Hetichlor

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HETIGLOR (HETIGLOR)

Composición:

Principio activo: ticagrelor (ticagrelor);

1 tableta contiene 60 mg o 90 mg de ticagrelor;

Excipientes: manitol (E 421), croscarmelosa sódica (tipo A), povidona, celulosa microcristalina, estearato de magnesio; «Instacoat Universal Brown A05E04420» [hipromelosa (E 464), polietilenglicol 400 (E 1521), polietilenglicol 6000 (E 1521), talco (E 553b), dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)] — para tabletas de 60 mg; «Instacoat Universal White A05R03281» [hipromelosa (E 464), polietilenglicol 400 (E 1521), polietilenglicol 6000 (E 1521), talco (E 553b), dióxido de titanio (E 171)] — para tabletas de 90 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 60 mg: tabletas recubiertas con película, de color melocotón a marrón claro, forma redonda, biconvexas, con la inscripción «68» en un lado y «V1» en el otro;

Tabletas de 90 mg: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, forma redonda, biconvexas, con la inscripción «70» en un lado y «V1» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiagregantes plaquetarios. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Código ATC B01A C24.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

El ticagrelor pertenece a la clase química de las ciclopropil-triazolopirimidinas (CPTP) y es un antagonista directo, selectivo y reversible del receptor P2Y12, administrado por vía oral, que previene la activación y agregación plaquetaria mediadas por el ADP (adenosín difosfato) dependientes del receptor P2Y12. El ticagrelor no impide la unión del ADP, pero al unirse al receptor P2Y12, interfiere con la señalización inducida por el ADP. Dado que las plaquetas participan en la iniciación y/o desarrollo de complicaciones trombóticas en la aterosclerosis, la inhibición de la función plaquetaria, como se ha demostrado, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) como la muerte, infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular (ACV).

El ticagrelor también aumenta los niveles locales de adenosina endógena al inhibir el transportador equilibrativo de nucleósidos de subtipo 1 (ENT-1).

El ticagrelor potencia los siguientes efectos inducidos por la adenosina en sujetos sanos y en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA): vasodilatación (determinada por el aumento del flujo sanguíneo coronario en voluntarios sanos y pacientes con SCA; cefalea), inhibición de la función plaquetaria (en sangre total humana in vitro) y disnea. Sin embargo, la relación entre el aumento observado en los niveles de adenosina y los resultados clínicos (por ejemplo, morbilidad y mortalidad) no está claramente establecida.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción. En pacientes con enfermedad coronaria isquémica estable que recibían ácido acetilsalicílico (AAS), el efecto farmacológico del ticagrelor se manifestó rápidamente, con un índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) del aproximadamente 41 % a las 0,5 horas tras la dosis de carga de 180 mg, alcanzando un efecto máximo de IAP del 89 % entre 2 y 4 horas tras la dosis, que se mantuvo entre 2 y 8 horas. En el 90 % de los pacientes, el valor final de IAP a las 2 horas tras la dosis fue > 70 %.

Fin de la acción. Si se planea una intervención de derivación aortocoronaria (DAC), el riesgo de hemorragia en pacientes que toman ticagrelor es mayor en comparación con aquellos que reciben clopidogrel, si la terapia se interrumpe menos de 96 horas antes del procedimiento.

Cambio de un medicamento a otro

El cambio de clopidogrel 75 mg a ticagrelor 90 mg dos veces al día provoca un aumento absoluto del 26,4 % en la IAP, mientras que el cambio de ticagrelor a clopidogrel produce una disminución absoluta del 24,5 % en la IAP. Los pacientes pueden cambiarse de clopidogrel a ticagrelor sin interrupción del efecto antiplaquetario (ver sección «Posología y forma de administración»).

Eficacia y seguridad clínicas

Las evidencias clínicas de eficacia y seguridad del ticagrelor se obtuvieron en dos estudios de fase III:

Estudio PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes — Inhibición de plaquetas y resultados en pacientes], en el que se comparó ticagrelor frente a clopidogrel, ambos en combinación con AAS y terapia estándar adicional.

Estudio PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients — Prevención con ticagrelor de eventos trombóticos secundarios en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo], en el que se comparó ticagrelor en combinación con AAS frente a tratamiento solo con AAS.

Estudio PLATO (síndrome coronario agudo)

El estudio PLATO incluyó a 18 624 pacientes con síntomas de angina inestable (AI), infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IM sin ST) o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (IM con ST), que inicialmente fueron tratados con medicación o mediante intervención coronaria percutánea (ICP), derivación aortocoronaria (DAC).

Eficacia clínica. Con el tratamiento diario con AAS, el uso de ticagrelor 90 mg dos veces al día fue más eficaz que clopidogrel 75 mg al día para prevenir el punto final combinado primario (PECP), que incluía muerte CV, IM o ACV, debido principalmente a diferencias en las tasas de muerte CV e IM. Los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en caso de ICP, posiblemente 600 mg) o 180 mg de ticagrelor.

El efecto se logró rápidamente y se mantuvo durante todo el período de tratamiento de 12 meses, con una reducción absoluta del riesgo (RAR) del 1,9 % anual y una reducción relativa del riesgo (RRR) del 16 %. El tratamiento de 54 pacientes con SCA con ticagrelor en lugar de clopidogrel permitió prevenir un evento aterotrombótico; el tratamiento con ticagrelor de 91 pacientes permitió prevenir una muerte CV.

La mayor eficacia del ticagrelor frente al clopidogrel no dependió del peso corporal, sexo, presencia de diabetes mellitus, accidente isquémico transitorio (AIT), ACV no hemorrágico, revascularización, terapia concomitante con medicamentos, incluyendo heparinas, inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa e inhibidores de la bomba de protones (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). La eficacia no dependió del tipo de tratamiento elegido en el momento de la aleatorización (invasivo o médico), tanto en pacientes con AI, IM sin ST como en pacientes con IM con ST.

La razón de riesgos (RR) para el PECP favoreció al ticagrelor en diferentes países del mundo, excepto en América del Norte, cuyos representantes constituían aproximadamente el 10 % de la población total del estudio (p para interacción = 0,045). Un análisis exploratorio sugiere una posible interacción con la dosis de AAS, ya que un aumento en la dosis de AAS se asoció con una disminución de la eficacia del ticagrelor. Las dosis de AAS para uso diario continuo junto con el medicamento Hetiglor deben estar entre 75 y 150 mg (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

El tratamiento con ticagrelor redujo la frecuencia del PECP en comparación con clopidogrel en todos los pacientes con SCA (AI, IM sin ST, IM con ST). Por lo tanto, el medicamento Hetiglor 90 mg dos veces al día en combinación con dosis bajas de AAS puede prescribirse a pacientes con SCA (AI, IM sin ST, IM con ST), incluyendo aquellos sometidos a tratamiento médico, ICP o DAC.

Subestudio genético PLATO. La genotipificación de 10 285 pacientes para CYP2C19 y ABCB1 en el estudio PLATO estableció una relación entre los grupos genotípicos y los resultados del estudio. Las ventajas del ticagrelor frente al clopidogrel en la reducción de eventos CV graves no dependieron significativamente del genotipo CYP2C19 o ABCB1 de los pacientes. La frecuencia total de hemorragias mayores en el estudio PLATO no difirió entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel, independientemente del genotipo CYP2C19 o ABCB1. La frecuencia de hemorragias mayores no relacionadas con DAC según la definición del estudio PLATO fue mayor con ticagrelor en comparación con clopidogrel en pacientes sin uno o más alelos funcionales de CYP2C19, pero similar a la observada con clopidogrel en pacientes sin pérdida de alelos funcionales.

