмаркетингового применения тикагрелора (таблица 1).

Побочные реакции приведены по органам и системам органов в соответствии с MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. В пределах каждой системы органов побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота определяется по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Таблица 1. Побочные реакции по системам органов и по частоте

а Например, кровотечение из злокачественной опухоли мочевого пузыря, желудка, толстой кишки.

б Например, повышенная склонность к образованию синяков, спонтанные гематомы, геморрагический диатез.

в Выявлено в постмаркетинговом периоде.

г Частота установлена на основании лабораторных данных (повышение уровня мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного уровня, который был ниже нормального диапазона или соответствовал ему. Повышение уровня креатинина > 50 % от исходного уровня). Не отражает частоту сообщений о побочном явлении.

ґ Например, кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку, внутриглазное кровоизлияние.

д Например, носовое кровотечение, кровохарканье.

е Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

є Например, экхимоз, кровоизлияние в кожу, петехии.

ж Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

з Например, гематурия, геморрагический цистит.

и Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

і Например, ушибы, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

ї То есть спонтанные, связанные с процедурой или травматические внутричерепные кровоизлияния.

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Случаи кровотечений в исследовании PLATO

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PLATO приведены в таблице 2.

Таблица 2. Анализ общего количества случаев кровотечений: оценка по методу Каплана—Мейера за 12 месяцев (PLATO)

Определение типа кровотечений:

Большие летальные/угрожающие жизни кровотечения: клинически выраженные с понижением уровня гемоглобина >50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы; или летальные; или внутримозговые; или внутрисердечные с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазопрессорных лекарственных средств или хирургического вмешательства.

Другие большие кровотечения: клинически выраженные с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы; или приводящие к стойкой утрате трудоспособности.

Малые кровотечения: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

Большие кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные с понижением уровня гемоглобина >50 г/л или ВЧК.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные с понижением уровня гемоглобина на 30–50 г/л.

*p-значение, рассчитанное с помощью модели пропорциональных рисков Кокса, для исследуемой группы как исключительно исследовательский показатель.

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO, общей частоте больших кровотечений, частоте больших или малых кровотечений по критериям TIMI. Однако частота комбинированных больших и малых кровотечений была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела. Несколько пациентов в исследовании PLATO имели летальные кровотечения: 20 (0,2 %) в группе тикагрелора и 23 (0,3 %) в группе клопидогрела (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст, пол, масса тела, расовая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, одновременная терапия и медицинская история, включая перенесённые инсульт или ТИА, не были прогностическими факторами для общей частоты кровотечений или частоты больших кровотечений в исследовании PLATO, не связанных с процедурами. Следовательно, ни одна группа не была определена как группа повышенного риска кровотечений какого-либо типа.

Кровотечения, связанные с АКШ: в исследовании PLATO 42 % из 1584 пациентов (12 % когорты), которым была проведена операция аортокоронарного шунтирования (АКШ), имели большие летальные/угрожающие жизни кровотечения по критериям исследования PLATO, при этом статистически значимых различий между терапевтическими группами не было. У 6 пациентов в каждой группе лечения произошли летальные кровотечения, связанные с АКШ (см. раздел «Особенности применения»).

Кровотечения, не связанные с АКШ, и кровотечения, не связанные с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших летальных/угрожающих жизни кровотечений, не связанных с АКШ, по критериям исследования PLATO, однако общая частота больших кровотечений по критериям PLATO, частота больших кровотечений по критериям TIMI и общая частота больших и малых кровотечений по критериям TIMI были выше в группе тикагрелора. Аналогично, при исключении всех кровотечений, связанных с процедурами, их частота была выше в группе тикагрелора по сравнению с группой клопидогрела (таблица 2). Прекращение лечения из-за кровотечений, не связанных с процедурами, происходило чаще в группе тикагрелора (2,9 %), чем в группе клопидогрела (1,2 %; p < 0,001).

