Herpevir®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE HERPEVIR® (HERPEVIR)

Composizione:

Principio attivo: aciclovir;

1 flaconcino contiene aciclovir sodico sterile, calcolato in base all'aciclovir – 250 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico.

Codice ATC J05A B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Aciclovir è un analogo sintetico di un nucleoside purinico con elevata attività in vitro e in vivo nei confronti dei virus dell'herpes, compresi il virus dell'herpes simplex di tipo I e II, il virus Varicella zoster, il virus di Epstein-Barr e il citomegalovirus. Nelle colture cellulari, aciclovir mostra la massima attività contro il virus dell'herpes simplex di tipo I, seguito, in ordine decrescente di attività, dal virus dell'herpes simplex di tipo II, dal virus Varicella zoster, dal virus di Epstein-Barr e dal citomegalovirus.

L'attività inibitoria di aciclovir nei confronti del virus dell'herpes simplex di tipo I, del virus dell'herpes simplex di tipo II, del virus Varicella zoster e del virus di Epstein-Barr è altamente selettiva. L'enzima timidina chinasi presente nella cellula normale non infetta non utilizza aciclovir come substrato, pertanto il farmaco ha una tossicità molto bassa nei confronti delle cellule umane. Tuttavia, la timidina chinasi codificata dai virus sopra menzionati trasforma aciclovir nel suo monofosfato, un analogo di nucleoside, che viene successivamente convertito in difosfato e quindi in trifosfato. L'aciclovir trifosfato interagisce con la DNA polimerasi virale e inibisce la replicazione del DNA virale.

In caso di trattamenti prolungati o ripetuti in pazienti gravemente malati con immunosoppressione, possono verificarsi ceppi virali con ridotta sensibilità, che potrebbero non rispondere al trattamento con aciclovir. La maggior parte dei casi clinici di resistenza è associata a carenza della timidina chinasi virale, anche se sono stati riportati casi di mutazioni della timidina chinasi e della DNA polimerasi. In vitro, l'esposizione prolungata di alcuni ceppi del virus dell'herpes simplex all'aciclovir può portare alla selezione di ceppi meno sensibili. La relazione tra sensibilità in vitro dei singoli ceppi del virus dell'herpes simplex e l'efficacia clinica di aciclovir non è completamente chiarita.

Farmacocinetica.

Negli adulti, il tempo finale di emieliminazione dopo somministrazione endovenosa di aciclovir è di circa 2,9 ore. La maggior parte del farmaco viene escreta immodificata attraverso i reni. La clearance renale di aciclovir è significativamente superiore alla clearance della creatinina, indicando che l'eliminazione del farmaco avviene non solo per filtrazione glomerulare, ma anche per secrezione tubulare.

Il 9-carbossimetossimetilguanina è l'unico metabolita significativo di aciclovir e rappresenta circa il 10-15% della quantità escreta nelle urine. Quando aciclovir viene somministrato un'ora dopo 1 grammo di probenecid, il tempo di emieliminazione finale e l'area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano rispettivamente del 18% e del 40%.

Negli adulti, i livelli medi di concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario di aciclovir (Cssmax) dopo un'infusione di 1 ora di 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg e 15 mg/kg sono rispettivamente di 22,7 µmol (5,1 µg/ml), 43,6 µmol (9,8 µg/ml), 92 µmol (20,7 µg/ml) e 105 µmol (23,6 µg/ml). I corrispondenti livelli di concentrazione plasmatica minima allo stato stazionario (Cssmin), rilevati dopo 7 ore, sono stati di 2,2 µmol (0,5 µg/ml), 3,1 µmol (0,7 µg/ml), 10,2 µmol (2,3 µg/ml) e 8,8 µmol (2 µg/ml). In bambini di età superiore a 1 anno, livelli analoghi di Cssmax e Cssmin sono stati osservati sostituendo la dose di 250 mg/m² con 5 mg/kg e la dose di 500 mg/m² con 10 mg/kg.

Nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 3 mesi, trattati con somministrazione endovenosa di 10 mg/kg per 1 ora ogni 8 ore, la Cssmax è stata di 61,2 µmol (13,8 µg/ml) e la Cssmin di 10,1 µmol (2,3 µg/ml). Il tempo finale di emieliminazione in questi pazienti è stato di 3,8 ore. In un gruppo specifico di neonati e lattanti di età inferiore a 3 mesi, trattati con 15 mg/kg ogni 8 ore, sono stati osservati aumenti approssimativamente proporzionali alla dose, con Cmax pari a 83,5 µmol (18,8 µg/ml) e Cmin pari a 14,1 µmol (3,2 µg/ml).

Negli anziani, la clearance totale diminuisce con l'età, conseguenza della ridotta clearance della creatinina e di lievi variazioni nel tempo finale di emieliminazione.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il tempo medio finale di emieliminazione è di 19,5 ore. Il tempo medio di emieliminazione di aciclovir durante emodialisi è di 5,7 ore. La concentrazione plasmatica di aciclovir si riduce di circa il 60% durante la dialisi.

La concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale è pari a circa il 50% della corrispondente concentrazione plasmatica. Il legame con le proteine plasmatiche è relativamente basso (9-33%) e non varia in seguito all'interazione con altri farmaci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex in pazienti con immunodeficienza e trattamento del grave herpes genitale in pazienti senza immunodeficienza.

Prevenzione delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex in pazienti con immunodeficienza.

Trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster.

Trattamento dell'encefalite erpetica.

Trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex nei neonati e nei lattanti di età inferiore ai 3 mesi.

Controindicazioni. Ipersensibilità all'aciclovir o al valaciclovir.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra aciclovir e altri medicinali.

L'aciclovir viene principalmente eliminato immodificato attraverso i reni mediante secrezione tubulare; pertanto, qualsiasi farmaco che condivida questo meccanismo di eliminazione può aumentare la concentrazione plasmatica di aciclovir.

Il probenecid e la cimetidina prolungano la semivita di eliminazione dell'aciclovir e aumentano l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), ma, data l'ampia finestra terapeutica dell'aciclovir, non è necessario alcun aggiustamento posologico.

In pazienti trattati contemporaneamente con Herpevir per somministrazione endovenosa e con altri farmaci che condividono lo stesso meccanismo di eliminazione, è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di uno o entrambi i farmaci o dei loro metaboliti. Quando l'aciclovir viene somministrato contemporaneamente a un immunosoppressore utilizzato nel trattamento dei pazienti sottoposti a trapianto d'organo, il micofenolato mofetile, si osserva un aumento plasmatico sia dell'aciclovir che del metabolita inattivo del micofenolato mofetile.

Quando il litio viene somministrato contemporaneamente ad alte dosi di aciclovir per via endovenosa, è necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero ematico a causa del rischio di tossicità da litio.

È necessaria cautela (con controllo della funzionalità renale) anche quando si somministra Herpevir per via endovenosa insieme a farmaci che influenzano la funzionalità renale (come ciclosporina e tacrolimus).

In uno studio sperimentale condotto su cinque uomini, è stato osservato che la terapia concomitante con aciclovir aumenta l'AUC della teofillina somministrata per via orale di circa il 50%. Si raccomanda di misurare la concentrazione plasmatica in caso di terapia concomitante con aciclovir.

Caratteristiche particolari di impiego.

È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione nei pazienti che ricevono aciclovir per via endovenosa o dosi elevate di aciclovir per via orale.

Le dosi endovenose devono essere somministrate per infusione nell’arco di un’ora al fine di evitare il deposito di aciclovir nei reni. È necessario evitare somministrazioni rapide o per via bolus.

Il rischio di nefrotossicità aumenta con l’uso concomitante di altri farmaci nefrotossici. È pertanto necessario prestare particolare attenzione quando si somministra aciclovir per via endovenosa insieme ad altri farmaci nefrotossici.

