Герпевир

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ГЕРПЕВИР® (HERPEVIR)

Состав:

действующее вещество: aciclovir;

1 флакон содержит ацикловира натриевой соли стерильной в пересчете на ацикловир – 250 мг.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения.

Код АТХ J05A B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацикловир — синтетический аналог пуринового нуклеозида с высокой активностью in vitro и in vivo в отношении вирусов герпеса, включая вирус простого герпеса типов I и II, вирус Varicella zoster, вирус Эпштейна – Барр и цитомегаловирус. В культуре клеток ацикловир обладает наибольшей активностью в отношении вируса простого герпеса типа I, затем, в порядке убывания активности, — в отношении вируса простого герпеса типа II, вируса Varicella zoster, вируса Эпштейна – Барр и цитомегаловируса.

Ингибиторная активность ацикловира в отношении вируса простого герпеса типов I и II, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна – Барр является высокоселективной. Фермент тимидинкиназа в нормальной неинфицированной клетке не использует ацикловир в качестве субстрата, поэтому он обладает очень низкой токсичностью в отношении клеток человека. Однако кодируемая вышеуказанными вирусами тимидинкиназа превращает ацикловир в монофосфат ацикловира — аналог нуклеозида, который далее превращается в дифосфат, а затем в трифосфат. Трифосфат ацикловира взаимодействует с вирусной ДНК-полимеразой и подавляет репликацию вирусной ДНК.

При длительных или повторных курсах лечения тяжелобольных пациентов с ослабленным иммунитетом могут возникать случаи снижения чувствительности отдельных штаммов вируса, которые могут не отвечать на лечение ацикловиром. Большинство клинических случаев резистентности связаны с дефицитом вирусной тимидинкиназы, однако имеются сообщения о нарушениях тимидинкиназы и ДНК-полимеразы. In vitro взаимодействие отдельных штаммов вируса простого герпеса с ацикловиром также может приводить к формированию менее чувствительных штаммов. Взаимосвязь между чувствительностью отдельных штаммов вируса простого герпеса in vitro и клиническими результатами лечения ацикловиром до конца не установлена.

Фармакокинетика.

У взрослых конечный период полувыведения при внутривенном введении ацикловира составляет приблизительно 2,9 часа. Большая часть препарата выводится в неизмененном виде почками. Почечный клиренс ацикловира значительно превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что выведение препарата почками происходит не только путем клубочковой фильтрации, но и за счет канальцевой секреции.

9-карбоксиметоксиметилгуанин является единственным значимым метаболитом ацикловира и составляет приблизительно 10–15 % количества, выделяемого с мочой. При применении ацикловира через час после приема 1 грамма пробенецида конечный период полувыведения и площадь под кривой «концентрация/время» увеличиваются на 18 % и 40 % соответственно.

У взрослых средние уровни максимальной концентрации в плазме в равновесном состоянии ацикловира (Сssmax) после 1-часовой инфузии в дозах 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг и 15 мг/кг составляют 22,7 мкмоль (5,1 мкг/мл), 43,6 мкмоль (9,8 мкг/мл), 92 мкмоль (20,7 мкг/мл) и 105 мкмоль (23,6 мкг/мл) соответственно. Соответствующие уровни минимальной концентрации в плазме в равновесном состоянии ацикловира (Cssmin) через 7 часов составляли 2,2 мкмоль (0,5 мкг/мл), 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл), 10,2 мкмоль (2,3 мкг/мл) и 8,8 мкмоль (2 мкг/мл). У детей в возрасте от 1 года аналогичные уровни Сssmax и Cssmin наблюдались при замене дозы 250 мг/м² на 5 мг/кг и дозы 500 мг/м² на 10 мг/кг.

У новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев, получавших внутривенное введение 10 мг/кг в течение 1 часа с интервалом 8 часов, Сssmax составляла 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл), а Cssmin — 10,1 мкмоль (2,3 мкг/мл). Конечный период полувыведения у этих пациентов составлял 3,8 часа. У отдельной группы новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев, получавших введение 15 мг/кг каждые 8 часов, отмечались приблизительно пропорциональные увеличению дозы повышения Сmax — 83,5 мкмоль (18,8 мкг/мл) и Сmin — 14,1 мкмоль (3,2 мкг/мл).

