Getiglor

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU GETIGLOR (GETIGLOR)

Skład:

substancja czynna: tikagrelor (ticagrelor);

1 tabletka zawiera 60 mg lub 90 mg tikagreloru;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), sodowa sól glikolanu skrobi (typ A), povidon, celuloza mikrokryształowa, stearyna magnezu; „Instacoat Universal Brown A05E04420” [hydroksypropyloceluloza (E 464), glikol polietylenowy 400 (E 1521), glikol polietylenowy 6000 (E 1521), talk (E 553b), dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)] — dla tabletek 60 mg, „Instacoat Universal White A05R03281” [hydroksypropyloceluloza (E 464), glikol polietylenowy 400 (E 1521), glikol polietylenowy 6000 (E 1521), talk (E 553b), dwutlenek tytanu (E 171)] — dla tabletek 90 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 60 mg: tabletki powlekane, od barwy brzoskwiniowej do jasnobrązowej, okrągłe, dwuwypukłe, z oznaczeniem „68” po jednej stronie i „V1” po drugiej;

tabletki 90 mg: tabletki powlekane, białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe, z oznaczeniem „70” po jednej stronie i „V1” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwpłytkowe. Inhibitory agregacji płytek krwi, inne niż heparyna. Kod ATX B01A C24.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Tikagrelor należy do klasy chemicznej cyklopentylotriazolopiryminidyn (CPTP) i jest doustnym, selektywnym, bezpośrednio działającym antagonistą receptora P2Y12 działającym odwracalnie, który zapobiega zależnej od adenozynodwufosforanu (ADP) aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez receptory P2Y12. Tikagrelor nie zapobiega wiązaniu się ADP, ale związując się z receptorem P2Y12, przeszkadza w przekazywaniu sygnału indukowanego przez ADP. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i/lub rozwoju powikłań tromboembolicznych miażdżycy, hamowanie ich funkcji, jak wykazano, zmniejsza ryzyko wystąpienia takich zdarzeń sercowo-naczyniowych (SN) jak śmierć, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu.

Tikagrelor zwiększa również lokalne stężenia endogennego adenozyny poprzez hamowanie transporterów nukleozydowych typu 1 (ENT-1).

Tikagrelor wzmacnia efekty indukowane adenozyną u zdrowych osób oraz u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW): wazodylatację (ocenianą na podstawie zwiększenia przepływu krwi przez tętnice wieńcowe u zdrowych ochotników i pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie funkcji płytek krwi (we krwi pełnej in vitro) oraz duszność. Jednakże związek pomiędzy obserwowanym wzrostem stężenia adenozyny a wynikami klinicznymi (np. chorobowość – śmiertelność) nie został jednoznacznie ustalony.

Właściwości farmakodynamiczne

Początek działania. U pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (ChNS), którzy otrzymywali kwas acetylosalicylowy (kwas ASA), efekt farmakologiczny tikagreloru występował szybko, o czym świadczyła średnia wartość hamowania agregacji płytek krwi (HAP) tikagreloru wynosząca około 41% po 0,5 godz. od podania dawki ładującej 180 mg, z maksymalnym efektem HAP osiąganym na poziomie 89% po 2–4 godz. od podania dawki, który utrzymywał się przez 2–8 godz. U 90% pacjentów końcowa wartość HAP po 2 godz. od podania dawki wynosiła > 70%.

Końcowy efekt działania. Jeśli planowana jest procedura aortokoronarna (AKK), ryzyko krwawienia u pacjentów przyjmujących tikagrelor jest zwiększone w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel, jeśli leczenie zostanie przerwane krócej niż 96 godzin przed procedurą.

Przejście z jednego leku na inny

Przejście z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie powoduje bezwzględne zwiększenie HAP o 26,4%, natomiast przejście z tikagreloru na klopidogrel prowadzi do bezwzględnego zmniejszenia HAP o 24,5%. Pacjenci mogą być przełączani z klopidogrelu na tikagrelor bez przerwy w działaniu antytrombocytarnym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tikagreloru uzyskano w dwóch badaniach fazy III:

Badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes – hamowanie płytek krwi i wyniki dla pacjentów], w którym porównywano tikagrelor i klopidogrel stosowane w połączeniu z kwasem ASA oraz inną standardową terapią.

Badanie PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients – zapobieganie wtórnym zdarzeniom trombotycznym u pacjentów z OZW z grupy wysokiego ryzyka za pomocą tikagreloru], w którym porównywano tikagrelor w połączeniu z kwasem ASA i leczenie wyłącznie kwasem ASA.

Badanie PLATO (ostry zespół wieńcowy)

W badaniu PLATO wzięło udział 18 624 pacjentów z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (NDP), zawału mięśnia serca bez podniesienia odcinka ST (ZMS bez podniesienia ST) lub zawału mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST (ZMS z podniesieniem ST), którzy byli początkowo leczeni lekowo lub za pomocą PCZ (perkusyjne interwencje wieńcowe), AKK.

Skuteczność kliniczna. W warunkach codziennego przyjmowania kwasu ASA stosowanie tikagreloru 90 mg dwa razy dziennie okazało się bardziej skuteczne niż klopidogrelu 75 mg raz dziennie w zapobieganiu pierwotnej złożonej punktowi końcowej (PPK), obejmującej śmierć SN, zawał mięśnia serca (ZMS) lub udar mózgu, głównie dzięki różnicom w częstości występowania śmierci SN i ZMS. Pacjenci otrzymywali dawkę ładującą 300 mg klopidogrelu (w przypadku PCZ – możliwe 600 mg) lub 180 mg tikagreloru.

Efekt osiągany był szybko i utrzymywał się przez cały 12-miesięczny okres leczenia, z obniżeniem ryzyka absolutnego (ORA) o 1,9% rocznie i obniżeniem ryzyka względnego (ORW) o 16%. Leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem pozwoliło zapobiec jednemu zdarzeniu aterotrombotycznemu; leczenie tikagrelorem 91 pacjentów pozwoliło zapobiec jednej śmierci SN.

Większa skuteczność tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie zależała od masy ciała, płci, obecności cukrzycy, przemijającego ataku niedokrwiennego (PAN), niekrwotocznego udaru mózgu, rewaskularyzacji ani współistniejącej terapii lekami, w tym heparynami, inhibitorami GpIIb/IIIa i inhibitorami pompy protonowej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Skuteczność nie zależała od wybranej metody leczenia w momencie randomizacji (inwazyjna czy lekowa), zarówno u pacjentów z NDP, ZMS bez podniesienia ST, jak i u pacjentów z ZMS z podniesieniem ST.

Stosunek ryzyka (SR) dla PPK wskazywał na korzyści tikagreloru w różnych krajach świata poza Ameryką Północną, której mieszkańcy stanowili około 10% całej populacji badania (p dla interakcji = 0,045). Analiza poszukująca sugeruje możliwą interakcję z dawką kwasu ASA, ponieważ zwiększenie dawki kwasu ASA wiązało się ze zmniejszeniem skuteczności tikagreloru. Dawki kwasu ASA do stałego codziennego stosowania w połączeniu z lekiem Getiglor powinny wynosić 75–150 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leczenie tikagrelorem zmniejszało częstość występowania PPK w porównaniu z klopidogrelem we wszystkich pacjentach z OZW (NDP, ZMS bez podniesienia ST, ZMS z podniesieniem ST). Dlatego lek Getiglor 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z niskimi dawkami kwasu ASA może być przepisywany pacjentom z OZW (NDP, ZMS bez podniesienia ST, ZMS z podniesieniem ST), w tym pacjentom leczonym lekowo, PCZ lub AKK.