Pazienti con insufficienza renale e pazienti di età avanzata

L’aciclovir viene eliminato principalmente attraverso i reni; pertanto, nei pazienti con insufficienza renale è necessario ridurre il dosaggio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Anche nei pazienti di età avanzata è più probabile un’alterazione della funzionalità renale, per cui in questa categoria di pazienti potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio. Entrambe queste categorie (pazienti con insufficienza renale e pazienti di età avanzata) sono gruppi a rischio per lo sviluppo di reazioni avverse neurologiche e devono pertanto essere sottoposti a un rigoroso controllo. Tali reazioni sono generalmente reversibili in seguito all’interruzione del trattamento con il farmaco (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Cicli prolungati o ripetuti di trattamento con aciclovir in pazienti con un sistema immunitario fortemente compromesso possono portare all’emergere di ceppi virali con ridotta sensibilità, che potrebbero non rispondere al trattamento prolungato con aciclovir.

Nei pazienti che ricevono dosi elevate del farmaco per via endovenosa, ad esempio per il trattamento dell’encefalite erpetica, è necessario tenere in considerazione la funzionalità renale, specialmente in caso di disidratazione o insufficienza renale.

La soluzione diluita di Herpevir® per infusione endovenosa ha un pH compreso tra 10,7 e 11,7 e non deve essere somministrata per via orale. Il farmaco contiene sodio – 24,4 mg. Tale quantità deve essere tenuta in considerazione qualora il paziente segua una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento. Non sono disponibili informazioni sull’effetto dell’aciclovir sulla fertilità femminile.

In uno studio condotto su 20 pazienti di sesso maschile con conteggio spermatico normale, l’assunzione orale fino a 1 g al giorno per sei mesi non ha evidenziato effetti clinicamente significativi sul numero, la motilità o la morfologia degli spermatozoi.

Un registro post-commercializzazione di monitoraggio delle gravidanze ha raccolto dati sull’uso di diverse formulazioni farmaceutiche di aciclovir in donne in gravidanza. Non è stato osservato un aumento della frequenza di malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con aciclovir durante la gravidanza rispetto alla popolazione generale. Tuttavia, l’aciclovir per infusione deve essere utilizzato durante la gravidanza solo quando il beneficio potenziale per la madre supera il possibile rischio per il feto.

Dopo somministrazione orale di 200 mg di aciclovir cinque volte al giorno, l’aciclovir passa nel latte materno a concentrazioni pari a 0,6–4,1 volte quelle riscontrate nel plasma sanguigno. Un lattante allattato al seno potrebbe quindi assumere aciclovir fino a 0,3 mg/kg di peso corporeo al giorno. L’aciclovir deve essere somministrato con cautela alle donne che allattano, valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio.

Capacità di influenzare l’attenzione e la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Herpevir® per somministrazione endovenosa è principalmente utilizzato per il trattamento di pazienti ricoverati in regime ospedaliero; pertanto, generalmente non è necessaria informazione riguardo all’impatto sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Somministrare mediante infusione endovenosa lenta per un periodo non inferiore a 1 ora.

Il trattamento con Herpevir® per somministrazione endovenosa dura generalmente 5 giorni, ma la durata può essere modificata in base allo stato del paziente e alla risposta alla terapia. Il trattamento dell'encefalite erpetica dura generalmente 10 giorni. Il trattamento delle infezioni nei neonati causate dal virus dell'herpes simplex dura generalmente 14 giorni in caso di interessamento della cute e delle mucose, e 21 giorni in caso di disseminazione e interessamento del sistema nervoso centrale.

La durata della profilassi con Herpevir® per somministrazione endovenosa è determinata dalla durata del periodo di rischio di infezione.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex (ad eccezione dell'encefalite erpetica) o dal virus Varicella zoster, Herpevir® per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore, a condizione di normale funzionalità renale.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster in pazienti con immunodeficienza o nei pazienti con encefalite erpetica, Herpevir® per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore, a condizione di normale funzionalità renale.

Nei pazienti affetti da obesità, la dose deve essere calcolata in base al peso corporeo ideale e non a quello effettivo.