У пожилых людей общий клиренс снижался с возрастом, что является следствием уменьшения клиренса креатинина, а также незначительных изменений в конечном периоде полувыведения.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью средний конечный период полувыведения составляет 19,5 часа. Средний уровень периода полувыведения ацикловира во время гемодиализа составляет 5,7 часа. Уровень ацикловира в плазме во время диализа снижается приблизительно на 60 %.

Концентрация препарата в цереброспинальной жидкости составляет приблизительно 50 % от соответствующей концентрации в плазме. Степень связывания с белками плазмы относительно низкая (9–33 %) и не изменяется при взаимодействии с другими лекарственными средствами.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с иммунодефицитом и тяжелого генитального герпеса у пациентов без иммунодефицита.

Профилактика инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у пациентов с иммунодефицитом.

Лечение инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster.

Лечение герпетического энцефалита.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к ацикловиру, валацикловиру.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинически значимого взаимодействия ацикловира с другими лекарственными средствами выявлено не было.

Ацикловир преимущественно выводится в неизменённом виде почками путём канальцевой секреции, поэтому любые лекарственные средства, имеющие аналогичный механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме.

Пробенецид и циметидин удлиняют период полувыведения ацикловира и увеличивают площадь под кривой «концентрация–время», однако с учётом широкого терапевтического индекса ацикловира коррекция дозы не требуется.

У пациентов, получающих одновременно внутривенное введение Герпевира и другие препараты, имеющие аналогичный механизм выведения, возможно повышение в плазме концентрации одного или обоих препаратов или их метаболитов. При одновременном применении ацикловира с иммунодепрессантом, используемым при лечении пациентов после трансплантации органов, — мофетилом микофенолатом — в плазме также повышается уровень ацикловира и неактивного метаболита мофетил микофенолата.

При одновременном применении лития с высокими дозами ацикловира внутривенно необходимо тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови из-за риска токсичности лития.

Осторожность (с контролем функции почек) требуется также при назначении Герпевира для внутривенного введения вместе с препаратами, влияющими на функцию почек (такими как циклоспорин, такролимус).

В экспериментальном исследовании с участием пяти мужчин было установлено, что сопутствующая терапия ацикловиром увеличивает AUC полностью введённого теофиллина примерно на 50 %. Рекомендуется измерять концентрацию в плазме при одновременной терапии ацикловиром.

Особенности применения.

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации у пациентов, получающих ацикловир внутривенно или высокие дозы ацикловира перорально.

Внутривенные дозы следует вводить путем инфузии в течение одного часа, чтобы избежать отложения ацикловира в почках. Необходимо избегать быстрого или болюсного введения.

Риск поражения почек увеличивается при применении других нефротоксических препаратов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ацикловира внутривенно с другими нефротоксическими препаратами.

Пациенты с почечной недостаточностью и пожилые пациенты

Ацикловир выводится из организма в основном почками, поэтому пациентам с почечной недостаточностью следует снижать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пожилых пациентов также часто наблюдается нарушение функции почек, поэтому для этой группы пациентов также может потребоваться снижение дозы. Обе эти группы (пациенты с почечной недостаточностью и пожилые пациенты) относятся к группам риска развития неврологических побочных реакций и должны находиться под тщательным контролем. Такие реакции, как правило, обратимы при прекращении лечения препаратом (см. раздел «Побочные реакции»).

Длительные или повторные курсы лечения ацикловиром у пациентов с сильно ослабленным иммунитетом могут привести к выделению штаммов вирусов со сниженной чувствительностью, которые могут не отвечать на продолжительное лечение ацикловиром.

Если пациент получает высокие дозы препарата внутривенно, например, для лечения герпетического энцефалита, следует учитывать показатели функции почек, особенно в случаях дегидратации или наличия почечной недостаточности.

Раствор Герпевира® для внутривенных инфузий имеет рН примерно от 10,7 до 11,7 и не должен назначаться для перорального приема. Препарат содержит натрий — 24,4 мг. Это необходимо учитывать, если пациент соблюдает диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью. Информация о влиянии ацикловира на женскую фертильность отсутствует.

В исследовании с участием 20 пациентов мужского пола с нормальным количеством сперматозоидов при пероральном применении в дозе до 1 г в сутки в течение шести месяцев не было выявлено клинически значимого влияния на количество сперматозоидов, подвижность или морфологию.