Badanie genetyczne PLATO. Genotypowanie 10285 pacjentów pod kątem CYP2C19 i ABCB1 w badaniu PLATO wykazało związek między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Korzyści tikagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu częstości poważnych zdarzeń SN nie zależały w znaczący sposób od genotypu CYP2C19 lub ABCB1 pacjentów. Ogólna częstość dużych krwawień w badaniu PLATO nie różniła się między grupami tikagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Częstość dużych krwawień niezwiązanych z AKK według definicji badania PLATO była zwiększona przy stosowaniu tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów bez jednego lub kilku funkcjonalnych alleli CYP2C19, ale podobna do takiej przy stosowaniu klopidogrelu u pacjentów bez utraty funkcjonalnych alleli.

Złożony wskaźnik skuteczności i bezpieczeństwa (śmierć SN, ZMS, udar mózgu lub ogólna liczba dużych krwawień według definicji badania PLATO) wskazuje, że korzyści skuteczności tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem nie są niwelowane przypadkami dużych krwawień (ORA – 1,4%, ORW – 8%, SR 0,92; p = 0,0257) w ciągu 12 miesięcy po OZW.

Bezpieczeństwo kliniczne. Badanie dodatkowe metodą Holtera. Według danych monitorowania metodą Holtera w ramach badania PLATO, więcej pacjentów z epizodami asystolii komorowej ≥3 s w fazie ostrej OZW było w grupie tikagreloru niż w grupie klopidogrelu; takie epizody występowały częściej u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (PNS) w porównaniu z populacją ogólną; jednakże po 1 miesiącu nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między grupami tikagreloru i klopidogrelu. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych (w tym synkop, potrzeby wszczepienia stymulatora serca) wynikających z tej różnicy w tej populacji pacjentów.

Badanie PEGASUS (zawał mięśnia serca w wywiadzie)

Badanie PEGASUS TIMI-54 – randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie międzynarodowe typu „przypadek – kontrola” z udziałem 21162 pacjentów, przeprowadzone w celu oceny zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym poprzez stosowanie tikagreloru w dwóch dawkach (90 mg dwa razy dziennie lub 60 mg dwa razy dziennie) w połączeniu z niskimi dawkami kwasu ASA (75–150 mg) w porównaniu z terapią tylko kwasem ASA u pacjentów z ZMS w wywiadzie i obecnością dodatkowych czynników ryzyka aterotrombozy.

Kryteria włączenia do badania: wiek ≥ 50 lat, ZMS w wywiadzie (1–3 lata przed randomizacją) oraz co najmniej jeden z poniższych czynników ryzyka aterotrombozy: wiek ≥ 65 lat, cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, drugi ZMS w wywiadzie, objawy ChNS z wielonaczyniowym założeniem lub przewlekła niewydolność nerek (NN) nie w stadium terminalnym.

Kryteriami wykluczenia były planowane stosowanie antagonisty receptora P2Y12, dipyrydamolu, cyklopiroksolu lub terapii przeciwkrzepliwej w okresie badania; zaburzenia krzepnięcia krwi, udar niedokrwienny lub krwotoczny wewnątrzczaszkowy (KWC) w wywiadzie, nowotwór układu nerwowego środkowego lub wewnątrzczaszkowe wady naczyń; krwawienie przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub duża interwencja chirurgiczna w ciągu ostatnich 30 dni.

Skuteczność kliniczna. Stosowanie tikagreloru 60 mg dwa razy dziennie i 90 mg dwa razy dziennie w połączeniu z kwasem ASA było bardziej skuteczne w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym w porównaniu z samym kwasem ASA (złożony punkt końcowy: śmierć SN, ZMS i udar mózgu) z ustalonym efektem leczenia przez cały okres badania, ORW 16% i ORA 1,27% przy stosowaniu tikagreloru 60 mg oraz odpowiednio 15% i 1,19% przy stosowaniu tikagreloru 90 mg.

Przy podobnych profilach skuteczności dawek 90 mg i 60 mg niższa dawka wykazała lepszy profil bezpieczeństwa pod względem ryzyka krwawienia i duszności. Dlatego tylko tikagrelor 60 mg dwa razy dziennie w połączeniu z kwasem ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (śmierci SN, ZMS i udarom mózgu) u pacjentów z ZMS w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń aterotrombotycznych.

W porównaniu z samym kwasem ASA, tikagrelor 60 mg dwa razy dziennie istotnie zmniejszał częstość występowania PPK (śmierć SN, ZMS i udar mózgu). Zmniejszenie częstości PPK wynikało ze zmniejszenia częstości każdego z komponentów (ORW śmierci SN o 17%, ORW ZMS o 16% i ORW udaru mózgu o 25%).

ORW złożonego punktu końcowego od 1. do 360. dnia (o 17%) i od 361. dnia dalej (o 16%) był praktycznie taki sam. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tikagreloru w przypadku kontynuacji leczenia ponad 3 lata są ograniczone.

Nie uzyskano dowodów na korzyści (brak zmniejszenia częstości PPK (śmierć SN, ZMS i udar mózgu) i wzrost częstości dużych krwawień) stosowania tikagreloru 60 mg dwa razy dziennie u klinicznie stabilnych pacjentów ponad 2 lata po przebytym ZMS lub ponad 1 rok po zakończeniu poprzedniego leczenia inhibitorem receptora ADP (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo kliniczne. Częstość przedwczesnego zakończenia stosowania tikagreloru 60 mg z powodu krwawienia i duszności była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat (42%) w porównaniu z pacjentami młodszego wieku (zakres: 23–31%) z różnicą w porównaniu z placebo przekraczającą 10% (42% kontra 29%) u pacjentów w wieku > 75 lat.

Dzieci

W randomizowanym, podwójnie ślepych badaniu fazy III z grupami równoległymi (HESTIA 3) 193 pacjentów w wieku dziecięcym (od 2 do 18 lat) z anemią sierpowatą zostało przydzielonych do grupy placebo lub tikagreloru w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy dziennie, w zależności od masy ciała. W grupie stosowania tikagreloru mediana hamowania płytek krwi wynosiła 35% przed podaniem leku i 56% po dwóch godzinach od podania leku w stanie stacjonarnym.

W porównaniu z placebo nie wykazano korzyści tikagreloru w zakresie wpływu na częstość występowania kryzów wazookluzyjnych.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka tikagreloru ma charakter liniowy, a ekspozycja na tikagrelor i jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki do 1260 mg.