Внутримозговое кровоизлияние: при применении тикагрелора было больше ВЧК, не связанных с процедурами (n = 27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3 %), чем при применении клопидогрела (n = 14 кровотечений, 0,2 %), из которых 11 кровотечений в группе тикагрелора и 1 кровотечение в группе клопидогрела были летальными. Различий в общей частоте летальных кровотечений не было.

Случаи кровотечений в исследовании PEGASUS

Общие результаты по частоте кровотечений в исследовании PEGASUS приведены в таблице 3.

Таблица 3. Анализ общей частоты случаев кровотечений, оценка по методу Каплана — Меєра за 36 месяцев (PEGASUS)

Определение типа кровотечений:

Большие кровотечения по критериям TIMI: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, или кровоизлияние, сопровождающееся клиническими проявлениями, связанное со снижением уровня гемоглобина (Гб) ≥ 50 г/л, или, если показатели уровня Гб недоступны, со снижением гематокрита (Гк) на 15 %.

Летальные кровотечения: случаи кровотечения, непосредственно приведшие к смерти в течение 7 дней.

ВЧК: внутричерепное кровоизлияние.

Другие большие кровотечения по критериям TIMI: не связанные с ВЧК нелетальные большие кровотечения по критериям TIM0.

Малые кровотечения по критериям TIMI: клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л.

Требующие медицинской помощи, по критериям TIMI: кровотечения, которые требуют вмешательства или госпитализации, или требуют обследования.

Большие летальные / угрожающие жизни кровотечения по критериям PLATO: летальные кровотечения или любой вид ВЧК, или внутрисердечные кровотечения с тампонадой сердца; или с гиповолемическим шоком или острым артериальным гипотензией, которые требуют применения вазопрессорных/инотропных лекарственных средств или хирургического вмешательства, или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 50 г/л или переливанием ≥4 единиц эритроцитарной массы.

Другие большие кровотечения по критериям PLATO: приводящие к стойкой потере трудоспособности или клинически выраженные со снижением уровня Гб на 30–50 г/л, или переливанием 2–3 единиц эритроцитарной массы.

Малые кровотечения по критериям PLATO: требуют медицинского вмешательства для остановки или обработки кровотечения.

В исследовании PEGASUS большие кровотечения (TIMI) чаще наблюдались в группе лечения тикагрелором в дозе 60 мг 2 раза в сутки, чем в группе лечения только АСК. Повышения риска летальных кровотечений не наблюдалось; кроме этого, наблюдалось лишь незначительное повышение частоты ВЧК по сравнению с лечением только АСК. Было отмечено несколько случаев летальных кровотечений в исследовании: 11 (0,3 %) при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 12 (0,3 %) при применении только АСК. Наблюдавшееся повышение риска больших кровотечений (TIMI) при применении тикагрелора в дозе 60 мг было обусловлено, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений (TIMI), среди которых преобладали случаи, отнесённые к нарушениям со стороны ЖКТ.

Тенденция к увеличению частоты кровотечений, аналогичная той, что наблюдалась для больших кровотечений по критериям TIMI, наблюдалась также для больших или малых кровотечений по критериям TIMI и больших кровотечений по критериям PLATO, а также для больших или малых кровотечений по критериям PLATO. Преждевременное прекращение лечения в связи с кровотечениями чаще наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 60 мг, чем при применении только АСК (6,2 % и 1,5 % соответственно). Большинство этих кровотечений были менее серьёзными (классифицированными согласно TIMI как требующие медицинской помощи), например: носовое кровотечение, образование синяков и гематом.

Профиль кровотечений при применении тикагрелора в дозе 60 мг был сопоставимым во всех заранее определённых подгруппах (например, по возрасту, полу, массе тела, расовой принадлежности, географическому региону, сопутствующим состояниям, одновременному лечению другими лекарственными средствами и медицинскому анамнезу) в отношении случаев больших по критериям TIMI, больших или малых по критериям TIMI и больших по критериям PLATO кровотечений.

