Herpevir®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO HERPEVIR®

Composición:

Principio activo: aciclovir;

Cada frasco contiene 250 mg de sal sódica estéril de aciclovir, calculado con respecto al aciclovir.

Forma farmacéutica. Polvo para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: polvo de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico.
Código ATC J05A B01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El aciclovir es un análogo sintético del nucleósido de purina con alta actividad in vitro e in vivo frente a los virus del herpes, incluyendo el virus del herpes simple tipos I y II, el virus Varicella zoster, el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus. En cultivo celular, el aciclovir presenta la mayor actividad frente al virus del herpes simple tipo I, seguido, en orden decreciente de actividad, por el virus del herpes simple tipo II, el virus Varicella zoster, el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus.

La actividad inhibitoria del aciclovir frente al virus del herpes simple tipo I, virus del herpes simple tipo II, virus Varicella zoster y virus de Epstein-Barr es altamente selectiva. La timidina quinasa en la célula normal no infectada no utiliza el aciclovir como sustrato, por lo que este presenta una toxicidad muy baja frente a las células humanas. Sin embargo, la timidina quinasa codificada por los virus mencionados anteriormente convierte al aciclovir en monofosfato de aciclovir, un análogo de nucleósido, que posteriormente se transforma en difosfato y luego en trifosfato. El trifosfato de aciclovir interacciona con la ADN polimerasa viral y detiene la replicación del ADN viral.

Durante tratamientos prolongados o repetidos en pacientes gravemente enfermos con el sistema inmunitario deprimido, pueden aparecer cepas virales con sensibilidad reducida, que podrían no responder al tratamiento con aciclovir. La mayoría de los casos clínicos de resistencia están asociados con deficiencia de la timidina quinasa viral, aunque existen informes sobre alteraciones tanto de la timidina quinasa como de la ADN polimerasa. In vitro, la exposición repetida de ciertos virus del herpes simple al aciclovir también puede conducir a la formación de cepas menos sensibles. La relación entre la sensibilidad in vitro de ciertos virus del herpes simple y los resultados clínicos del tratamiento con aciclovir aún no se ha aclarado completamente.

Farmacocinética.

En adultos, el periodo final de semivida tras la administración intravenosa de aciclovir es de aproximadamente 2,9 horas. La mayor parte del fármaco se excreta sin cambios por los riñones. La depuración renal del aciclovir es considerablemente mayor que la depuración de la creatinina, lo que indica que la eliminación del fármaco se realiza por los riñones no solo mediante filtración glomerular, sino también mediante secreción tubular.

El 9-carboximetoximetilguanina es el único metabolito importante del aciclovir y representa aproximadamente entre el 10 y el 15 % de la cantidad excretada en la orina. Cuando el aciclovir se administra una hora después de la toma de 1 gramo de probenecid, el periodo final de semivida y el área bajo la curva de concentración-tiempo aumentan en un 18 % y un 40 %, respectivamente.

En adultos, los niveles medios de concentración máxima en plasma en estado de equilibrio (Cssmax) tras una infusión de 1 hora de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg y 15 mg/kg son de 22,7 µmol (5,1 µg/ml), 43,6 µmol (9,8 µg/ml), 92 µmol (20,7 µg/ml) y 105 µmol (23,6 µg/ml), respectivamente. Los niveles correspondientes de concentración mínima en plasma en estado de equilibrio (Cssmin) a las 7 horas fueron de 2,2 µmol (0,5 µg/ml), 3,1 µmol (0,7 µg/ml), 10,2 µmol (2,3 µg/ml) y 8,8 µmol (2 µg/ml). En niños a partir de 1 año de edad, se observaron niveles análogos de Cssmax y Cssmin cuando la dosis de 250 mg/m² se sustituyó por 5 mg/kg y la dosis de 500 mg/m² por 10 mg/kg.