Absorpcja

Tikagrelor jest szybko wchłaniany, z medianą tmax wynoszącą około 1,5 godz. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu tikagreloru AR-C124910XX (również aktywnego) następuje szybko, z medianą tmax wynoszącą około 2,5 godz. Po doustnym podaniu jednorazowej dawki 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom Cmax wynosiło 529 ng/ml, a AUC – 3451 ng•godz/ml. Stosunek metabolitu do związku wyjściowego wynosi 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z ZMS w wywiadzie była ogólnie podobna do tej obserwowanej w populacji pacjentów z OZW. Według wyników analizy farmakokinetycznej populacyjnej badania PEGASUS, mediana Cmax tikagreloru wynosiła 391 ng/ml, a AUC – 3801 ng•godz/ml w stanie stacjonarnym przy dawce 60 mg. Dla tikagreloru w dawce 90 mg Cmax wynosiło 627 ng/ml, a AUC – 6255 ng•godz/ml w stanie stacjonarnym.

Obliczono, że średnia absolutna biodostępność tikagreloru wynosi 36%. Spożycie pokarmu bogatego w tłuszcze prowadziło do wzrostu AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 22%, ale nie wpływało na Cmax tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne; dlatego tikagrelor można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu. Tikagrelor i jego aktywny metabolit są substratami P-gp.

Biodostępność tikagreloru w postaci rozdrobnionych tabletek zmieszanych z wodą, przy doustnym podaniu lub podaniu przez sondę nosowo-żołądkową do żołądka, jest porównywalna z biodostępnością tabletek całych pod względem AUC i Cmax tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Wczesna ekspozycja (0,5 i 1 godz. po podaniu dawki) rozdrobnionych i zmieszanych z wodą tabletek tikagreloru była wyższa niż wczesna ekspozycja tabletek całych, ale ogólnie z podobnym profilem stężenia później (2–48 godz.).

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym tikagreloru wynosi 87,5 l. Tikagrelor i jego aktywny metabolit znacznie wiążą się z białkami osocza krwi ludzkiej (> 99,0%).

Biotransformacja

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu, a ich interakcje z innymi substratami CYP3A wahają się od aktywacji do hamowania.

Głównym metabolitem tikagreloru jest AR-C124910XX, który również jest aktywny, co potwierdza wiązanie in vitro z płytkowymi receptorami ADP P2Y12. Ekspozycja systemowa na aktywny metabolit wynosi około 30–40% ekspozycji systemowej na tikagrelor.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu tikagreloru znakowanego izotopem radioaktywnym średni poziom wydalonej radioaktywnej znaczki wynosił około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Zawartość tikagreloru i aktywnego metabolitu w moczu wynosiła mniej niż 1% dawki. Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni t1/2 tikagreloru wynosił około 7 godz., aktywnego metabolitu – 8,5 godz.

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Według danych analizy farmakokinetycznej populacyjnej, u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat) z OZW obserwowano wyższe wartości ekspozycji na tikagrelor (około 25% zarówno dla Cmax, jak i AUC) i aktywny metabolit niż u pacjentów młodszego wieku. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci. Dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą są ograniczone (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

W badaniu HESTIA 3 pacjenci w wieku od 2 do 18 lat z masą ciała od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od > 24 do ≤ 48 kg i > 48 kg otrzymywali tikagrelor w postaci dziecięcych tabletek do rozsycia 15 mg w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy dziennie. Według wyników analizy farmakokinetycznej w tej populacji średnia wartość AUC tikagreloru wahała się w granicach od 1095 ng•godz/ml do 1458 ng•godz/ml, a średnia wartość Cmax – od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.

Płeć. U kobiet stwierdzono wyższą ekspozycję na tikagrelor i aktywny metabolit niż u mężczyzn. Różnice te nie są uważane za klinicznie istotne.

Zaburzenia funkcji nerek. Ekspozycja na tikagrelor była o około 20% niższa, a ekspozycja na aktywny metabolit – o około 17% wyższa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) niż u pacjentów z normalną funkcją nerek.

U pacjentów z nerek w stadium terminalnym poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tikagreloru 90 mg, przy podaniu leku w dniu, w którym hemodializa nie była przeprowadzana, były odpowiednio o 38% i 51% wyższe w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano przy podawaniu tikagreloru bezpośrednio przed dializą (49% i 61% odpowiednio), co wskazuje, że tikagrelor nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy. Ekspozycja aktywnego metabolitu wzrastała w mniejszym stopniu (AUC – o 13–14%, Cmax – o 17–36%). Hamowanie agregacji płytek krwi (HAP) przez tikagrelor nie zależało od dializy u pacjentów z nerek w stadium terminalnym i było podobne jak u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Cmax i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% wyższe u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, jednak efekt HAP tikagreloru był podobny w obu grupach. Korekta dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia nie jest wymagana. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby ciężkiego stopnia nie zostało zbadane; brak informacji o farmakokinetyce u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia. U pacjentów z umiarkowanym lub wyraźnym podwyższeniem jednego lub kilku laboratoryjnych wskaźników funkcji wątroby na poziomie wyjściowym stężenia plazmowe tikagreloru były średnio takie same lub nieco wyższe w porównaniu z pacjentami bez odchyleń na poziomie wyjściowym. Korekta dawkowania u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia nie jest wymagana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Przynależność etniczna. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność tikagreloru była o 39% wyższa niż u pacjentów rasy europejskiej. U pacjentów rasy czarnoskórej biodostępność tikagreloru była o 18% niższa niż u pacjentów rasy europejskiej. W trakcie badania farmakologii klinicznej ekspozycja (Cmax i AUC) tikagreloru u Japończyków była o około 40% (o 20% po skorygowaniu masy ciała) wyższa niż u przedstawicieli rasy europejskiej. Ekspozycja leku u pacjentów pochodzenia hiszpańskiego lub latynoamerykańskiego była podobna do tej u pacjentów rasy europejskiej.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Lek Getiglor stosować łącznie z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w celu zapobiegania zjawiskom aterotrombotycznym u dorosłych pacjentów z:

• ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub
• zawałem mięśnia sercowego (ZMS) w wywiadzie i wysokim ryzykiem wystąpienia zjawisk aterotrombotycznych (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Aktywna patologiczna krwawica.

Wewnątrzczaszkowe krwawienie w wywiadzie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Szczególne środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, klaritromycyną, nefazodonem, rytonawirem i atazanawirem) jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do istotnego zwiększenia ekspozycji na tikagrelor (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji

Tikagrelor jest głównie substytutem CYP3A4 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Tikagrelor jest również substytutem białka P-glikoproteiny (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp oraz może zwiększać ekspozycję na substancje będące substratami P-gp.