Componente combinado de eficacia y seguridad (muerte CV, IM, ACV o número total de hemorragias mayores según la definición del estudio PLATO) indica que las ventajas de eficacia del ticagrelor frente al clopidogrel no se ven anuladas por los casos de hemorragias mayores (RAR — 1,4 %, RRR — 8 %, RR 0,92; p = 0,0257) durante los 12 meses posteriores al SCA.

Seguridad clínica. Estudio complementario con monitorización Holter. Según los datos de monitorización Holter del estudio PLATO, hubo más episodios de asistolía ventricular ≥ 3 segundos en la fase aguda del SCA en el grupo ticagrelor que en el grupo clopidogrel; estos episodios fueron más frecuentes en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) en comparación con la población general; sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de ticagrelor y clopidogrel a los 1 mes. No se observaron consecuencias clínicas adversas (incluyendo síncope o necesidad de implantar un marcapasos) relacionadas con esta diferencia en esta población de pacientes.

Estudio PEGASUS (infarto de miocardio previo)

El estudio PEGASUS TIMI-54 fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en grupos paralelos, tipo «caso-control», con 21 162 pacientes, diseñado para evaluar la prevención de eventos aterotrombóticos mediante el uso de ticagrelor en dos dosis (90 mg dos veces al día o 60 mg dos veces al día) en combinación con dosis bajas de AAS (75–150 mg), en comparación con tratamiento solo con AAS, en pacientes con antecedente de IM y presencia de factores de riesgo adicionales de aterotrombosis.

Los criterios de inclusión fueron: edad ≥ 50 años, antecedente de IM (1–3 años antes de la aleatorización) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo de aterotrombosis: edad ≥ 65 años, diabetes mellitus que requiera tratamiento medicamentoso, segundo IM previo, signos de enfermedad coronaria con afectación de múltiples vasos o insuficiencia renal crónica (IRC) no en fase terminal.

Los criterios de exclusión incluyeron: uso planificado de antagonistas del receptor P2Y12, dipyridamol, cilostazol o terapia anticoagulante durante el estudio; trastornos de la coagulación, ACV isquémico o hemorragia intracraneal (HIC) previos, tumor del sistema nervioso central o anomalía de los vasos intracraneales; hemorragia gastrointestinal en los últimos 6 meses o cirugía mayor en los últimos 30 días.

Eficacia clínica. El uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día y 90 mg dos veces al día en combinación con AAS fue más eficaz para prevenir eventos aterotrombóticos en comparación con AAS solo (punto final combinado: muerte CV, IM y ACV), con un efecto de tratamiento estable durante todo el período del estudio, RRR del 16 % y RAR del 1,27 % con ticagrelor 60 mg, y del 15 % y 1,19 % respectivamente con ticagrelor 90 mg.

Dada la similitud en los perfiles de eficacia entre las dosis de 90 mg y 60 mg, la dosis más baja mostró un mejor perfil de seguridad respecto al riesgo de hemorragia y disnea. Por lo tanto, solo se recomienda ticagrelor 60 mg dos veces al día en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos (muerte CV, IM y ACV) en pacientes con antecedente de IM y alto riesgo de eventos aterotrombóticos.

En comparación con el uso solo de AAS, ticagrelor 60 mg dos veces al día redujo significativamente la frecuencia del PECP (muerte CV, IM y ACV). La reducción en la frecuencia del PECP se debió a una disminución en la frecuencia de cada uno de sus componentes (RRR de muerte CV del 17 %, RRR de IM del 16 % y RRR de ACV del 25 %).

El RRR del punto final combinado del día 1 al día 360 (17 %) y del día 361 en adelante (16 %) fue prácticamente idéntico. Los datos sobre eficacia y seguridad del ticagrelor con tratamiento prolongado más allá de 3 años son limitados.

No se obtuvieron evidencias de beneficio (ausencia de reducción en la frecuencia del PECP [muerte CV, IM y ACV] y aumento en la frecuencia de hemorragias mayores) con el uso de ticagrelor 60 mg dos veces al día en pacientes clínicamente estables más de 2 años después de un IM previo o más de 1 año después de la interrupción del tratamiento previo con un inhibidor del receptor de ADP (ver también sección «Posología y forma de administración»).

Seguridad clínica. La frecuencia de interrupción prematura del ticagrelor 60 mg debido a hemorragia y disnea fue mayor en pacientes mayores de 75 años (42 %) en comparación con pacientes más jóvenes (rango: 23–31 %), con una diferencia respecto al placebo superior al 10 % (42 % frente a 29 %) en pacientes mayores de 75 años.

Uso pediátrico

En un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de fase III (HESTIA 3), 193 pacientes pediátricos (de 2 a 18 años) con anemia de células falciformes fueron aleatorizados al grupo placebo o ticagrelor en dosis de 15 mg a 45 mg dos veces al día según el peso corporal. En el grupo con ticagrelor, la mediana de inhibición plaquetaria fue del 35 % antes de la dosis y del 56 % a las dos horas después de la dosis en estado de equilibrio.

En comparación con placebo, no se observó beneficio del ticagrelor respecto al impacto sobre la frecuencia de crisis vasooclusivas.

Farmacocinética

La farmacocinética del ticagrelor es lineal, y la exposición al ticagrelor y a su metabolito activo (AR-C124910XX) es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1260 mg.

Absorción

El ticagrelor se absorbe rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 1,5 horas. La formación del principal metabolito circulante del ticagrelor, AR-C124910XX (también activo), ocurre rápidamente, con una mediana de tmax de aproximadamente 2,5 horas. Tras la administración oral única de 90 mg de ticagrelor en ayunas a voluntarios sanos, la Cmax fue de 529 ng/ml y el AUC de 3451 ng•h/ml. La relación entre el metabolito y el compuesto original es de 0,28 para Cmax y 0,42 para AUC. La farmacocinética del ticagrelor y AR-C124910XX en pacientes con antecedente de IM fue generalmente similar a la observada en la población de pacientes con SCA. Según el análisis farmacocinético poblacional del estudio PEGASUS, la mediana de Cmax del ticagrelor fue de 391 ng/ml y el AUC de 3801 ng•h/ml en estado de equilibrio con la dosis de 60 mg. Para ticagrelor 90 mg, Cmax fue de 627 ng/ml y AUC de 6255 ng•h/ml en estado de equilibrio.

Se calcula que la biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor es del 36 %. La ingesta de alimentos ricos en grasas aumentó el AUC del ticagrelor en un 21 % y redujo la Cmax del metabolito activo en un 22 %, pero no afectó la Cmax del ticagrelor ni el AUC del metabolito activo. Estos cambios tienen un significado clínico mínimo; por lo tanto, el ticagrelor puede administrarse independientemente de las comidas. El ticagrelor y su metabolito activo son sustratos del P-gp.

La biodisponibilidad del ticagrelor en forma de comprimidos triturados mezclados con agua, ya sea por vía oral o administrados mediante sonda nasogástrica al estómago, es comparable a la de comprimidos enteros en cuanto al AUC y Cmax del ticagrelor y su metabolito activo. La exposición inicial (a las 0,5 y 1 hora tras la dosis) de los comprimidos triturados y mezclados con agua fue mayor que la de los comprimidos enteros, pero generalmente con un perfil de concentración similar posteriormente (entre 2 y 48 horas).