En recién nacidos y lactantes menores de 3 meses tratados con administración intravenosa de 10 mg/kg durante 1 hora cada 8 horas, la Cssmax fue de 61,2 µmol (13,8 µg/ml) y la Cssmin fue de 10,1 µmol (2,3 µg/ml). El periodo final de semivida en estos pacientes fue de 3,8 horas. En un grupo específico de recién nacidos y lactantes menores de 3 meses tratados con 15 mg/kg cada 8 horas, se observaron aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis, con una Cmax de 83,5 µmol (18,8 µg/ml) y una Cmin de 14,1 µmol (3,2 µg/ml).

En personas de edad avanzada, la depuración total disminuye con la edad, como consecuencia de la reducción en la depuración de la creatinina, así como de pequeños cambios en el periodo final de semivida.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, el periodo medio final de semivida es de 19,5 horas. El nivel medio de semivida del aciclovir durante la hemodiálisis es de 5,7 horas. La concentración de aciclovir en plasma durante la diálisis se reduce aproximadamente en un 60 %.

La concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo es aproximadamente el 50 % de la concentración correspondiente en plasma. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es bajo (9-33 %) y no cambia con la interacción con otros medicamentos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes simple en pacientes con inmunodeficiencia y de herpes genital grave en pacientes sin inmunodeficiencia.

Prevención de infecciones causadas por el virus del herpes simple en pacientes con inmunodeficiencia.

Tratamiento de infecciones causadas por el virus Varicella zoster.

Tratamiento del encefalitis herpética.

Tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes simple en recién nacidos y lactantes menores de 3 meses de edad.

Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al aciclovir o al valaciclovir.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se ha identificado ninguna interacción clínicamente relevante entre el aciclovir y otros medicamentos.

El aciclovir se elimina principalmente sin cambios por los riñones mediante la secreción tubular, por lo tanto, cualquier medicamento que tenga un mecanismo de eliminación similar podría aumentar la concentración plasmática de aciclovir.

El probenecid y la cimetidina prolongan la semivida de eliminación del aciclovir y aumentan el área bajo la curva de concentración-tiempo, pero debido al amplio índice terapéutico del aciclovir, no es necesario ajustar la dosis.

En pacientes que reciben tratamiento simultáneo con Herpevir para administración intravenosa y otros fármacos que tienen un mecanismo de eliminación similar, puede producirse un aumento en la concentración plasmática de uno o ambos fármacos o de sus metabolitos. Cuando el aciclovir se administra junto con un inmunosupresor utilizado en el tratamiento de pacientes trasplantados de órganos —el micofenolato de mofetilo—, también aumentan los niveles plasmáticos del aciclovir y del metabolito inactivo del micofenolato de mofetilo.

Al administrar litio simultáneamente con dosis altas de aciclovir por vía intravenosa, debe controlarse cuidadosamente la concentración de litio en suero debido al riesgo de toxicidad por litio.

Debe tenerse precaución (con control de la función renal) también al administrar Herpevir para administración intravenosa junto con medicamentos que afectan la función renal (como ciclosporina o tacrolimus).

En un estudio experimental con cinco hombres se observó que el tratamiento concomitante con aciclovir aumenta aproximadamente en un 50 % el AUC (área bajo la curva) del teofilina administrada por completo. Se recomienda medir la concentración plasmática durante la terapia concomitante con aciclovir.

Características de aplicación.

Debe mantenerse un nivel adecuado de hidratación en los pacientes que reciben aciclovir por vía intravenosa o dosis altas de aciclovir por vía oral.

Las dosis intravenosas deben administrarse mediante infusión durante una hora, con el fin de evitar la precipitación de aciclovir en los riñones. Se debe evitar la inyección rápida o en bolo.

El riesgo de daño renal aumenta con la administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos. Debe tenerse precaución al administrar aciclovir por vía intravenosa junto con otros medicamentos nefrotóxicos.

Pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada

El aciclovir se elimina principalmente por los riñones, por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal debe reducirse la dosis (ver sección «Posología y forma de administración»). En personas de edad avanzada también existe una mayor probabilidad de alteración de la función renal, por lo que en este grupo de pacientes puede ser necesaria una reducción de la dosis. Ambos grupos (pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada) pertenecen a grupos de riesgo para la aparición de reacciones adversas neurológicas y, por tanto, deben estar bajo estrecha vigilancia. Dichas reacciones son generalmente reversibles si se interrumpe el tratamiento con el medicamento (ver sección «Reacciones adversas»).

Tratamientos prolongados o repetidos con aciclovir en personas con un sistema inmunitario muy debilitado pueden conducir a la aparición de cepas virales con sensibilidad reducida, que podrían no responder al tratamiento prolongado con aciclovir.

Si el paciente recibe dosis altas del medicamento por vía intravenosa, por ejemplo para el tratamiento del encefalitis herpética, deben tenerse en cuenta los parámetros de función renal, especialmente en casos de deshidratación o presencia de insuficiencia renal.

El Herpevir® diluido para infusiones intravenosas tiene un pH aproximado entre 10,7 y 11,7 y no debe administrarse por vía oral. El medicamento contiene sodio – 24,4 mg. Esto debe tenerse en cuenta si el paciente sigue una dieta con control del contenido de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia. No existe información sobre el efecto del aciclovir sobre la fertilidad femenina.

En un estudio con 20 pacientes masculinos con recuento normal de espermatozoides, la administración oral de hasta 1 g diario durante seis meses no mostró efectos clínicamente relevantes sobre el número de espermatozoides, su motilidad ni su morfología.

En el registro poscomercialización de seguimiento de embarazos se han documentado resultados del uso de diferentes formas farmacéuticas de aciclovir en mujeres embarazadas. No se ha observado un aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas en niños cuyas madres tomaron aciclovir durante el embarazo en comparación con la población general. Sin embargo, el aciclovir para infusión debe administrarse únicamente cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

Tras la administración oral de 200 mg de aciclovir cinco veces al día, el aciclovir pasa a la leche materna en concentraciones que representan entre 0,6 y 4,1 veces el nivel plasmático de aciclovir. Teóricamente, el lactante podría absorber aciclovir en una dosis de hasta 0,3 mg/kg de peso corporal al día. El aciclovir debe administrarse con precaución a mujeres que amamantan, considerando la relación riesgo/beneficio.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Herpevir® para administración intravenosa se utiliza principalmente en pacientes hospitalizados, por lo que generalmente no es necesaria la información sobre su efecto en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. No se han realizado estudios específicos sobre el efecto de este medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Se administra mediante infusión intravenosa lenta durante no menos de 1 hora.

El tratamiento con Herperivir para administración intravenosa dura habitualmente 5 días, aunque la duración puede modificarse según el estado del paciente y la respuesta adecuada a la terapia. El tratamiento del encefalitis herpética dura habitualmente 10 días. El tratamiento de las infecciones en recién nacidos causadas por el virus del herpes simple dura habitualmente 14 días cuando hay afectación de la piel y de las mucosas, y 21 días en caso de diseminación y afectación del sistema nervioso central.

La duración del uso profiláctico de Herperivir para administración intravenosa se determina según la duración del período de riesgo de infección.

Para el tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes simple (excepto encefalitis herpética) o por el virus Varicella zoster, Herperivir® para administración intravenosa debe administrarse a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada 8 horas, siempre que la función renal sea normal.

Para el tratamiento de infecciones causadas por el virus Varicella zoster en pacientes con inmunodeficiencia o en pacientes con encefalitis herpética, Herperivir® para administración intravenosa debe administrarse a una dosis de 10 mg/kg de peso corporal cada 8 horas, siempre que la función renal sea normal.

En pacientes con obesidad, la dosis debe calcularse en función del peso corporal ideal, no del peso corporal real.

Niños

Las dosis para niños de 3 meses a 12 años de edad se calculan por unidad de superficie corporal.