Wpływ leków i innych substancji na tikagrelor

Inhibitory CYP3A4

• Silne inhibitory CYP3A4 — jednoczesne stosowanie ketokonazolu i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,4 i 7,3 raza. Cmax i AUC aktywnego metabolitu zmniejszyły się odpowiednio o 89 % i 56 %. Oczekuje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) będą wywierać podobny wpływ, a zatem jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).
• Umiarkowane inhibitory CYP3A4 — jednoczesne stosowanie dyltiazemu z tikagrelorem prowadziło do wzrostu Cmax tikagreloru o 69 % i AUC 2,7 raza, a także do zmniejszenia Cmax aktywnego metabolitu o 38 %, przy jednoczesnym niezmienionym AUC. Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenia dyltiazemu we krwi. Oczekuje się, że inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, apropitant, erytromycyna i flukenazol) będą wywierać podobny wpływ, a zatem mogą być stosowane łącznie z tikagrelorem.
• Po codziennym spożyciu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml) zaobserwowano podwojenie ekspozycji na tikagrelor. Nie oczekuje się, że takie zwiększenie ekspozycji będzie miało znaczenie kliniczne dla większości pacjentów.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73 % i 86 %. Cmax aktywnego metabolitu pozostawało niezmienione, natomiast AUC zmniejszyło się o 46 %. Oczekuje się, że inne induktory CYP3A (np. fenytoina, karbamazepina i fenylobutyrazol) również będą powodować zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji i skuteczności tikagreloru, a zatem ich jednoczesne stosowanie z tikagrelorem nie jest zalecane.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru prowadziło do wzrostu Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio 2,3 i 2,8 raza. W obecności cyklosporyny AUC aktywnego metabolitu wzrosło o 32 %, natomiast Cmax zmniejszyło się o 15 %.

Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami czynnymi, które są silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. z werapamilem, chinidyną), które mogą powodować wzrost ekspozycji na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, jednoczesne stosowanie tych leków należy prowadzić z ostrożnością.

Inne

Badania kliniczne dotyczące interakcji farmakologicznej wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru ani jego aktywnego metabolitu, ani na ADP-indukowaną agregację płytek krwi w porównaniu z monoterapią tikagrelorem. Leki wpływające na hemostazę należy stosować z ostrożnością w połączeniu z tikagrelorem, jeśli istnieją wskazania kliniczne.

U pacjentów z OZW, którzy otrzymywali morfinę, zaobserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji doustnych inhibitorów P2Y12, w tym tikagreloru i jego aktywnych metabolitów (zmniejszenie wpływu tikagreloru o 35 %). Ta interakcja może być związana ze zmniejszoną motoryką przewodu pokarmowego (PPK) i dotyczyć innych środków opioidowych. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, ale dane wskazują na możliwą redukcję skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę. Jeśli nie można odroczyć stosowania morfiny pacjentowi z OZW, a szybkie hamowanie P2Y12 jest uznawane za krytyczne, należy rozważyć zastosowanie inhibitora P2Y12 do podania dożylnego.

Wpływ tikagreloru na inne leki

Leki metabolizowane przez CYP3A4

• Symwatyna — jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatyną zwiększało Cmax symwatyny o 81 % i AUC o 56 %, a także zwiększało Cmax kwasu symwatynowego o 64 % i AUC o 52 % (w pojedynczych przypadkach zaobserwowano wzrost 2–3 razy). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatyną w dawkach przekraczających 40 mg dziennie może powodować efekty niepożądane symwatyny, co należy uwzględnić w stosunku do możliwej korzyści. Nie zaobserwowano wpływu symwatyny na stężenia tikagreloru we krwi. Tikagrelor może wywierać podobny wpływ na lowatynę. Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwatyną lub lowatyną w dawkach przekraczających 40 mg nie jest zalecane.
• Atorwatyna — jednoczesne stosowanie atorwatyny i tikagreloru zwiększało Cmax kwasu atorwatynowego o 23 % i AUC o 36 %. Podobny wzrost AUC i Cmax zaobserwowano we wszystkich metabolitach kwasu atorwatynowego. Takiego wzrostu nie uważa się za klinicznie istotnego.
• Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. Uczestnicy badania PLATO, którzy otrzymywali tikagrelor, przyjmowali różne statyny, a u 93 % takich pacjentów nie wystąpiły żadne problemy z bezpieczeństwem statyn.

Tikagrelor jest słabym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cizaprydu lub alkaloidów sporyszu) nie jest zalecane, ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te leki.

Substraty P-gp (w tym digoksyna i cyklosporyna)

Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększało Cmax digoksyny o 75 %, a AUC — o 28 %. Średnie minimalne stężenia digoksyny zwiększały się o około 30 % przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru, a w niektórych przypadkach zaobserwowano maksymalny wzrost dwukrotny. W obecności digoksyny Cmax i AUC tikagreloru i jego aktywnego metabolitu pozostawały niezmienione. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania leków zależnych od P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak digoksyna, z tikagrelorem zaleca się odpowiedni monitoring kliniczny i/lub laboratoryjny.

Nie zaobserwowano wpływu tikagreloru na stężenie cyklosporyny we krwi. Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie był badany.

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z tolbutamidem nie zmieniało stężeń obu leków we krwi, co wskazuje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9, a zatem mało prawdopodobne jest, że będzie wpływać na metabolizm CYP2C9 pośredniczony przez takie leki jak warfaryna i tolbutamid.

Rozuwastatyna. Tikagrelor może wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, nasilając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia funkcji nerek, wzrostu stężenia CK i rabdomiolizy.

Środki antykoncepcyjne doustne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelą i etynylöstradiolem zwiększało ekspozycję na etynylöstradiol o około 20 %, ale nie zmieniało farmakokinetyki lewonorgestrelu. Nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego przy jednoczesnym stosowaniu lewonorgestrelu i etynylöstradiolu z tikagrelorem.

Leki mogące powodować bradykardię

Ponieważ obserwowano przypadki przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej i bradykardii, należy stosować tikagrelor z ostrożnością łącznie z lekami mogących powodować bradykardię (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano klinicznie istotnych reakcji niepożądanych (RN) po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96 % pacjentów otrzymywało jednocześnie beta-blokery, 33 % — blokery kanałów wapniowych dyltiazem i werapamil oraz 4 % — digoksynę).

Inna terapia towarzysząca

W trakcie badań klinicznych tikagrelor często stosowano razem z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-blokerami, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) i blokerami receptora angiotensyny (BRA) przez dłuższy czas, zgodnie z potrzebami stanu klinicznego pacjentów; a także z heparyną, heparyną o niskiej masie cząsteczkowej i dożylnym podaniem inhibitorów GpIIb/IIIa przez krótki okres czasu (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie zaobserwowano oznak klinicznie istotnych niepożądanych interakcji z tymi lekami.

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas tromboplastyny częściowej aktywowanej (aPTT), czas krzepnięcia aktywowany (ACT) ani na wyniki oznaczenia ilościowego czynnika Xa. Jednak z uwagi na możliwe interakcje farmakodynamiczne należy stosować tikagrelor z ostrożnością łącznie z lekami mogące wpływać na hemostazę.

Ze względu na doniesienia o patologicznych krwawieniach skórnych podczas stosowania selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) (np. paroksetyny, sertaliny i cytalopramu) zaleca się stosowanie SSRI z tikagrelorem z ostrożnością, ponieważ zwiększa to ryzyko krwawień.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ryzyko krwawienia

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia należy rozważać pod kątem korzyści wynikającej z leku w zapobieganiu zdarzeniom aterotrombotycznym (patrz punkty „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). W przypadku istniejących wskazań klinicznych tikagrelor należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów z predyspozycją do krwawienia (np. z powodu niedawnego urazu lub zabiegu chirurgicznego, zaburzeń krzepnięcia krwi, aktywnego lub niedawnego krwawienia z przewodu pokarmowego) lub z podwyższonym ryzykiem urazu. Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z aktywnym patologicznym krwawieniem, z wywiadem krwawienia w przeszłości oraz u pacjentów z niewydolnością wątroby w stopniu ciężkim (patrz punkt „Przeciwwskazania”).
• Pacjentów, którzy jednocześnie (w ciągu 24 godzin po podaniu tikagreloru) stosują leki zwiększające ryzyko krwawienia (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, doustne leki przeciwkrzepne i/lub leki fibrynolityczne).