Distribución

El volumen de distribución en equilibrio del ticagrelor es de 87,5 L. El ticagrelor y su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0 %).

Biotransformación

La CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo del ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y su interacción con otros sustratos de CYP3A varía desde activación hasta inhibición.

El principal metabolito del ticagrelor es AR-C124910XX, también activo, como lo demuestra su unión in vitro a los receptores plaquetarios P2Y12 de ADP. La exposición sistémica al metabolito activo representa aproximadamente el 30–40 % de la exposición sistémica al ticagrelor.

Eliminación

La vía principal de eliminación del ticagrelor es el metabolismo hepático. Tras la administración de ticagrelor marcado con isótopo radiactivo, la excreción media de la marca radiactiva fue de aproximadamente el 84 % (57,8 % en heces y 26,5 % en orina). El contenido de ticagrelor y del metabolito activo en orina fue inferior al 1 % de la dosis. La vía principal de eliminación del metabolito activo es probablemente la secreción biliar. La semivida media (t1/2) del ticagrelor es de aproximadamente 7 horas y la del metabolito activo de 8,5 horas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada. Según el análisis farmacocinético poblacional, en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años) con SCA se observaron exposiciones más altas al ticagrelor (aproximadamente un 25 % más en Cmax y AUC) y al metabolito activo en comparación con pacientes más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Uso pediátrico. Los datos sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia de células falciformes son limitados (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

En el estudio HESTIA 3, pacientes de 2 a 18 años con peso corporal ≥ 12 a ≤ 24 kg, > 24 a ≤ 48 kg y > 48 kg recibieron ticagrelor en forma de comprimidos masticables pediátricos de 15 mg en dosis de 15, 30 y 45 mg dos veces al día, respectivamente. Según el análisis farmacocinético en esta población, el valor medio del AUC del ticagrelor varió entre 1095 y 1458 ng•h/ml, y el valor medio de Cmax entre 143 y 206 ng/ml en estado de equilibrio.

Sexo. Las mujeres presentaron exposiciones más altas al ticagrelor y al metabolito activo que los hombres. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes.

Alteraciones de la función renal. La exposición al ticagrelor fue aproximadamente un 20 % más baja, y la exposición al metabolito activo aproximadamente un 17 % más alta en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) en comparación con pacientes con función renal normal.

En pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis, los valores de AUC y Cmax del ticagrelor 90 mg, cuando se administró el medicamento en un día sin hemodiálisis, fueron un 38 % y 51 % más altos, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal. Un aumento similar en la exposición se observó al administrar ticagrelor inmediatamente antes de la diálisis (49 % y 61 %, respectivamente), lo que indica que el ticagrelor no se elimina mediante diálisis. La exposición al metabolito activo aumentó en menor medida (AUC — 13–14 %, Cmax — 17–36 %). La inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) por ticagrelor no dependió de la diálisis en pacientes con enfermedad renal terminal y fue similar a la de pacientes con función renal normal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática. La Cmax y el AUC del ticagrelor fueron un 12 % y 23 % más altos, respectivamente, en pacientes con alteración hepática leve en comparación con voluntarios sanos, aunque el efecto de IAP del ticagrelor fue similar en ambos grupos. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve. No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración hepática grave; no hay información sobre farmacocinética en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con elevación moderada o severa de uno o más parámetros de función hepática basal, las concentraciones plasmáticas de ticagrelor fueron en promedio iguales o ligeramente más altas en comparación con pacientes sin alteraciones basales. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática moderada (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Pertenencia étnica. En pacientes de ascendencia asiática, la biodisponibilidad media del ticagrelor fue un 39 % mayor que en pacientes de raza caucásica. En pacientes de raza negra, la biodisponibilidad del ticagrelor fue un 18 % menor que en pacientes de raza caucásica. En un estudio de farmacología clínica, la exposición (Cmax y AUC) al ticagrelor en japoneses fue aproximadamente un 40 % mayor (un 20 % después de corregir por peso corporal) que en caucásicos. La exposición al medicamento en pacientes de origen hispano o latinoamericano fue similar a la de pacientes de raza caucásica.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento de uso humano Getiglor debe administrarse conjuntamente con ácido acetilsalicílico (AAS) para prevenir eventos aterotrombóticos en adultos con:

• síndrome coronario agudo (SCA), o
• antecedentes de infarto de miocardio (IM) y alto riesgo de desarrollar eventos aterotrombóticos (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Hemorragia patológica activa.

Hemorragia intracraneal en antecedentes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Alteración hepática grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, ya que puede provocar un aumento significativo de la exposición al ticagrelor (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ticagrelor es principalmente un sustrato del CYP3A4 y un inhibidor moderado del CYP3A4. Ticagrelor también es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y un inhibidor débil de la P-gp, y puede aumentar la exposición a los sustratos de la P-gp.

Efecto de medicamentos y otras sustancias sobre el ticagrelor

Inhibidores del CYP3A4

• Inhibidores potentes del CYP3A4: la administración concomitante de ketoconazol y ticagrelor provocó un aumento de la C_max y del AUC del ticagrelor en 2,4 y 7,3 veces, respectivamente. La C_max y el AUC del metabolito activo disminuyeron en un 89 % y un 56 %, respectivamente. Se espera que otros inhibidores potentes del CYP3A4 (claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) tengan un efecto similar; por lo tanto, la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 con ticagrelor está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).
• Inhibidores moderados del CYP3A4: la administración concomitante de diltiazem con ticagrelor provocó un aumento de la C_max del ticagrelor en un 69 % y del AUC en 2,7 veces, así como una reducción de la C_max del metabolito activo en un 38 %, mientras que su AUC permaneció sin cambios. No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre los niveles plasmáticos de diltiazem. Se espera que otros inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, amprenavir, aprepitant, eritromicina y fluconazol) tengan un efecto similar, por lo que pueden administrarse concomitantemente con ticagrelor.
• Tras el consumo diario de grandes cantidades de zumo de pomelo (3 × 200 ml), se observó un aumento de la exposición al ticagrelor en 2 veces. No se espera que este aumento de la exposición tenga relevancia clínica para la mayoría de los pacientes.

Inductores del CYP3A4

La administración concomitante de rifampicina con ticagrelor provocó una reducción de la C_max y del AUC del ticagrelor en un 73 % y un 86 %, respectivamente. La C_max del metabolito activo permaneció sin cambios, mientras que el AUC disminuyó en un 46 %. Se espera que otros inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) también provoquen una reducción de la exposición al ticagrelor. La administración concomitante de ticagrelor con inductores potentes del CYP3A puede provocar una reducción de la exposición y eficacia del ticagrelor, por lo que no se recomienda.

Ciclosporina (inhibidor de la P-gp y del CYP3A)

La administración concomitante de ciclosporina (600 mg) y ticagrelor provocó un aumento de la C_max y del AUC del ticagrelor en 2,3 y 2,8 veces, respectivamente. En presencia de ciclosporina, el AUC del metabolito activo aumentó en un 32 % y la C_max disminuyó en un 15 %.

No existen datos sobre la administración concomitante de ticagrelor con otras sustancias activas que también sean inhibidores potentes de la P-gp y moderados del CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, quinidina), que podrían provocar un aumento de la exposición al ticagrelor. Si no es posible evitar la combinación, la administración concomitante de estos medicamentos debe realizarse con precaución.