В пострегистрационном регистре наблюдения за беременными зафиксированы результаты применения беременным различным лекарственным формам ацикловира. Увеличения частоты врождённых пороков у детей, матери которых применяли ацикловир во время беременности, по сравнению с общей популяцией не выявлено. Однако применять ацикловир для инфузий следует только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

При пероральном приёме 200 мг ацикловира 5 раз в сутки ацикловир проникает в грудное молоко в концентрациях, составляющих 0,6–4,1 уровня ацикловира в плазме крови. Ребёнок, находящийся на грудном вскармливании, потенциально может получать ацикловир в дозе до 0,3 мг/кг массы тела в сутки. Назначение ацикловира кормящим женщинам следует проводить с осторожностью, учитывая соотношение риска и пользы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Герпевир® для внутривенного введения, как правило, применяется для лечения пациентов, находящихся на стационарном лечении, поэтому обычно информация о влиянии на способность управлять автомобилем и другими механизмами не требуется. Исследований по изучению влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Применяют путем медленной внутривенной инфузии в течение не менее 1 часа.

Курс лечения Герпевиром для внутривенного введения обычно продолжается 5 дней, однако продолжительность может быть изменена в зависимости от состояния пациента и соответствующей реакции на терапию. Лечение герпетического энцефалита обычно продолжается 10 дней. Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, у новорождённых обычно продолжается 14 дней при поражении кожи и слизистых оболочек и 21 день — при диссеминации и поражении центральной нервной системы.

Продолжительность профилактического применения Герпевира для внутривенного введения определяется продолжительностью периода риска инфицирования.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита) или вирусом Varicella zoster, Герпевир® для внутривенного введения следует назначать в дозе 5 мг/кг массы тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у пациентов с иммунодефицитом или пациентов с герпетическим энцефалитом Герпевир® для внутривенного введения следует назначать в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Пациентам с ожирением следует назначать дозу, рассчитанную исходя из идеальной, а не реальной массы тела.

Дети

Дозы для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рассчитываются на единицу площади поверхности тела.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (за исключением герпетического энцефалита) или вирусом Varicella zoster, Герпевир® для внутривенного введения следует назначать в дозе 250 мг/м² площади поверхности тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Для лечения инфекций, вызванных вирусом Varicella zoster, у детей с иммунодефицитом или с герпетическим энцефалитом Герпевир® для внутривенного введения назначают в дозе 500 мг/м² площади поверхности тела каждые 8 часов при условии нормальной функции почек.

Доза Герпевира для внутривенного введения новорождённым и младенцам в возрасте до 3 месяцев рассчитывается на основе массы тела ребёнка.

Рекомендуемый режим лечения для новорождённых и младенцев в возрасте до 3 месяцев с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса — 20 мг/кг массы тела каждые 8 часов в течение 21 дня при диссеминированной форме и поражении центральной нервной системы или 14 дней при заболевании, ограниченном кожей и слизистыми оболочками.

Детям и младенцам с нарушением функции почек дозу следует корректировать в зависимости от степени нарушения этой функции (см. «Пациенты с почечной недостаточностью» ниже).

Пациенты пожилого возраста

Следует учитывать возможность нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста, и дозу препарата необходимо соответствующим образом скорректировать (см. «Пациенты с почечной недостаточностью» ниже). Следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Пациенты с почечной недостаточностью

Внутривенно Герпевир® следует с осторожностью применять для лечения пациентов с почечной недостаточностью. Следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Нижеуказанные изменения в дозировке необходимо вносить в зависимости от показателей клиренса креатинина.

Взрослые:

Дети:

Способ введения

Необходимую дозу Герпевира вводят путем медленной внутривенной инфузии в течение не менее 1 часа независимо от вводимой дозы.

Сначала содержимое флакона Герпевира для внутривенного введения следует растворить в соответствующем объеме воды для инъекций или в 0,9 % растворе натрия хлорида для инъекций. Для получения раствора, 1 мл которого будет содержать 25 мг ацикловира, 250 мг препарата растворяют в 10 мл жидкости.

После добавления жидкости следует слегка взболтать флакон, пока его содержимое полностью не растворится.

Для получения раствора для внутривенного введения приготовленный, как указано выше, раствор далее разводят до получения концентрации не более 5 мг/мл (0,5 %): раствор, образовавшийся после растворения 250 мг ацикловира в 10 мл воды для инъекций (или 0,9 % раствора натрия хлорида), добавляют к выбранному инфузионному раствору, как указано ниже.

Для детей и новорождённых, когда необходимо свести к минимуму объём вводимой жидкости, рекомендуется, чтобы 4 мл разбавленного раствора (100 мг ацикловира) добавляли к 20 мл жидкости для инфузий.