Przetaczanie masy płytek nie wyeliminowało działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i prawdopodobnie nie będzie skuteczne w leczeniu pacjentów z krwawieniem. Ponieważ jednoczesne stosowanie tikagreloru z desmopresyną nie prowadziło do skrócenia czasu krwawienia w teście z szablonu, mało prawdopodobne jest, że desmopresyna będzie skuteczna w leczeniu krwawienia klinicznego (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie leków przeciwwłókniennych (kwasu aminokwasowego lub kwasu traneksamowego) i/lub rekombinowanego czynnika VIIa może zwiększyć hemostazę. Stosowanie tikagreloru można wznowić po ustaleniu i skontrolowaniu przyczyny krwawienia.

Zabieg chirurgiczny

Pacjentom należy zalecić, aby informować lekarzy i dentystów o przyjmowaniu tikagreloru przed zaplanowaniem jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego oraz przed zastosowaniem jakiegokolwiek nowego leku.

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych CABG, w grupie tikagreloru zaobserwowano więcej przypadków krwawienia niż w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane 1 dobę przed operacją, ale duże krwawienia występowały z taką samą częstością jak w grupie klopidogrelu, gdy leczenie zostało przerwane co najmniej 2 doby przed zabiegiem (patrz punkt „Działania niepożądane”). Jeśli pacjent wymaga zaplanowanego zabiegu chirurgicznego i działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, stosowanie tikagreloru należy przerwać 5 dni przed operacją (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Pacjenci, którzy przebyli udar niedokrwenny

Pacjentów z ACS, którzy przebyli udar niedokrwenny, można leczyć tikagrelorem do 12 miesięcy (badanie PLATO).

W badaniu PEGASUS nie włączano pacjentów z wywiadem zawału serca, którzy przebyli udar niedokrwenny. Z tego powodu, ze względu na brak danych, leczenie dłuższe niż jeden rok nie jest zalecane dla tych pacjentów.

Uszkodzenie funkcji wątroby

Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby w stopniu ciężkim (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Przeciwwskazania”). Doświadczenie w stosowaniu tikagreloru u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby w stopniu umiarkowanym jest ograniczone, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkty „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ryzykiem bradykardii

W wyniku monitorowania EKG metodą Holtera stwierdzono większą częstość epizodów przeważnie bezobjawowej asystolii komorowej podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjentów z podwyższonym ryzykiem bradykardii (np. bez stymulatora serca z zespołem słabości węzła zatokowego, blokadą przedsionkowo-komorową II lub III stopnia lub z synkopą spowodowaną bradykardią) nie włączano do głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność tikagreloru. Z tego powodu, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lekami, które mogą powodować bradykardię, wymaga ostrożności. Jednak w badaniu PLATO nie zaobserwowano oznak klinicznie istotnych działań niepożądanych po jednoczesnym stosowaniu jednego lub kilku leków mogących powodować bradykardię (np. 96% pacjentów przyjmowało leki beta-adrenolityczne, 33% – blokery kanału wapniowego diltiazem i werapamil oraz 4% – doustny digoksynę) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W podbadaniu Holtera w ramach badania PLATO epizody asystolii komorowej trwające ≥ 3 sekundy w fazie ostrej ACS występowały częściej przy stosowaniu tikagreloru niż klopidogrelu. Zwiększenie częstości epizodów asystolii komorowej wykrytych metodą Holtera podczas stosowania tikagreloru było bardziej wyrażone u pacjentów z niewydolnością serca niż w ogólnej populacji badania w fazie ostrej ACS, ale różnica ta nie występowała już po jednym miesiącu leczenia tikagrelorem ani w porównaniu z klopidogrelem. Nie zaobserwowano niepożądanych skutków klinicznych związanych z tą rozbieżnością (w szczególności synkop, konieczności wszczepienia stymulatora serca) u tej grupy pacjentów (patrz punkt „Farmakodynamika”).

W okresie pozarejestracyjnym u pacjentów przyjmujących tikagrelor wystąpiły przypadki bradyarytmii i blokady przedsionkowo-komorowej (patrz punkt „Działania niepożądane”), głównie u pacjentów z ACS, u których niedokrwienie serca i przyjmowanie towarzyszących leków obniżających częstość skurczów serca lub wpływających na przewodnictwo serca są potencjalnymi czynnikami komplikującymi przebieg choroby. Przed korektą leczenia należy ocenić stan kliniczny pacjenta i towarzyszące leki jako potencjalne przyczyny.

Duszność

U pacjentów przyjmujących tikagrelor obserwowano duszność. Duszność była zazwyczaj łagodna lub umiarkowana i często ustępowała bez konieczności przerwania leczenia. U pacjentów z astmą oskrzelową (AO) / przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) bezwzględne ryzyko rozwoju duszności przy stosowaniu tikagreloru może być podwyższone. Tikagrelor należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem AO i/lub POChP. Mechanizm rozwoju tego zjawiska nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłasza pojawienie się, przedłużenie trwania lub nasilenie duszności, należy przeprowadzić pełne badanie, a w przypadku nietolerancji leku – przerwać leczenie tikagrelorem. Szczegółowe informacje zawarte są w punkcie „Działania niepożądane”.

Centralne bezdechowe apne w snu

W okresie pozarejestracyjnym u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki centralnego bezdechu w snu, w tym oddechu typu Cheyne’a-Stoksa. W przypadku podejrzenia centralnego bezdechu w snu należy rozważyć możliwość dalszego badania klinicznego.

Zwiększenie stężenia kreatyniny

Podczas leczenia tikagrelorem może dochodzić do wzrostu stężenia kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został wyjaśniony. Należy sprawdzać funkcję nerek zgodnie ze standardami praktyki medycznej. U pacjentów z ACS zaleca się również sprawdzenie funkcji nerek miesiąc po rozpoczęciu leczenia tikagrelorem, z szczególnym uwzględnieniem pacjentów w wieku ≥ 75 lat, pacjentów z uszkodzeniem funkcji nerek w stopniu umiarkowanym/ciężkim oraz tych, którzy jednocześnie przyjmują leki z grupy BRA.

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

Podczas leczenia tikagrelorem może wystąpić hiperurykemia (patrz punkt „Działania niepożądane”). W leczeniu pacjentów z hiperurykemią lub z wywiadem artretyzmu podagrycznego należy zachować ostrożność. Stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową nie jest zalecane.

Zwyrodnieniowe zakrzepowe zapalenie naczyń (TTP)

Podczas stosowania tikagreloru bardzo rzadko zgłaszano przypadki zwyrodniewego zakrzepowego zapalenia naczyń (TTP), charakteryzującego się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną, powiązaną z wynikami badań neurologicznych, zaburzeniem funkcji nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie śmiertelnym, wymagającym natychmiastowego leczenia z użyciem plazmaferezy.