Otros

Los estudios de farmacología clínica mostraron que la administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina y AAS o desmopresina no afecta la farmacocinética del ticagrelor ni de su metabolito activo, ni la agregación plaquetaria inducida por ADP, en comparación con la administración de ticagrelor solo. Cuando existan indicaciones clínicas, los medicamentos que afectan la hemostasia deben usarse con precaución en combinación con ticagrelor.

En pacientes con SCA que recibieron morfina, se observó un retraso y una reducción de la exposición de los inhibidores orales de P2Y₁₂, incluyendo ticagrelor y sus metabolitos activos (reducción del efecto del ticagrelor en un 35 %). Esta interacción puede estar relacionada con una motilidad gastrointestinal reducida y podría afectar a otros opioides. La relevancia clínica de esta interacción es desconocida, pero los datos indican una posible reducción de la eficacia del ticagrelor en pacientes que reciben morfina y ticagrelor simultáneamente. Si la administración de morfina a un paciente con SCA no puede posponerse y una inhibición rápida de P2Y₁₂ se considera vital, debería considerarse el uso de un inhibidor de P2Y₁₂ con administración parenteral.

Efecto del ticagrelor sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por el CYP3A4

• Simvastatina: la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina aumentó la C_max de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la C_max del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en algunos casos se observó un aumento de 2–3 veces). La administración concomitante de ticagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día puede provocar efectos adversos de simvastatina, lo cual debe sopesarse frente a la posible utilidad. No se observó ningún efecto de la simvastatina sobre los niveles plasmáticos de ticagrelor. El ticagrelor puede tener un efecto similar sobre lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con simvastatina o lovastatina en dosis superiores a 40 mg.
• Atorvastatina: la administración concomitante de atorvastatina y ticagrelor aumentó la C_max del ácido atorvastatínico en un 23 % y el AUC en un 36 %. Se observó un aumento similar del AUC y la C_max en todos los metabolitos del ácido atorvastatínico. Este aumento no se considera clínicamente significativo.
• No puede descartarse un efecto similar sobre otras estatinas metabolizadas por el CYP3A4. En el estudio PLATO, los participantes que recibieron ticagrelor tomaron diversas estatinas, y en el 93 % de estos pacientes no se presentaron problemas de seguridad relacionados con las estatinas.

Ticagrelor es un inhibidor débil del CYP3A4. No se recomienda la administración concomitante de ticagrelor con sustratos del CYP3A4 que tengan un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida o alcaloides del cornezuelo del centeno), ya que ticagrelor puede aumentar la exposición a estos medicamentos.

Sustratos de la P-gp (incluyendo digoxina y ciclosporina)

La administración concomitante de ticagrelor aumentó la C_max de digoxina en un 75 % y el AUC en un 28 %. Los niveles plasmáticos mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente en un 30 % con la administración concomitante de ticagrelor, y en algunos casos se observó un aumento máximo de hasta 2 veces. En presencia de digoxina, la C_max y el AUC del ticagrelor y su metabolito activo permanecieron sin cambios. Por lo tanto, cuando se administren conjuntamente medicamentos dependientes de la P-gp con índice terapéutico estrecho, como la digoxina, y ticagrelor, se recomienda un monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado.

No se observó ningún efecto del ticagrelor sobre la concentración sanguínea de ciclosporina. No se han estudiado los efectos del ticagrelor sobre otros sustratos de la P-gp.

Medicamentos metabolizados por el CYP2C9

La administración concomitante de ticagrelor con tolbutamida no alteró los niveles plasmáticos de ninguno de los dos medicamentos, lo que indica que ticagrelor no es un inhibidor del CYP2C9, y por lo tanto es poco probable que afecte al metabolismo mediado por CYP2C9 de fármacos como la warfarina y la tolbutamida.

Rosuvastatina
Ticagrelor puede afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación de este último. Aunque el mecanismo exacto es desconocido, en algunos casos la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina provocó un deterioro de la función renal, aumento del nivel de CK y rabdomiólisis.

Anticonceptivos orales

La administración concomitante de ticagrelor con levonorgestrel y etinilestradiol aumentó la exposición al etinilestradiol en aproximadamente un 20 %, pero no alteró la farmacocinética del levonorgestrel. No se espera un efecto clínicamente significativo sobre la eficacia del anticonceptivo oral con la administración concomitante de levonorgestrel y etinilestradiol con ticagrelor.

Medicamentos que pueden provocar bradicardia

Dado que se han observado casos de asistolía ventricular predominantemente asintomática y bradicardia, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan provocar bradicardia (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron reacciones adversas (RA) clínicamente significativas tras la administración concomitante de uno o varios medicamentos que puedan provocar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes recibieron betabloqueadores, el 33 % bloqueadores del canal de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina).

Otra terapia concomitante

Durante los estudios clínicos, ticagrelor se administró frecuentemente junto con AAS, inhibidores de la bomba de protones, estatinas, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), según lo requerido por las condiciones concomitantes de los pacientes, así como con heparina, heparina de bajo peso molecular e inhibidores intravenosos de GpIIb/IIIa durante períodos breves (véase la sección «Farmacodinámica»). No se observaron signos de interacciones adversas clínicamente significativas con estos medicamentos.

La administración concomitante de ticagrelor con heparina, enoxaparina o desmopresina no afectó el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), el tiempo de coagulación activado (TCA) ni los resultados cuantitativos del factor Xa. Sin embargo, debido a posibles interacciones farmacodinámicas, debe administrarse ticagrelor con precaución junto con medicamentos que puedan afectar la hemostasia.

Debido a informes de hemorragias cutáneas patológicas asociadas con el uso de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (por ejemplo, paroxetina, sertralina y citalopram), se recomienda administrar los ISRS con precaución junto con ticagrelor, ya que esto aumenta el riesgo de hemorragia.

Características de uso

Riesgo de hemorragia

La conveniencia de utilizar ticagrelor en pacientes con riesgo aumentado de hemorragia debe evaluarse considerando el beneficio del medicamento en la prevención de eventos aterotrombóticos (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Cuando existan indicaciones clínicas, ticagrelor debe administrarse con precaución en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con tendencia a hemorragias (por ejemplo, debido a traumatismos recientes o intervenciones quirúrgicas, trastornos de la coagulación sanguínea, hemorragia gastrointestinal activa o reciente) o con riesgo aumentado de traumatismos. El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con hemorragia patológica activa, antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) y en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»).
• Pacientes que simultáneamente (dentro de las 24 horas posteriores a la administración de ticagrelor) utilizan medicamentos que aumentan el riesgo de hemorragia (por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos, anticoagulantes orales y/o agentes fibrinolíticos).

La transfusión de concentrado de plaquetas no contrarrestó el efecto antiplaquetario de ticagrelor en voluntarios sanos y probablemente no será eficaz para tratar a pacientes con hemorragia. Dado que la administración concomitante de ticagrelor con desmopresina no redujo el tiempo de sangrado según el método del patrón, es poco probable que la desmopresina sea eficaz para tratar hemorragias clínicas (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

La administración de agentes antifibrinolíticos (ácido aminocapróico o ácido tranexámico) y/o factor VIIa recombinante puede mejorar la hemostasia. El tratamiento con ticagrelor puede reiniciarse una vez que se haya identificado y controlado la causa de la hemorragia.

Intervención quirúrgica

Se debe aconsejar a los pacientes que informen a sus médicos y dentistas que están tomando ticagrelor antes de planificar cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier nuevo medicamento.