Para el tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes simple (excepto encefalitis herpética) o por el virus Varicella zoster, Herperivir® para administración intravenosa debe administrarse a una dosis de 250 mg/m² de superficie corporal cada 8 horas, siempre que la función renal sea normal.

Para el tratamiento de infecciones causadas por el virus Varicella zoster en niños con inmunodeficiencia o con encefalitis herpética, Herperivir® para administración intravenosa debe administrarse a una dosis de 500 mg/m² de superficie corporal cada 8 horas, siempre que la función renal sea normal.

La dosis de Herperivir para administración intravenosa en recién nacidos y lactantes menores de 3 meses de edad se calcula en base al peso corporal del niño.

El régimen terapéutico recomendado para recién nacidos y lactantes menores de 3 meses con infección causada por el virus del herpes simple es de 20 mg/kg de peso corporal cada 8 horas durante 21 días en la forma diseminada y con afectación del sistema nervioso central, o durante 14 días en caso de enfermedad limitada a la piel y las membranas mucosas.

En niños y lactantes con alteración de la función renal, la dosis debe modificarse según el grado de alteración de esta función (véase «Pacientes con insuficiencia renal» más adelante).

Pacientes de edad avanzada

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de alteración de la función renal en pacientes de edad avanzada, y la dosis del medicamento debe ajustarse en consecuencia (véase «Pacientes con insuficiencia renal» más adelante). Se debe mantener un nivel adecuado de hidratación del organismo.

Pacientes con insuficiencia renal

Herperivir® debe administrarse por vía intravenosa con precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal. Se debe mantener un nivel adecuado de hidratación del organismo.

Los ajustes de dosis indicados a continuación deben realizarse en función de los valores de aclaramiento de creatinina.

Adultos:

Niños:

Vía de administración

La dosis necesaria de Herpevir se administra mediante infusión intravenosa lenta durante al menos 1 hora, independientemente de la dosis administrada.

Primero, el contenido del frasco de Herpevir para administración intravenosa debe disolverse en el volumen adecuado de agua para inyección o en solución inyectable al 0,9 % de cloruro de sodio. Para obtener una solución que contenga 25 mg de aciclovir por ml, se disuelven 250 mg del fármaco en 10 ml de líquido.

Después de añadir el líquido, se debe agitar suavemente el frasco hasta que su contenido se disuelva completamente.

Para obtener la solución para administración intravenosa, la solución preparada como se indicó anteriormente se diluye posteriormente hasta obtener una concentración no superior a 5 mg/ml (0,5 %): la solución resultante tras disolver 250 mg de aciclovir en 10 ml de agua para inyección (o solución al 0,9 % de cloruro de sodio) se añade a la solución de infusión elegida, como se indica a continuación.

En niños y lactantes, cuando sea necesario minimizar el volumen de líquido administrado, se recomienda añadir 4 ml de la solución diluida (100 mg de aciclovir) a 20 ml de líquido para infusión.

En adultos, el volumen recomendado de líquido para infusión debe ser de al menos 100 ml, incluso si la concentración de aciclovir es inferior al 0,5 %. Por lo tanto, se deben utilizar 100 ml de líquido para infusión para la administración de Herpevir en dosis de 250 mg y 500 mg (10 o 20 ml de solución diluida). Si fuera necesario administrar dosis más altas del fármaco (500–1000 mg de aciclovir), el volumen de líquido para infusión debe aumentarse hasta 200 ml.

Después de la disolución según se recomienda anteriormente, Herpevir® para administración intravenosa es compatible con los siguientes líquidos para la preparación de soluciones de infusión y mantiene su estabilidad durante 12 horas a temperatura ambiente (15–25 °C):

• Solución al 0,45 % o al 0,9 % de cloruro de sodio;
• Solución al 0,18 % de cloruro de sodio y al 4 % de glucosa;
• Solución al 0,45 % de cloruro de sodio y al 2,5 % de glucosa;
• Solución de Hartmann.

Al preparar las soluciones para infusión intravenosa según se indicó anteriormente, se obtiene una concentración de aciclovir no superior al 0,5 %.