Wpływ na wyniki badań funkcji płytek krwi w diagnostyce trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT)

W teście aktywacji płytek krwi indukowanej heparyną (HIA), stosowanym w diagnostyce HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi „czynnik przeciwzakrzepowy 4 / heparyna” w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny.

U pacjentów przyjmujących tikagrelor wystąpiły wyniki fałszywie ujemne w badaniach funkcji płytek krwi (w tym test HIA) w diagnostyce HIT. Jest to spowodowane hamowaniem przez tikagrelor receptorów P2Y12 płytek krwi zdrowego dawcy w teście surowicy/plazmy pacjenta. Do interpretacji wyników badań funkcji płytek krwi w diagnostyce HIT konieczna jest informacja o jednoczesnym leczeniu tikagrelorem.

U pacjentów, u których rozwinęła się HIT, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka kontynuacji leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno stan protrombotyczny HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia przy jednoczesnym leczeniu lekami przeciwkrzepnymi i tikagrelorem.

Inne

Ze względu na zależność między dawką utrzymującą ASA a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem, zaobserwowaną w badaniu PLATO, jednoczesne stosowanie tikagreloru i wysokich dawek utrzymujących ASA (> 300 mg) nie jest zalecane (patrz punkt „Farmakodynamika”).

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) / dawkę sodu, co oznacza praktycznie brak sodu.

Przedwczesne przerwanie leczenia

Przedwczesne przerwanie stosowania jakiegokolwiek leku przeciwpłytkowego, w tym leku Getiglor, zwiększa ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, zawału serca lub udaru z powodu podstawowej choroby pacjenta. Dlatego należy unikać przedwczesnego przerwania leczenia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych w celu uniknięcia ciąży podczas leczenia tikagrelorem.

Ciąża

Brak danych lub ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach zaobserwowano toksyczność reprodukcyjną. Tikagrelor nie jest zalecany do stosowania w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują, że tikagrelor i jego aktywny metabolit wydzielają się w mleku matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/dziecka karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/odmowie leczenia tikagrelorem należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Funkcja rozrodcza

Tikagrelor nie wpływał na płodność samców i samic zwierząt.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Tikagrelor nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy i dezorientacji podczas leczenia tikagrelorem. Pacjentom, u których wystąpiły te objawy, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Dozowanie

Pacjentom przyjmującym lek Getiglor należy również codziennie przyjmować ASA w dawce utrzymującej 75–150 mg, chyba że istnieją szczególne przeciwwskazania.

Ostre zespoły wieńcowe

Leczenie lekiem Getiglor należy rozpocząć od dawki ładującej jednorazowej 180 mg (dwie tabletki po 90 mg), a następnie stosować dawkę 90 mg dwa razy dziennie. Zalecana długość stosowania leku Getiglor w dawce 90 mg u pacjentów z OZW wynosi 12 miesięcy, o ile nie ma klinicznych wskazań do wcześniejszego przerwania leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przebyty zawał mięśnia sercowego

Zalecaną dawką leku Getiglor dla pacjentów z przebytym ZM w wywiadzie (nie krócej niż rok temu) i wysokim ryzykiem wystąpienia zjawisk aterotrombotycznych, wymagających długotrwałego leczenia, jest 60 mg dwa razy dziennie (patrz sekcja „Farmakodynamika”). U pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zjawisk aterotrombotycznych leczenie można rozpocząć bez przerwy jako kontynuację terapii po pierwotnym stosowaniu leku Getiglor 90 mg lub innego inhibitora receptorów adenozynodifosforanu (ADP), trwającym rok. Leczenie można również rozpocząć w ciągu 2 lat po przebytym ZM lub w ciągu jednego roku po zakończeniu poprzedniego cyklu leczenia inhibitorem receptora ADP. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa tikagrelor w leczeniu dłuższym niż 3 lata są ograniczone.

W razie potrzeby zmiany innego leku na lek Getiglor, pierwszą dawkę leku Getiglor należy przyjąć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki innego leku przeciwpłytkowego.

Pominięcie dawki

Należy unikać pomijania dawek leku. Jeśli pacjent pominie przyjęcie dawki leku Getiglor, powinien przyjąć tylko jedną tabletę (następną dawkę) w ustalonym czasie.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Upośledzenie funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Zastosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie było badane, dlatego stosowanie leku u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Informacje dotyczące stosowania leku u pacjentów ze średnim upośledzeniem funkcji wątroby są ograniczone. Korekty dawki nie zaleca się, jednak tikagrelor należy stosować z ostrożnością (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”). Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodnym upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do stosowania doustnego.

Lek Getiglor można stosować niezależnie od posiłku.

U pacjentów, którzy nie mogą połknąć tabletu całościowo, tablet można rozdrobnić na proszek, zmieszać z połową szklanki wody i od razu wypić. Należy przepłukać szklankę, używając kolejnych pół szklanki wody, i wypić zawartość szklanki. Mieszaninę można również podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (SN8 lub większy). Ważne jest, aby po podaniu mieszaniny przepłukać zgłębnik nosowo-żołądkowy wodą.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania tikagreloru u dzieci z anemią sierpowatą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Przedawkowanie

Tikagrelor jest dobrze tolerowany w dawkach jednorazowych do 900 mg. Toksyczność przewodu pokarmowego była ograniczająca dawkę w badaniu z rosnącymi dawkami jednorazowymi. Innymi klinicznie istotnymi działania niepożadanymi, które mogą wystąpić w przypadku przedawkowania, są duszność oraz epizody asystolii komorowej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne działania niepożądane, dlatego należy rozważyć możliwość monitorowania EKG.

Na dzień dzisiejszy nie znano antydota na tikagrelor; tikagrelor nie jest usuwany za pomocą dializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej. Oczekiwanym skutkiem przedawkowania tikagreloru jest wydłużenie czasu krwawienia z powodu hamowania płytek. Przetaszczenie masy płytkowej ma niską skuteczność jako metoda leczenia pacjentów z krwawieniem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku wystąpienia krwawienia należy podjąć inne odpowiednie środki wspomagające.

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa tiklopidynu oceniano w trakcie dwóch dużych badań klinicznych fazy III prowadzonych w celu oceny wyników leczenia (badanie PLATO i PEGASUS), w których wzięło udział ponad 39 000 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu PLATO częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu działań niepożądanych (DN) była wyższa u pacjentów otrzymujących tiklopidynę niż u pacjentów leczonych klopidogrelem (7,4 % vs 5,4 %). W badaniu PEGASUS częstość przedwczesnego zakończenia leczenia z powodu DN była wyższa u pacjentów otrzymujących tiklopidynę w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko ASA (16,1 % przy stosowaniu tiklopidyny w dawce 60 mg z ASA vs 8,5 % przy stosowaniu samej tylko ASA). Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów leczonych tiklopidyną to krwawienia i duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały zaobserwowane podczas badań klinicznych lub zgłoszone podczas postmarketingowego stosowania tiklopidyny (tabela 1).