En el estudio PLATO, en pacientes sometidos a cirugía de revascularización coronaria (CABG), la incidencia de hemorragias fue mayor en el grupo de ticagrelor que en el de clopidogrel cuando la terapia se suspendió 1 día antes de la cirugía, pero la frecuencia de hemorragias mayores fue similar entre ambos grupos cuando la terapia se interrumpió al menos 2 días antes de la intervención (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente requiere cirugía electiva y el efecto antiplaquetario no es deseable, el tratamiento con ticagrelor debe suspenderse 5 días antes de la cirugía (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico

Los pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico pueden ser tratados con ticagrelor hasta por 12 meses (según el estudio PLATO).

El estudio PEGASUS no incluyó pacientes con infarto de miocardio (IM) previo que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, debido a la falta de datos, no se recomienda el tratamiento más allá de un año en estos pacientes.

Alteraciones de la función hepática

El uso de ticagrelor está contraindicado en pacientes con disfunción hepática grave (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Contraindicaciones»). La experiencia con ticagrelor en pacientes con disfunción hepática moderada es limitada, por lo que se recomienda usar el medicamento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Pacientes con riesgo de bradicardia

El monitoreo Holter del ECG mostró un aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular predominantemente asintomáticos durante el tratamiento con ticagrelor en comparación con clopidogrel. Los pacientes con riesgo elevado de bradicardia (por ejemplo, pacientes sin marcapasos con síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado o síncope relacionado con bradicardia) no fueron incluidos en los estudios principales que evaluaron la seguridad y eficacia de ticagrelor. Por lo tanto, debido a la experiencia clínica limitada, ticagrelor debe usarse con precaución en estos pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

La administración concomitante de ticagrelor con medicamentos que pueden provocar bradicardia requiere precaución. Sin embargo, en el estudio PLATO no se observaron signos de interacciones clínicamente relevantes tras la administración concomitante de uno o más medicamentos que pueden causar bradicardia (por ejemplo, el 96 % de los pacientes tomaban betabloqueadores, el 33 % bloqueadores de los canales de calcio como diltiazem y verapamilo, y el 4 % digoxina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Durante un subestudio Holter dentro del estudio PLATO, los episodios de asistolía ventricular de ≥ 3 segundos durante la fase aguda del SCA fueron más frecuentes con ticagrelor que con clopidogrel. El aumento en la frecuencia de episodios de asistolía ventricular detectados mediante monitoreo Holter con ticagrelor fue más pronunciado en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) que en la población general del estudio durante la fase aguda del SCA, pero esta diferencia ya no se observó tras un mes de tratamiento con ticagrelor o en comparación con clopidogrel. No se observaron consecuencias clínicas adversas relacionadas con esta diferencia (incluyendo síncope o necesidad de implantación de marcapasos) en esta población de pacientes (ver sección «Farmacodinámica»).

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de bradiarritmias y bloqueo auriculoventricular en pacientes que tomaban ticagrelor (ver secciones «Reacciones adversas»), principalmente en pacientes con SCA, en quienes la isquemia cardíaca y el uso concomitante de medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca o afectan la conducción cardíaca son factores potenciales que complican la evolución de la enfermedad. Antes de ajustar el tratamiento, debe evaluarse el estado clínico del paciente y los medicamentos concomitantes como posibles causas.

Disnea

Se ha observado disnea en pacientes que reciben ticagrelor. La disnea generalmente fue leve o moderada y a menudo desapareció sin necesidad de interrumpir el tratamiento. En pacientes con asma bronquial (AB) / enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el riesgo absoluto de desarrollar disnea con ticagrelor puede estar aumentado. Se debe usar ticagrelor con precaución en pacientes con antecedentes de AB y/o EPOC. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Si un paciente presenta aparición, prolongación o empeoramiento de la disnea, se debe realizar una evaluación completa y, en caso de intolerancia al medicamento, debe considerarse la interrupción del tratamiento con ticagrelor. Ver más detalles en la sección «Reacciones adversas».

Apnea central del sueño

Se han notificado casos de apnea central del sueño, incluyendo respiración de Cheyne-Stokes, durante el período poscomercialización en pacientes que tomaban ticagrelor. Si se sospecha apnea central del sueño, debe considerarse la posibilidad de realizar una evaluación clínica adicional.

Aumento de los niveles de creatinina

Durante el tratamiento con ticagrelor, pueden aumentar los niveles de creatinina. El mecanismo de este fenómeno no está esclarecido. Se debe evaluar la función renal según las prácticas médicas estándar. En pacientes con SCA, también se recomienda evaluar la función renal un mes después del inicio del tratamiento con ticagrelor, prestando especial atención a pacientes de ≥ 75 años, pacientes con disfunción renal moderada/grave y aquellos que toman simultáneamente inhibidores de la ECA o ARA-II.

Aumento de los niveles de ácido úrico

Durante el tratamiento con ticagrelor puede ocurrir hiperuricemia (ver sección «Reacciones adversas»). Debe tenerse precaución al tratar pacientes con antecedentes de hiperuricemia o artritis gotosa. No se recomienda el uso de ticagrelor en pacientes con nefropatía por ácido úrico.

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)

Durante el uso de ticagrelor, se han notificado muy raramente casos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, asociada con hallazgos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es un estado potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato con plasmaféresis.

Efecto sobre los resultados del análisis de función plaquetaria para el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH)

En la prueba de activación plaquetaria inducida por heparina (PAIH), utilizada para diagnosticar la TIH, los anticuerpos contra el complejo «factor plaquetario 4 / heparina» en el suero del paciente activan las plaquetas de donantes sanos en presencia de heparina.

En pacientes que recibieron ticagrelor, se han observado resultados falsos negativos en pruebas de función plaquetaria (incluyendo la prueba PAIH) para el diagnóstico de TIH. Esto se debe a la inhibición por ticagrelor de los receptores P2Y12 en las plaquetas de donantes sanos durante la prueba con suero/plasma del paciente. Para la interpretación de los resultados del análisis de función plaquetaria en el diagnóstico de TIH, es necesaria información sobre el tratamiento concomitante con ticagrelor.

En pacientes que desarrollen TIH, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo de continuar el tratamiento con ticagrelor, considerando tanto el estado protrombótico de la TIH como el riesgo aumentado de hemorragia con el tratamiento concomitante de anticoagulantes y ticagrelor.

Otro

Debido a la dependencia observada en el estudio PLATO entre la dosis de mantenimiento de AAS y la eficacia relativa de ticagrelor en comparación con clopidogrel, no se recomienda la administración concomitante de ticagrelor y dosis altas de mantenimiento de AAS (> 300 mg) (ver sección «Farmacodinámica»).

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) / dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Interrupción prematura del tratamiento

La interrupción prematura de cualquier agente antiplaquetario, incluido el medicamento Hetiglor, aumenta el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo durante el tratamiento con ticagrelor.

Embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas. En estudios con animales se observó toxicidad reproductiva. Ticagrelor no se recomienda durante el embarazo.

Lactancia

Los datos de estudios farmacodinámicos/toxicológicos en animales indican que ticagrelor y su metabolito activo se excretan en la leche materna. No puede excluirse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/rechazo del tratamiento con ticagrelor debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva

Ticagrelor no afectó la fertilidad de machos ni hembras en estudios con animales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos

Ticagrelor no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado casos de mareo y confusión durante el tratamiento con ticagrelor. Por lo tanto, los pacientes que presenten estos síntomas deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis

Dosificación

A los pacientes que toman el medicamento Getiglor se les debe administrar también diariamente AAS en dosis de mantenimiento de 75–150 mg, salvo que existan contraindicaciones específicas para ello.