Dado que Herpevir® para administración intravenosa no contiene conservantes antimicrobianos, la disolución y dilución del fármaco deben realizarse en condiciones asépticas inmediatamente antes de su uso, y los restos no utilizados de la solución deben eliminarse.

Si aparece turbidez o cristalización, tales soluciones no son aptas para su uso y deben destruirse.

Niños.

Puede administrarse desde el nacimiento.

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación de aciclovir por vía intravenosa, aumentan los niveles séricos de creatinina y nitrógeno ureico en sangre, lo que conduce a insuficiencia renal. Los síntomas neurológicos de la sobredosificación pueden incluir confusión mental, alucinaciones, agitación, convulsiones y coma.

El aciclovir se elimina muy eficazmente de la sangre mediante hemodiálisis, por lo que este método puede utilizarse con éxito en el tratamiento de la sobredosificación del fármaco.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación están clasificadas por órganos y sistemas, así como por frecuencia de aparición. Las categorías de frecuencia son: muy frecuentes ≥ 1/10, frecuentes ≥ 1/100 y < 1/10, poco frecuentes ≥ 1/1000 y < 1/100, raras ≥ 1/10000 y < 1/1000, muy raras < 1/10000.

Sangre y sistema linfático.

Poco frecuentes: disminución de los parámetros hematológicos (anemia, trombocitopenia, leucopenia).

Sistema inmunitario.

Muy raras: anafilaxia.

Alteraciones psiquiátricas y del sistema nervioso.

Muy raras: cefalea, mareo, excitación, confusión, temblor, ataxia, disartria, alucinaciones, síntomas psicóticos, convulsiones, somnolencia, encefalopatía, coma.

Las reacciones neurológicas mencionadas anteriormente son generalmente reversibles y suelen observarse principalmente en pacientes con insuficiencia renal y otros factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).

Sistema cardiovascular.

Frecuentes: flebitis.

Sistema respiratorio y órganos torácicos.

Muy raras: disnea.

Sistema gastroenterológico.

Frecuentes: náuseas, vómitos.

Muy raras: diarrea, dolor abdominal.

Sistema hepatobiliar.

Frecuentes: aumento reversible de los niveles de enzimas hepáticas.

Muy raras: aumento reversible del nivel de bilirrubina, ictericia, hepatitis.

Piel y tejidos subcutáneos.

Frecuentes: prurito, urticaria, erupción cutánea (incluida la fotosensibilidad).

Poco frecuentes: caída difusa y acelerada del cabello. Dado que la caída del cabello puede estar asociada con numerosas enfermedades y medicamentos, no se ha establecido una relación clara con el aciclovir.

Muy raras: angioedema.

Riñón y sistema urinario.

Frecuentes: aumento de los niveles de urea y creatinina en sangre.

Esto puede estar relacionado con alteraciones en el equilibrio hidroelectrolítico. Para evitar este efecto, el medicamento no debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo, sino mediante infusión lenta durante un período no inferior a 1 hora.

Muy raras: alteración de la función renal, insuficiencia renal aguda, dolor renal.

Debe mantenerse una hidratación adecuada en estos pacientes. Las alteraciones de la función renal suelen resolverse rápidamente tras la terapia de rehidratación y/o la reducción de la dosis o la interrupción completa del medicamento. Sin embargo, en casos excepcionales puede producirse insuficiencia renal aguda.

El dolor renal puede estar asociado con insuficiencia renal y cristaluria.

Trastornos generales.

Muy raras: fatiga, fiebre, reacciones inflamatorias locales.

Reacciones inflamatorias locales graves, que en ocasiones pueden provocar daño cutáneo, se han observado tras la administración intravenosa de aciclovir cuando, por descuido, el fármaco se extravasa a los tejidos perivenosos.

Periodo de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

En el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

250 mg en viales; 10 viales por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Kievmedpreparat».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 01032, ciudad de Kiev, calle Saksaganskogo, 139.