Działania niepożądane są wymienione według układów narządów zgodnie z MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. W ramach każdego układu narządów działania niepożądane są uporządkowane według częstości występowania. Częstość określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1. Działania niepożądane według układów narządów i częstości występowania

a Na przykład krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego.

b Na przykład zwiększone skłonność do powstawania siniaków, samoistne krwawienia, hematoma, diateza krwotoczna.

c Uznane w okresie pogwarancyjnym.

d Częstotliwość ustalona na podstawie danych laboratoryjnych (podwyższenie poziomu kwasu moczowego powyżej górnej granicy normy od poziomu wyjściowego, który był poniżej lub odpowiadał zakresowi normy; podwyższenie poziomu kreatyniny > 50 % od poziomu wyjściowego). Nie odzwierciedla to częstotliwości zgłoszeń działań niepożądanych.

e Na przykład krwawienie do spojówek, siatkówki, krwawienie wewnątrzgałkowe.

f Na przykład krwawienie z nosa, krwawienie z płuc.

g Na przykład krwawienie z dziąseł, krwawienie z odbytu, krwawienie z owrzodzenia żołądka.

h Na przykład siniaki, krwawienie do skóry, plamki krwawinkowe.

i Na przykład hemartroza, krwawienie do mięśni.

j Na przykład hematuria, zapalenie pęcherza krwotoczne.

k Na przykład krwawienie pochwy, krwiomocz, krwawienie popomenopauzalne.

l Na przykład zatkanie, urazowa hematoma, krwawienie urazowe.

m Oznacza samoistne, związane z procedurą lub urazowe krwawienia śródczaszkowe.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Krwawienia

Przypadki krwawień w badaniu PLATO

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Analiza całkowitej liczby przypadków krwawień: ocena metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

Określenie rodzaju krwawień:

Krwawienia duże śmiertelne / zagrożone życiem: klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia hemoglobiny >50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy osoczowej krwinek czerwonych; lub śmiertelne; lub wewnątrzczaszkowe; lub wewnątrzsercowe z tamowaniem serca; lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ciężką hipotensją tętniczą wymagającą stosowania leków wazopresyjnych lub interwencji chirurgicznej.

Inne krwawienia duże: klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy osoczowej krwinek czerwonych; lub prowadzące do trwałej utraty sprawności.

Krwawienia małe: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia hemoglobiny >50 g/l lub ICH.

Krwawienia małe według kryteriów TIMI: klinicznie ujawnione ze spadkiem stężenia hemoglobiny o 30–50 g/l.

*p – wartość obliczona przy użyciu modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa dla grupy leczenia jako jedynego czynnika badawczego.

Częstość dużych śmiertelnych / zagrożonych życiem krwawień według kryteriów PLATO, całkowita liczba dużych krwawień oraz częstość dużych lub małych krwawień według kryteriów TIMI nie różniły się istotnie między tikagrelorem a klopidogrelem. Częstość łączona dużych i małych krwawień była jednak wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu. W badaniu PLATO u kilku pacjentów wystąpiły krwawienia śmiertelne: 20 (0,2%) w grupie tikagreloru i 23 (0,3%) w grupie klopidogrelu (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Wiek, płeć, masa ciała, pochodzenie rasowe, region geograficzny, choroby współistniejące, leczenie współbieżne oraz wywiad medyczny, w tym przebyte udary lub incydenty niedokrwienne (TIA), nie były czynnikami prognostycznymi dla ogólnej częstości krwawień ani częstości dużych krwawień w badaniu PLATO niezwiązanych z procedurami. Żadna grupa nie została zatem zidentyfikowana jako grupa zwiększonych ryzykiem krwawień określonego rodzaju.

Krwawienia związane z CABG: w badaniu PLATO 42% spośród 1584 pacjentów (12% kohorty), którzy przeszli operację aortokoronarnego by-passu (CABG), doświadczyło dużego śmiertelnego / zagrożonego życiem krwawienia według kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między grupami terapeutycznymi. W każdej z grup lekowych u 6 pacjentów wystąpiło śmiertelne krwawienie związane z CABG (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Krwawienia niezwiązane z CABG oraz krwawienia niezwiązane z procedurami: tikagrelor i klopidogrel nie różniły się częstością niepowiązanych z CABG dużych śmiertelnych / zagrożonych życiem krwawień według kryteriów badania PLATO, jednak ogólna częstość dużych krwawień według kryteriów PLATO, częstość dużych krwawień według kryteriów TIMI oraz ogólna częstość dużych i małych krwawień według kryteriów TIMI były wyższe w grupie leczonej tikagrelorem. Analogicznie, po wykluczeniu wszystkich krwawień związanych z procedurami, ich częstość była wyższa w grupie tikagreloru w porównaniu z grupą klopidogrelu (tabela 2). Przerywanie leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z procedurami następowało częściej w grupie tikagreloru (2,9%) niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p < 0,001).

Intracranialne krwawienia (ICH): przy stosowaniu tikagreloru wystąpiło więcej niepowiązanych z procedurami ICH (n = 27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż przy stosowaniu klopidogrelu (n = 14 krwawień, 0,2%), z czego 11 krwawień w grupie tikagreloru i 1 krwawienie w grupie klopidogrelu było śmiertelnych. Różnica w ogólnej częstości śmiertelnych krwawień nie była istotna.

Zdarzenia krwawienne w badaniu PEGASUS

Ogólne wyniki dotyczące częstości krwawień w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3. Analiza całkowitej liczby zdarzeń krwawień, ocena metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

Określenie typu krwawień:

Krwawienia duże według kryteriów TIMI: krwawienia śmiertelne lub dowolne krwawienie wewnątrzczaszkowe (WZC), lub krwawienie towarzyszone objawami klinicznymi, związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny (Hb) ≥ 50 g/l, lub, jeśli poziom Hb jest niedostępny, ze spadkiem hematokrytu (Ht) o 15 %.

Krwawienia śmiertelne: przypadki krwawienia, które bezpośrednio doprowadziły do śmierci w ciągu 7 dni.

WZC: krwawienie wewnątrzczaszkowe.

Inne krwawienia duże według kryteriów TIMI: niezwiązane z WZC, nieśmiertelne krwawienia duże według kryteriów TIM Małe krwawienia według kryteriów TIMI: klinicznie wyrażone ze spadkiem poziomu Hb o 30–50 g/l.

Krwawienia wymagające pomocy medycznej według kryteriów TIMI: krwawienia wymagające interwencji lub hospitalizacji, lub wymagające badań diagnostycznych.

Krwawienia duże śmiertelne/life-threatening według kryteriów PLATO: krwawienia śmiertelne lub dowolne krwawienie WZC, lub krwawienia wewnątrzsercowe z tamponadą serca; lub z wstrząsem hipowolemicznym lub ostrą hipotensją tętniczą wymagającą zastosowania leków wazopresyjnych/inotropowych lub interwencji chirurgicznej, lub klinicznie wyrażone ze spadkiem poziomu Hb o 50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej.

Inne krwawienia duże według kryteriów PLATO: prowadzące do trwałej utraty sprawności lub klinicznie wyrażone ze spadkiem poziomu Hb o 30–50 g/l, lub przetoczeniem 2–3 jednostek masy erytrocytarnej.