Bambini

Le dosi nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono calcolate per unità di superficie corporea.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus dell'herpes simplex (ad eccezione dell'encefalite erpetica) o dal virus Varicella zoster, Herpevir® per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 250 mg/m² di superficie corporea ogni 8 ore, a condizione di normale funzionalità renale.

Per il trattamento delle infezioni causate dal virus Varicella zoster nei bambini con immunodeficienza o con encefalite erpetica, Herpevir® per somministrazione endovenosa deve essere somministrato alla dose di 500 mg/m² di superficie corporea ogni 8 ore, a condizione di normale funzionalità renale.

La dose di Herpevir® per somministrazione endovenosa nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 3 mesi è calcolata in base al peso corporeo del bambino.

Il regime terapeutico raccomandato per neonati e lattanti di età inferiore a 3 mesi con infezione causata dal virus dell'herpes simplex è di 20 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore per 21 giorni in caso di forma disseminata e interessamento del sistema nervoso centrale, oppure per 14 giorni in caso di malattia limitata alla cute e alle mucose.

Nei bambini e nei lattanti con compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere adeguata in base al grado di alterazione della funzione (vedere «Pazienti con insufficienza renale» di seguito).

Pazienti anziani

È opportuno considerare la possibile compromissione della funzionalità renale nei pazienti anziani; pertanto, la dose del farmaco deve essere adeguatamente modificata (vedere «Pazienti con insufficienza renale» di seguito). È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione.

Pazienti con insufficienza renale

Herpevir® per somministrazione endovenosa deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale. È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione.

Le modifiche al dosaggio indicate di seguito devono essere effettuate in base ai valori di clearance della creatinina.

Adulti:

Bambini:

Modalità di somministrazione

La dose richiesta di Herpevir® deve essere somministrata mediante infusione endovenosa lenta per un periodo di almeno 1 ora, indipendentemente dalla dose somministrata.

Inizialmente, il contenuto della fiala di Herpevir® per somministrazione endovenosa deve essere disciolto in un volume appropriato di acqua per preparazioni iniettabili o in soluzione iniettabile di sodio cloruro 0,9%. Per ottenere una soluzione contenente 25 mg di aciclovir per ml, 250 mg di principio attivo vengono disciolti in 10 ml di liquido.

Dopo l'aggiunta del liquido, la fiala deve essere agitata leggermente finché il contenuto non si sarà completamente disciolto.

La soluzione ottenuta come descritto sopra deve essere ulteriormente diluita per ottenere una concentrazione non superiore a 5 mg/ml (0,5%) al fine di preparare una soluzione per infusione endovenosa: la soluzione risultante dopo la dissoluzione di 250 mg di aciclovir in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili (o soluzione di sodio cloruro 0,9%) viene aggiunta alla soluzione per infusione scelta, come indicato di seguito.

Nei bambini e nei neonati, quando è necessario minimizzare il volume di liquido somministrato, si raccomanda di aggiungere 4 ml di soluzione diluita (100 mg di aciclovir) a 20 ml di soluzione per infusione.

Negli adulti, il volume raccomandato di soluzione per infusione non deve essere inferiore a 100 ml, anche se la concentrazione di aciclovir risulta inferiore allo 0,5%. Pertanto, 100 ml di soluzione per infusione devono essere utilizzati per somministrare Herpevir® alle dosi di 250 mg e 500 mg (10 o 20 ml di soluzione diluita). Se necessario, per dosi più elevate del farmaco (500–1000 mg di aciclovir), il volume della soluzione per infusione deve essere aumentato a 200 ml.

Dopo la diluizione come raccomandato sopra, Herpevir® per somministrazione endovenosa è compatibile con i seguenti liquidi per la preparazione di soluzioni infusionali e mantiene stabilità per 12 ore a temperatura ambiente (15–25 °C):

• soluzione di sodio cloruro 0,45% o 0,9%;
• soluzione di sodio cloruro 0,18% e glucosio 4%;
• soluzione di sodio cloruro 0,45% e glucosio 2,5%;
• soluzione di Hartmann.