Внутричерепное кровоизлияние (ВЧК): спонтанные ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и при применении только АСК наблюдались с сопоставимой частотой (n = 13, 0,2 % в обеих группах лечения). Травматические и связанные с процедурами ВЧК возникали несколько чаще при применении тикагрелора в дозе 60 мг (n = 15, 0,2 %), чем при лечении только АСК (n = 10, 0,1 %). Было зарегистрировано 6 летальных ВЧК при применении тикагрелора в дозе 60 мг и 5 летальных ВЧК при лечении только АСК. Частота ВЧК была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительную сопутствующую заболеваемость и факторы риска СС заболеваний в исследуемой популяции.

Одышка

Пациенты, которых лечили тикагрелором, сообщали об одышке, ощущении нехватки воздуха. В исследовании PLATO такое НР, как одышка (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) в целом наблюдалась у 13,8 % пациентов, которых лечили тикагрелором, и у 7,8 % пациентов, которых лечили клопидогрелем. В исследовании PLATO у 2,2 % пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,6 % пациентов, получавших клопидогрель, исследователи считали одышку связанной с лечением, некоторые из этих случаев были серьёзными (0,14 % в группе тикагрелора; 0,02 % в группе клопидогреля) (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее часто симптомы одышки были лёгкими или умеренными; в основном сообщалось о единичных приступах, которые имели место вскоре после начала лечения.

По сравнению с пациентами, которым применяют клопидогрель, пациенты с БА/ХОЗЛ, получающие тикагрелор, имеют повышенный риск возникновения несерьёзных случаев одышки (3,29 % при применении тикагрелора и 0,53 % при применении клопидогреля) и серьёзных случаев одышки (0,38 % при лечении тикагрелором и 0,00 % при лечении клопидогрелем). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем в общей популяции исследования PLATO. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с БА и/или ХОЗЛ в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Около 30 % эпизодов одышки прошли в течение 7 дней. В исследование PLATO включали пациентов с такими заболеваниями на исходном уровне, как застойная сердечная недостаточность, ХОЗЛ или бронхиальная астма; эти пациенты, а также пациенты пожилого возраста имели большую склонность к развитию одышки. 0,9 % пациентов, получавших тикагрелор, преждевременно прекратили лечение исследуемым лекарственным средством из-за появления одышки, по сравнению с 0,1 % пациентов, получавших клопидогрель. Более высокая частота одышки при применении тикагрелора не связана с развитием новой или ухудшением течения имеющейся болезни сердца или лёгких (см. раздел «Особенности применения»). Тикагрелор не влияет на результаты исследования лёгочной функции.

В исследовании PEGASUS одышка наблюдалась у 14,2 % пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза в сутки, и у 5,5 % пациентов, получавших только АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была лёгкой или умеренной (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты, у которых наблюдалась одышка, как правило, были пожилого возраста и имели одышку, ХОЗЛ или бронхиальную астму на исходном уровне.

Данные лабораторных исследований

Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты повысилась выше верхней границы нормы у 22 % пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13 % пациентов, получавших клопидогрель. Соответствующие показатели в исследовании PEGASUS составили 9,1 %, 8,8 % и 5,5 % при применении тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно. Средний уровень мочевой кислоты в сыворотке повысился примерно на 15 % при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5 % при применении клопидогреля, а после прекращения лечения снизился примерно на 7 % при применении тикагрелора, но не снизился при применении клопидогреля. В исследовании PEGASUS обратимое повышение среднего уровня мочевой кислоты в сыворотке на 6,3 % и 5,6 % наблюдалось при применении тикагрелора в дозе 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,5 % в группе плацебо. В исследовании PLATO частота подагрического артрита составила 0,2 % при применении тикагрелора и 0,1 % при применении клопидогреля. Соответствующие показатели для подагры / подагрического артрита в исследовании PEGASUS составили 1,6 %, 1,5 % и 1,1 % в группе тикагрелора в дозе 90 мг, 60 мг и группе плацебо соответственно.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

*Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Аннора Фарма Приват Лимитед / Annora Pharma Private Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Си. № 261, Аннарам Виледж, Гуммадидала Мандал, Сангаредди Дистрикт, Телангана Стейт -502313, Индия / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.