Síndrome coronario agudo

El tratamiento con el medicamento Getiglor debe iniciarse con una dosis de carga única de 180 mg (dos tabletas de 90 mg) y posteriormente continuar con 90 mg dos veces al día. La duración recomendada del tratamiento con Getiglor a la dosis de 90 mg en pacientes con síndrome coronario agudo es de 12 meses, en ausencia de indicaciones clínicas para la interrupción prematura del tratamiento (ver sección «Farmacodinámica»).

Infarto de miocardio previo

La dosis recomendada del medicamento Getiglor en pacientes con infarto de miocardio previo, ocurrido al menos un año antes, y con alto riesgo de eventos aterotrombóticos, cuando se requiere tratamiento prolongado, es de 60 mg dos veces al día (ver sección «Farmacodinámica»). En pacientes con síndrome coronario agudo y alto riesgo de eventos aterotrombóticos, el tratamiento puede iniciarse sin interrupción como continuación de la terapia tras un año de tratamiento previo con Getiglor 90 mg u otro inhibidor de los receptores de la adenosindifosfato (ADP). El tratamiento también puede iniciarse dentro de los 2 años posteriores a un infarto de miocardio o dentro del año siguiente al final de un tratamiento previo con un inhibidor de los receptores de ADP. Los datos sobre la eficacia y seguridad de ticagrelor cuando el tratamiento se prolonga más allá de los 3 años son limitados.

Si es necesario cambiar de otro medicamento a Getiglor, la primera dosis de Getiglor debe tomarse 24 horas después de la última dosis del otro medicamento antiagregante.

Omisión de la dosis

Se debe evitar omitir la toma del medicamento. Si un paciente olvida tomar una dosis de Getiglor, debe tomar únicamente una tableta (la siguiente dosis) en el momento programado.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacodinámica»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Farmacodinámica»).

Alteración de la función hepática

No se ha estudiado el uso de ticagrelor en pacientes con alteración de la función hepática grave; por lo tanto, su uso está contraindicado en estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»). La información sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada. No se recomienda ajuste de la dosis, pero debe administrarse ticagrelor con precaución (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para uso oral.

El medicamento Getiglor puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes que no puedan tragar la tableta entera, puede triturarse la tableta hasta convertirla en polvo, mezclarse con media taza de agua y tomarse inmediatamente. La taza debe enjuagarse con media taza adicional de agua, que también debe ingerirse. La mezcla también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica (CH8 o mayor). Es importante enjuagar la sonda nasogástrica con agua tras la administración de la mezcla.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de ticagrelor en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

No existen datos relevantes sobre el uso de ticagrelor en niños con anemia de células falciformes (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Sobredosificación

Ticagrelor es bien tolerado en dosis únicas de hasta 900 mg. La toxicidad gastrointestinal fue el factor limitante de la dosis en estudios con dosis únicas crecientes. Otros efectos adversos clínicamente relevantes que podrían presentarse en caso de sobredosificación incluyen disnea y episodios de asistolía ventricular (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de sobredosificación, podrían presentarse las reacciones adversas potenciales mencionadas anteriormente; por lo tanto, debe considerarse el monitoreo mediante ECG.

Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para ticagrelor; ticagrelor no se elimina mediante diálisis (ver sección «Farmacocinética»). El tratamiento de la sobredosificación debe realizarse de acuerdo con las normas vigentes de la práctica médica. Como consecuencia esperada de la sobredosificación con ticagrelor se prevé un alargamiento del tiempo de sangrado debido a la inhibición plaquetaria. Es poco probable que la transfusión de concentrado de plaquetas sea un método eficaz para tratar el sangrado en estos pacientes (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de presentarse sangrado, deben adoptarse otras medidas de soporte adecuadas.

Reacciones adversas

El perfil de seguridad de ticagrelor se evaluó en dos estudios clínicos amplios de Fase III realizados para evaluar los resultados del tratamiento (los estudios PLATO y PEGASUS), en los que participaron más de 39 000 pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»).

En el estudio PLATO, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron clopidogrel (7,4 % frente a 5,4 %). En el estudio PEGASUS, la frecuencia de interrupción prematura del tratamiento debido a reacciones adversas fue mayor en los pacientes que recibieron ticagrelor en comparación con aquellos que recibieron solo AAS (16,1 % con ticagrelor 60 mg más AAS frente a 8,5 % con AAS solo). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con ticagrelor fueron hemorragia y disnea (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de empleo»).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se identificaron durante estudios clínicos o se notificaron durante la utilización poscomercialización de ticagrelor (tabla 1).

Las reacciones adversas se presentan por sistemas orgánicos según el diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA). Dentro de cada sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia. La frecuencia se define según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas por sistemas orgánicos y por frecuencia

Sistemas de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Infrecuentes	Frecuencia desconocida
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos)			Hemorragias del tumora
Sangre y sistema linfático	Hemorragias asociadas a alteraciones de la coagulaciónb			Púrpura trombocitopénica trombóticav
Sistema inmunitario			Hipersensibilidad, incluyendo angioedemav
Trastornos del metabolismo y nutrición	Hiperuricemiag	Gotero / artritis gotosa
Estado psíquico			Confusión
Sistema nervioso		Vertigo, síncope, cefalea	Hemorragia intracranealє
Órganos de la visión			Hemorragia ocularґ
Órganos del oído y equilibrio		Vertigo	Hemorragia en el oído
Sistema cardiovascular		Hipotensión arterial		Bradiarritmia, bloqueo atrioventricularv
Sistema respiratorio	Disnea	Hemorragias de los órganos respiratoriosd
Tracto gastrointestinal		Hemorragia gastrointestinale, diarrea, náuseas, dispepsia, estreñimiento	Hemorragia retroperitoneal
Piel y tejido subcutáneo		Hematomas en el tejido subcutáneo o en la pielє, erupción cutánea, prurito
Sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo			Hemorragias muscularesж
Riñones y sistema urinario		Hemorragias del tracto urinarioz
Sistema reproductivo y glándulas mamarias			Hemorragias de los órganos genitalesi
Resultados de pruebas de laboratorio		Aumento de los niveles sanguíneos de creatininag
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos		Hemorragia tras la realización de un procedimiento, hemorragias traumáticasi

a Por ejemplo, hemorragia de un tumor maligno de la vejiga, estómago, intestino grueso.

b Por ejemplo, mayor tendencia a la formación de moretones, hematoma espontáneo, diatesis hemorrágica.

c Detectado en período poscomercialización.

d La frecuencia se ha establecido con base en datos de laboratorio (aumento del nivel de ácido úrico por encima del límite superior normal desde un nivel basal inferior o dentro del rango normal; aumento del nivel de creatinina > 50 % respecto al nivel basal). No refleja la frecuencia de notificación de eventos adversos.

e Por ejemplo, hemorragia conjuntival, retiniana, hemorragia intraocular.

f Por ejemplo, epistaxis, hemoptisis.

g Por ejemplo, sangrado de encías, sangrado rectal, hemorragia de úlcera gástrica.

h Por ejemplo, equimosis, hemorragia cutánea, petequias.

i Por ejemplo, hemartrosis, hemorragia muscular.

j Por ejemplo, hematuria, cistitis hemorrágica.

k Por ejemplo, sangrado vaginal, hematosp ermia, sangrado posmenopáusico.

l Por ejemplo, contusión, hematoma traumático, hemorragia traumática.

m Es decir, hemorragias intracraneales espontáneas, asociadas a procedimientos o traumáticas.