Nella preparazione delle soluzioni per infusione endovenosa come descritto sopra, si ottiene una concentrazione di aciclovir non superiore allo 0,5%.

Poiché Herpevir® per somministrazione endovenosa non contiene conservanti antimicrobici, la ricostituzione e la diluizione del farmaco devono essere effettuate in condizioni asettiche immediatamente prima dell'uso; gli eventuali residui di soluzione non utilizzati devono essere eliminati.

Le soluzioni che presentino torbidità o cristallizzazione non sono adatte all'uso e devono essere distrutte.

Bambini.

Può essere utilizzato fin dalla nascita.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di aciclovir per via endovenosa, si verifica un aumento dei livelli ematici di creatinina e azotemia, con conseguente insufficienza renale. I sintomi neurologici del sovradosaggio possono includere confusione mentale, allucinazioni, agitazione, convulsioni e coma.

L'aciclovir viene efficacemente eliminato dal sangue mediante emodialisi; pertanto, questo metodo può essere utilizzato con successo nel trattamento del sovradosaggio del farmaco.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per organo/sistema e frequenza di insorgenza. Le categorie di frequenza sono: molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100 e < 1/10, non comune ≥ 1/1000 e < 1/100, raro ≥ 1/10000 e < 1/1000, molto raro < 1/10000.

Sangue e sistema linfatico.

Non comune: riduzione dei parametri ematologici (anemia, trombocitopenia, leucopenia).

Sistema immunitario.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi psichici e del sistema nervoso.

Molto raro: cefalea, capogiri, eccitazione, confusione mentale, tremore, atassia, disartria, allucinazioni, sintomi psicotici, convulsioni, sonnolenza, encefalopatia, coma.

Le suddette reazioni neurologiche sono generalmente reversibili e si verificano di solito nei pazienti con insufficienza renale e con altri fattori di rischio (vedere il paragrafo «Informazioni importanti di utilizzo»).

Sistema cardiocircolatorio.

Comune: flebite.

Sistema respiratorio e organi toracici.

Molto raro: dispnea.

Sistema gastrointestinale.

Comune: nausea, vomito.

Molto raro: diarrea, dolore addominale.

Sistema epatobiliare.

Comune: aumento reversibile dei livelli degli enzimi epatici.

Molto raro: aumento reversibile del livello di bilirubina, ittero, epatite.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Comune: prurito, orticaria, eruzioni cutanee (inclusa la fotosensibilità).

Non comune: perdita diffusa e accelerata dei capelli. Poiché la perdita dei capelli può essere associata a numerose malattie e farmaci, non è stato dimostrato un chiaro legame con l’aciclovir.

Molto raro: angioedema.

Ren**i e sistema urinario.

Comune: aumento dei livelli ematici di urea e creatinina.

Ciò può essere correlato a disturbi dell’equilibrio idroelettrolitico. Per evitare tale effetto, il medicinale non deve essere somministrato come infusione endovenosa in bolo, ma solo come infusione lenta della durata di almeno 1 ora.

Molto raro: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale acuta, dolore renale.

È necessario mantenere un’adeguata idratazione di questi pazienti. Le alterazioni della funzionalità renale regrediscono di solito rapidamente dopo terapia di reidratazione e/o riduzione della dose o sospensione completa del medicinale. Tuttavia, lo sviluppo di insufficienza renale acuta può verificarsi in casi eccezionali.

Il dolore renale può essere associato all’insufficienza renale e alla cristalluria.

Disturbi generali.

Molto raro: affaticamento, febbre, reazioni infiammatorie locali.

Reazioni infiammatorie locali gravi, che talvolta possono causare danni cutanei, si osservano con la somministrazione endovenosa di aciclovir quando, per negligenza, il farmaco fuoriesce nei tessuti perivascolari.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

250 mg in flaconi; 10 flaconi in una confezione.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore. PJSC «Kievmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01032, Kiev, via Saksaganskogo, 139.