Для взрослых рекомендуемый объём жидкости для инфузий должен быть не менее 100 мл, даже если концентрация ацикловира будет ниже 0,5 %. Поэтому 100 мл жидкости для инфузий необходимо использовать для введения Герпевира в дозах 250 мг и 500 мг (10 или 20 мл разбавленного раствора). При необходимости применения более высоких доз препарата (500–1000 мг ацикловира) объём жидкости для инфузий следует увеличить до 200 мл.

После растворения, как рекомендовано выше, Герпевир® для внутрішньовенного введення совместим со следующими жидкостями для приготовления инфузионных растворов и сохраняет стабильность в течение 12 часов при комнатной температуре (15–25 °С):

• 0,45 % или 0,9 % раствор натрия хлорида;
• 0,18 % раствор натрия хлорида и 4 % раствор глюкозы;
• 0,45 % раствор натрия хлорида и 2,5 % раствор глюкозы;
• раствор Хартмана.

При приготовлении растворов для внутривенных инфузий, как указано выше, образуется концентрация ацикловира не более чем 0,5 %.

В связи с тем, что Герпевир® для внутривенного введения не содержит никаких антимикробных консервантов, растворение и разведение препарата необходимо проводить в асептических условиях непосредственно перед применением, неиспользованные остатки раствора подлежат утилизации.

Если появляется помутнение или кристаллизация, такие растворы непригодны для применения и подлежат уничтожению.

Дети.

Применять с момента рождения.

Передозировка.

При передозировке ацикловира путем внутривенного введения повышается уровень креатинина сыворотки, азота мочевины крови и, таким образом, развивается почечная недостаточность. Неврологическими проявлениями передозировки могут быть спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, судороги и кома.

Ацикловир очень хорошо элиминируется из крови с помощью гемодиализа, поэтому этот метод можно успешно применять при лечении передозировки препарата.

Побочные реакции.

Ниже приведенные побочные эффекты классифицированы по органам и системам, а также по частоте возникновения. Категории по частоте возникновения: очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 и < 1/10, не часто ≥ 1/1000 и < 1/100, редко ≥ 1/10000 и < 1/1000, очень редко < 1/10000.

Кровь и лимфатическая система.

Не часто: снижение гематологических показателей (анемия, тромбоцитопения, лейкопения).

Иммунная система.

Очень редко: анафилаксия.

Психические расстройства и расстройства со стороны нервной системы.

Очень редко: головная боль, головокружение, возбуждение, спутанность сознания, тремор, атаксия, дизартрия, галлюцинации, психотические симптомы, судороги, сонливость, энцефалопатия, кома.

Вышеперечисленные неврологические реакции, как правило, обратимы и обычно наблюдаются при лечении пациентов с почечной недостаточностью и другими факторами риска (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистая система.

Часто: флебит.

Дыхательная система и органы грудной клетки.

Очень редко: одышка.

Гастроэнтерологическая система.

Часто: тошнота, рвота.

Очень редко: диарея, боль в животе.

Гепатобилиарная система.

Часто: обратимое повышение уровня печеночных ферментов.

Очень редко: обратимое повышение уровня билирубина, желтуха, гепатит.

Кожа и подкожные ткани.

Часто: зуд, крапивница, сыпь (включая фоточувствительность).

Не часто: диффузное ускоренное выпадение волос. Поскольку выпадение волос может быть связано с большим количеством заболеваний и лекарственных средств, четкой связи с ацикловиром установлено не было.

Очень редко: ангионевротический отек.

Почки и мочевыделительная система.

Часто: повышение уровня мочевины и креатинина в крови.

Это может быть связано с нарушением водно-электролитного баланса. Во избежание этого эффекта препарат не следует вводить внутривенным болюсом, а только медленной инфузией продолжительностью не менее 1 часа.

Очень редко: нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, боль в почках.

Необходимо поддерживать адекватную гидратацию у этих пациентов. Нарушения функции почек, как правило, быстро исчезают после регидратационной терапии и/или уменьшения дозы или полной отмены препарата. Однако развитие острой почечной недостаточности может наблюдаться в исключительных случаях.

Боль в почках может быть связана с почечной недостаточностью и кристаллурией.

Общие расстройства.

Очень редко: утомляемость, лихорадка, местные воспалительные реакции.

Тяжелые местные воспалительные реакции, иногда приводящие к повреждению кожи, наблюдаются при внутривенном введении ацикловира, когда он по неосторожности попадает в окружающие ткани.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 250 мг во флаконах; 10 флаконов в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.