Descripción de reacciones adversas específicas

Hemorragias

Casos de hemorragia en el estudio PLATO

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PLATO se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2. Análisis del número total de casos de hemorragia: estimación mediante el método de Kaplan-Meier a los 12 meses (PLATO)

Casos de hemorragia	Ticagrelor 90 mg, 2 veces al día N = 9235	Clopidogrel N = 9186	Valor p*
Hemorragias mayores según los criterios de PLATO	11,6	11,2	0,4336
Hemorragias mayores letales/peligrosas para la vida según los criterios de PLATO	5,8	5,8	0,6988
Hemorragias mayores no relacionadas con CABG según los criterios de PLATO	4,5	3,8	0,0264
Hemorragias mayores no relacionadas con procedimientos según los criterios de PLATO	3,1	2,3	0,0058
Hemorragias mayores + menores según los criterios de PLATO	16,1	14,6	0,0084
Hemorragias mayores + menores no relacionadas con procedimientos según los criterios de PLATO	5,9	4,3	<0,0001
Hemorragias mayores según los criterios de TIMI [Thrombolysis In Myocardial Infarction — trombólisis en el infarto de miocardio]	7,9	7,7	0,5669
Hemorragias mayores + menores según los criterios de TIMI	11,4	10,9	0,3272

Definición de los tipos de hemorragia:

Hemorragias mayores fatales o amenazantes para la vida: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina >50 g/l o transfusión de ≥4 unidades de concentrado de hematíes; o fatales; o intracraneales; o intracardíacas con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o hipotensión arterial grave que requiera el uso de medicamentos vasopresores o intervención quirúrgica.

Otras hemorragias mayores: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de hematíes; o que conduzcan a una pérdida permanente de capacidad funcional.

Hemorragias menores: que requieran intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

Hemorragias mayores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina >50 g/l o hemorragia intracraneal (HIC).

Hemorragias menores según los criterios TIMI: clínicamente evidentes con una disminución del nivel de hemoglobina de 30–50 g/l.

*p-valor, calculado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el grupo de tratamiento como único factor de interés.

La frecuencia de hemorragias mayores fatales o amenazantes para la vida según los criterios PLATO, el número total de hemorragias mayores y la frecuencia de hemorragias mayores o menores según los criterios TIMI no mostraron diferencias entre ticagrelor y clopidogrel. Sin embargo, la frecuencia de hemorragias mayores y menores combinadas fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel. Algunos pacientes en el estudio PLATO presentaron hemorragias fatales: 20 (0,2 %) en el grupo de ticagrelor y 23 (0,3 %) en el grupo de clopidogrel (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La edad, el sexo, el peso corporal, la raza, la región geográfica, las enfermedades concomitantes, el tratamiento simultáneo y los antecedentes médicos, incluyendo ictus o accidente isquémico transitorio previos, no fueron factores predictivos para la frecuencia total de hemorragias ni para la frecuencia de hemorragias mayores en el estudio PLATO no relacionadas con procedimientos. Por lo tanto, ningún grupo fue identificado como grupo de alto riesgo de hemorragia de ningún tipo.

Hemorragias relacionadas con la cirugía de derivación aortocoronaria (CABG): en el estudio PLATO, el 42 % de los 1584 pacientes (12 % de la cohorte) que se sometieron a derivación aortocoronaria (CABG) presentaron una hemorragia mayor fatal o amenazante para la vida según los criterios del estudio PLATO, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos terapéuticos. Se produjeron hemorragias fatales relacionadas con la CABG en 6 pacientes de cada grupo de tratamiento (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Hemorragias no relacionadas con CABG y hemorragias no relacionadas con procedimientos: ticagrelor y clopidogrel no difirieron en la frecuencia de hemorragias mayores fatales o amenazantes para la vida no relacionadas con CABG según los criterios del estudio PLATO, pero la frecuencia total de hemorragias mayores según los criterios PLATO, la frecuencia de hemorragias mayores según los criterios TIMI y la frecuencia total de hemorragias mayores y menores combinadas según los criterios TIMI fueron más altas en el grupo tratado con ticagrelor. De forma análoga, al excluir todas las hemorragias relacionadas con procedimientos, la frecuencia fue mayor en el grupo de ticagrelor en comparación con el grupo de clopidogrel (tabla 2). La interrupción del tratamiento debido a hemorragias no relacionadas con procedimientos fue más frecuente en el grupo de ticagrelor (2,9 %) que en el grupo de clopidogrel (1,2 %; p < 0,001).

Hemorragia intracraneal (HIC): con ticagrelor se observaron más HIC no relacionadas con procedimientos (n = 27 hemorragias en 26 pacientes, 0,3 %) que con clopidogrel (n = 14 hemorragias, 0,2 %), de las cuales 11 hemorragias en el grupo de ticagrelor y 1 en el grupo de clopidogrel fueron fatales. No hubo diferencias en la frecuencia total de hemorragias fatales.

Casos de hemorragia en el estudio PEGASUS

Los resultados generales sobre la frecuencia de hemorragias en el estudio PEGASUS se presentan en la tabla 3.

Tabla 3. Análisis del número total de eventos de hemorragia, evaluación según el método de Kaplan-Meier a los 36 meses (PEGASUS)

Puntos finales de seguridad	Ticagrelor 60 mg, dos veces al día + AAS N = 6958		Solo AAS N = 6996	p-valor
	%	Relación de riesgos (95 % IC)	%
Tipo de hemorragias según los criterios TIMI
Hemorragias mayores según criterios TIMI	2,3	2,32 (1,68, 3,21)	1,1	<0,0001
Hemorragias fatales	0,3	1,00 (0,44, 2,27)	0,3	1,0000
CAF	0,6	1,33 (0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Otras hemorragias mayores según criterios TIMI	1,6	3,61 (2,31, 5,65)	0,5	<0,0001
Hemorragias mayores + menores según criterios TIMI	3,4	2,54 (1,93, 3,35)	1,4	<0,0001
Hemorragias mayores o menores según criterios TIMI o que requieren atención médica	16,6	2,64 (2,35, 2,97)	7,0	<0,0001
Tipo de hemorragias según los criterios PLATO
Hemorragias mayores	3,5	2,57 (1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Hemorragias fatales o amenazantes para la vida	2,4	2,38 (1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Otras hemorragias mayores	1,1	3,37 (1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
Hemorragias mayores + menores	15,2	2,71 (2,40, 3,08)	6,2	<0,0001

Determinación del tipo de hemorragia:

Hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragias fatales o cualquier tipo de HIC, o hemorragia acompañada de manifestaciones clínicas relacionada con una disminución del nivel de hemoglobina (Hb) ≥ 50 g/l, o, si no hay disponibles datos de Hb, con una reducción del hematocrito (Ht) en un 15 %.

Hemorragias fatales: casos de hemorragia que condujeron directamente a la muerte dentro de los 7 días siguientes.

HIC: hemorragia intracraneal.

Otras hemorragias mayores según los criterios de TIMI: hemorragias mayores no fatales no relacionadas con HIC según los criterios de TIMI.

Hemorragias menores según los criterios de TIM 1: clínicamente significativas con una disminución del nivel de Hb de 30–50 g/l.

Hemorragias que requieren atención médica según los criterios de TIMI: hemorragias que requieren intervención o hospitalización, o que requieren evaluación médica.