Małe krwawienia według kryteriów PLATO: wymagające interwencji medycznej w celu zatrzymania lub leczenia krwawienia.

W badaniu PEGASUS krwawienia duże (TIMI) występowały częściej w grupie leczonej tikagrelorą w dawce 60 mg 2 razy na dobę niż w grupie leczonej tylko ASA. Nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych; ponadto zaobserwowano jedynie nieznaczny wzrost częstości WZC w porównaniu z leczeniem tylko ASA. W badaniu odnotowano kilka przypadków krwawień śmiertelnych: 11 (0,3 %) przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg oraz 12 (0,3 %) przy stosowaniu tylko ASA. Obserwowany wzrost ryzyka krwawień dużych (TIMI) przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg był przede wszystkim spowodowany wyższą częstością innych krwawień dużych (TIMI), wśród których dominowały przypadki związane z zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego.

Tendencja do zwiększenia częstości krwawień, podobna do tej obserwowanej dla krwawień dużych według kryteriów TIMI, zaobserwowano również dla krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych według kryteriów PLATO, a także dla krwawień dużych lub małych według kryteriów PLATO. Przedwczesne zakończenie leczenia z powodu krwawień występowało częściej przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg niż przy stosowaniu tylko ASA (6,2 % i 1,5 % odpowiednio). Większość tych krwawień była mniej poważna (zakwalifikowana według kryteriów TIMI jako wymagające pomocy medycznej), np. krwawienie z nosa, powstawanie siniaków i guzów krwiotocznych.

Profil krwawień przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg był podobny we wszystkich wcześniej określonych podgrupach (np. według wieku, płci, masy ciała, pochodzenia rasowego, regionu geograficznego, stanów towarzyszących, leczenia współistniejącymi lekami oraz wywiadu medycznego) w odniesieniu do krwawień dużych według kryteriów TIMI, krwawień dużych lub małych według kryteriów TIMI oraz krwawień dużych według kryteriów PLATO.

Krwawienie wewnątrzczaszkowe (WZC): samoistne WZC przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg oraz przy stosowaniu tylko ASA występowały z podobną częstością (n = 13, 0,2 % w obu grupach leczenia). WZC związane z urazem i procedurami występowały nieco częściej przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg (n = 15, 0,2 %), niż przy leczeniu tylko ASA (n = 10, 0,1 %). Zaobserwowano 6 śmiertelnych WZC przy stosowaniu tikagrelory w dawce 60 mg oraz 5 śmiertelnych WZC przy leczeniu tylko ASA. Częstość WZC była niska w obu grupach leczenia, biorąc pod uwagę znaczną chorobowość współistniejącą oraz czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w badanej populacji.

Zadyszka

Pacjenci leczeni tikagrelorą zgłaszali zadyszkę, uczucie niedoboru powietrza. W badaniu PLATO reakcje niepożądane takie jak zadyszka (zadyszka, zadyszka w spoczynku, zadyszka przy wysiłku, paroksystalna nocna zadyszka i nocna zadyszka) występowały ogólnie u 13,8 % pacjentów leczonych tikagrelorą oraz u 7,8 % pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2 % pacjentów otrzymujących tikagrelorę oraz u 0,6 % pacjentów otrzymujących klopidogrel badacze uznali zadyszkę za związaną z leczeniem, niektóre z tych przypadków były poważne (0,14 % w grupie tikagreloru; 0,02 % w grupie klopidogrelu) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Najczęściej objawy zadyszki były łagodne lub umiarkowane; najczęściej zgłaszano pojedynczy napad, który występował niedługo po rozpoczęciu leczenia.

W porównaniu z pacjentami stosującymi klopidogrel pacjenci z BPOCh/MA, którzy otrzymują tikagrelorę, mają zwiększone ryzyko wystąpienia niepoważnych przypadków zadyszki (3,29 % przy stosowaniu tikagrelory i 0,53 % przy stosowaniu klopidogrelu) oraz poważnych przypadków zadyszki (0,38 % przy leczeniu tikagrelorą i 0,00 % przy leczeniu klopidogrelem). W wyrażeniu bezwzględnym ryzyko to było wyższe niż w ogólnej populacji badania PLATO. Tikagrelorę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem BPOCh i/lub MA (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Około 30 % epizodów zadyszki ustępowało w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z takimi chorobami wyjściowymi jak niewydolność serca, BPOCh lub astma oskrzelowa; ci pacjenci, jak również pacjenci starsi, byli bardziej skłonni do rozwoju zadyszki. 0,9 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelorę, przedwcześnie zakończyło leczenie z powodu wystąpienia zadyszki, w porównaniu z 0,1 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidogrel. Wyższa częstość zadyszki przy stosowaniu tikagrelory nie jest związana z rozwojem nowej lub pogorszeniem przebiegu istniejącej choroby serca lub płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Tikagrelor nie wpływa na wyniki badań czynności oddechowych.

W badaniu PEGASUS zadyszka występowała u 14,2 % pacjentów, którzy otrzymywali tikagrelorę w dawce 60 mg 2 razy na dobę, oraz u 5,5 % pacjentów, którzy otrzymywali tylko ASA. Jak również w badaniu PLATO, w większości przypadków zadyszka była łagodna lub umiarkowana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Pacjenci, u których występowała zadyszka, byli zazwyczaj starsi i mieli zadyszkę, BPOCh lub astmę oskrzelową na poziomie wyjściowym.

Dane badań laboratoryjnych

Zwiększony poziom kwasu moczowego: w badaniu PLATO stężenie kwasu moczowego wzrosło powyżej górnej granicy normy u 22 % pacjentów otrzymujących tikagrelorę, w porównaniu z 13 % pacjentów otrzymujących klopidogrel. Odpowiednie wartości w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1 %, 8,8 % i 5,5 % przy stosowaniu tikagrelory w dawce 90 mg, 60 mg i placebo odpowiednio. Średni poziom kwasu moczowego w surowicy wzrósł o około 15 % przy stosowaniu tikagrelory w porównaniu z około 7,5 % przy stosowaniu klopidogrelu, a po zakończeniu leczenia zmniejszył się o około 7 % przy stosowaniu tikagrelory, ale nie zmniejszył się przy stosowaniu klopidogrelu. W badaniu PEGASUS odwracalny wzrost średniego poziomu kwasu moczowego w surowicy o 6,3 % i 5,6 % obserwowano przy stosowaniu tikagrelory w dawce 90 mg i 60 mg odpowiednio, w porównaniu ze spadkiem o 1,5 % w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość występowania artretyzmu podagrycznego wynosiła 0,2 % przy stosowaniu tikagrelory i 0,1 % przy stosowaniu klopidogrelu. Odpowiednie wartości dla podagry/artretyzmu podagrycznego w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6 %, 1,5 % i 1,1 % w grupie tikagreloru w dawce 90 mg, 60 mg i grupie placebo odpowiednio.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 ºC w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze, po 3 blistery w pudełku tekturowym.

Kategoria do odpuszczenia. Na receptę.

Producent. Annora Pharma Private Limited / Annora Pharma Private Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.