Hemorragias mayores fatales/peligrosas para la vida según los criterios de PLATO: hemorragias fatales o cualquier tipo de HIC, o hemorragias intracardíacas con taponamiento cardíaco; o con shock hipovolémico o hipotensión arterial aguda que requieran el uso de medicamentos vasopresores/inotrópicos o intervención quirúrgica, o clínicamente significativas con una disminución del nivel de Hb de 50 g/l o transfusión de ≥4 unidades de concentrado de eritrocitos.

Otras hemorragias mayores según los criterios de PLATO: aquellas que conducen a una pérdida permanente de capacidad funcional o clínicamente significativas con una disminución del nivel de Hb de 30–50 g/l, o transfusión de 2–3 unidades de concentrado de eritrocitos.

Hemorragias menores según los criterios de PLATO: que requieren intervención médica para detener o tratar la hemorragia.

En el estudio PEGASUS, las hemorragias mayores (TIMI) se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con ticagrelor a una dosis de 60 mg dos veces al día en comparación con el grupo tratado solo con AAS. No se observó un aumento del riesgo de hemorragias fatales; además, se observó solo un ligero aumento en la frecuencia de HIC en comparación con el tratamiento solo con AAS. Se registraron varios casos de hemorragias fatales en el estudio: 11 (0,3 %) con ticagrelor a dosis de 60 mg y 12 (0,3 %) con solo AAS. El aumento observado en el riesgo de hemorragias mayores (TIMI) con ticagrelor a dosis de 60 mg se debió principalmente a una mayor frecuencia de otras hemorragias mayores (TIMI), entre las cuales predominaron los casos clasificados como trastornos gastrointestinales.

Una tendencia al aumento de la frecuencia de hemorragias, similar a la observada para hemorragias mayores según los criterios de TIMI, también se observó para hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI y para hemorragias mayores según los criterios de PLATO, así como para hemorragias mayores o menores según los criterios de PLATO. La interrupción prematura del tratamiento debido a hemorragias se observó con mayor frecuencia con ticagrelor a dosis de 60 mg que con solo AAS (6,2 % frente a 1,5 %, respectivamente). La mayoría de estas hemorragias fueron menos graves (clasificadas según TIMI como aquellas que requieren atención médica), por ejemplo: epistaxis, aparición de equimosis y hematomas.

El perfil de hemorragias con ticagrelor a dosis de 60 mg fue consistente en todos los subgrupos predefinidos (por ejemplo, por edad, sexo, peso corporal, raza, región geográfica, condiciones concomitantes, tratamiento concomitante con otros medicamentos y antecedentes médicos) respecto a los casos de hemorragias mayores según los criterios de TIMI, hemorragias mayores o menores según los criterios de TIMI y hemorragias mayores según los criterios de PLATO.

Hemorragia intracraneal (HIC): las HIC espontáneas con ticagrelor a dosis de 60 mg y con solo AAS se observaron con frecuencias similares (n = 13, 0,2 % en ambos grupos de tratamiento). Las HIC traumáticas y relacionadas con procedimientos ocurrieron ligeramente con más frecuencia con ticagrelor a dosis de 60 mg (n = 15, 0,2 %) que con solo AAS (n = 10, 0,1 %). Se observaron 6 HIC fatales con ticagrelor a dosis de 60 mg y 5 HIC fatales con solo AAS. La frecuencia de HIC fue baja en ambos grupos de tratamiento, considerando la importante morbilidad concomitante y los factores de riesgo cardiovasculares en la población estudiada.

Disnea

Los pacientes tratados con ticagrelor informaron disnea, sensación de falta de aire. En el estudio PLATO, esta reacción adversa (RA), disnea (disnea, disnea en reposo, disnea con esfuerzo, disnea paroxística nocturna y disnea nocturna), se observó globalmente en el 13,8 % de los pacientes tratados con ticagrelor y en el 7,8 % de los pacientes tratados con clopidogrel. En el estudio PLATO, en el 2,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor y en el 0,6 % de los que recibieron clopidogrel, los investigadores consideraron que la disnea estaba relacionada con el tratamiento, algunos de estos casos fueron graves (0,14 % en el grupo de ticagrelor; 0,02 % en el grupo de clopidogrel) (ver sección «Instrucciones de uso»). La mayoría de los síntomas de disnea fueron leves o moderados; generalmente se informó de un episodio único que ocurrió poco después del inicio del tratamiento.

En comparación con los pacientes que reciben clopidogrel, los pacientes con EPOC/asma que reciben ticagrelor tienen un mayor riesgo de presentar casos no graves de disnea (3,29 % con ticagrelor y 0,53 % con clopidogrel) y casos graves de disnea (0,38 % con ticagrelor y 0,00 % con clopidogrel). En términos absolutos, este riesgo fue mayor que en la población general del estudio PLATO. Debe tenerse precaución al administrar ticagrelor a pacientes con antecedentes de asma y/o EPOC (ver sección «Instrucciones de uso»).

Aproximadamente el 30 % de los episodios de disnea desaparecieron en 7 días. El estudio PLATO incluyó pacientes con enfermedades basales como insuficiencia cardíaca congestiva, EPOC o asma bronquial; estos pacientes, así como los pacientes de edad avanzada, tuvieron una mayor predisposición al desarrollo de disnea. El 0,9 % de los pacientes que recibieron ticagrelor interrumpieron prematuramente el tratamiento con el medicamento en estudio debido a disnea, en comparación con el 0,1 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no estuvo relacionada con el desarrollo de una nueva enfermedad cardíaca o pulmonar o con el empeoramiento de una enfermedad preexistente (ver sección «Instrucciones de uso»). Ticagrelor no afecta los resultados de las pruebas de función pulmonar.

En el estudio PEGASUS, la disnea se observó en el 14,2 % de los pacientes que recibieron ticagrelor a dosis de 60 mg dos veces al día y en el 5,5 % de los pacientes que recibieron solo AAS. Como en el estudio PLATO, en la mayoría de los casos la disnea fue leve o moderada (ver sección «Instrucciones de uso»). Los pacientes en los que se observó disnea fueron generalmente de edad avanzada y tenían antecedentes de disnea, EPOC o asma bronquial.

Datos de laboratorio

Aumento del nivel de ácido úrico: en el estudio PLATO, la concentración de ácido úrico aumentó por encima del límite superior normal en el 22 % de los pacientes que recibieron ticagrelor, en comparación con el 13 % de los pacientes que recibieron clopidogrel. Los valores correspondientes en el estudio PEGASUS fueron 9,1 %, 8,8 % y 5,5 % con ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente. El nivel medio de ácido úrico en suero aumentó aproximadamente un 15 % con ticagrelor en comparación con aproximadamente un 7,5 % con clopidogrel, y tras la interrupción del tratamiento disminuyó aproximadamente un 7 % con ticagrelor, pero no disminuyó con clopidogrel. En el estudio PEGASUS, se observó un aumento reversible del nivel medio de ácido úrico en suero del 6,3 % y 5,6 % con ticagrelor a dosis de 90 mg y 60 mg, respectivamente, en comparación con una disminución del 1,5 % en el grupo placebo. En el estudio PLATO, la frecuencia de artritis gotosa fue del 0,2 % con ticagrelor y del 0,1 % con clopidogrel. Los valores correspondientes para gota/artritis gotosa en el estudio PEGASUS fueron 1,6 %, 1,5 % y 1,1 % en los grupos de ticagrelor a dosis de 90 mg, 60 mg y placebo, respectivamente.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Annora Pharma Private Limited / Annora Pharma Private Limited.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India / Sy. No. 261, Annaram Village, Gummadidala Mandal, Sangareddy District, Telangana State - 502313, India.