Гемцитабин амакса

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Гемцитабин Амакса Gemcitabine Amaxa

Состав:

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит 200 мг или 1000 мг гемцитабина (в виде гемцитабина гидрохлорида);

1 мл восстановленного раствора для инфузий содержит 38 мг гемцитабина (в виде гидрохлорида);

вспомогательные вещества: маннитол (Е 421); натрия ацетат тригидрат (Е 262); натрия гидроксид (Е 524) (3,8 %).

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гемцитабин демонстрирует циклоспецифичность, в основном приводя к гибели клеток в период синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя рост клеток в G1/S-фазе цикла.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина и подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено комбинированным эффектом дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, приводящим к подавлению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатный нуклеозид подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Подавление этого фермента со стороны дифосфатного нуклеозида приводит к снижению концентрации дезоксинуклеотидов, включая dCTP. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP при построении ДНК (самопотенцирование).

Аналогичным образом небольшое количество гемцитабина может встраиваться в РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP делает возможным присоединение трифосфатных нуклеозидов к цепи ДНК. Эпсилон-ДНК-полимеразы не способны удалять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к синтезирующимся цепям ДНК присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК (скрытое окончание цепи) и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Пиковая концентрация в плазме крови (данные получены за 5 минут до окончания инфузии) составляла от 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрация основного компонента в плазме крови после введения дозы 1000 мг/м²/30 мин превышала 5 мкг/мл примерно через 30 минут после окончания инфузии и превышала 0,4 мкг/мл ещё через 1 час.

Распределение

Объём распределения в центральной камере составляет 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91,9 %). Объём распределения в периферической крови равен 47,4 л/м² и не зависит от пола.

Связывание с белками плазмы признано незначительным.

Период полувыведения — от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола пациента. При применении препарата в рекомендованных дозах выведение гемцитабина практически завершается через 5–11 часов после начала введения инфузии. При применении гемцитабина один раз в неделю препарат не кумулируется.

Метаболизм

Гемцитабин Амакса быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. В результате внутриклеточного метаболизма гемцитабина образуются моно-, ди- и трифосфаты гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP соответственно), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или моче. Основной метаболит — 2’-дезокси-2’,2’-дифторуридин (dFdU) — неактивен и обнаруживается в плазме и моче.

Выведение

Системный клиренс варьируется в диапазоне от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста пациента (межиндивидуальная вариабельность составляет 52,2 %). Клиренс приблизительно на 25 % ниже у женщин, чем у мужчин. Хотя клиренс достаточно высок, он снижается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. При применении рекомендованной дозы 1000 мг/м² путём 30-минутной инфузии низкий клиренс у женщин и мужчин не является основанием для уменьшения дозы гемцитабина.

Выведение с мочой: в неизменённом виде выделяется менее 10 % препарата. Почечный клиренс составляет 2–7 л/ч/м².

Количество препарата, выведенного за одну неделю после введённой дозы, составляет от 92 до 98 %, из которых 99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU, и 1 % введённой дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCTP

Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарах периферической крови.

Период полного выведения — 0,7–12 часов.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина (35–350 мг/м²/30 мин), обеспечивая стационарные концентрации, составляющие 0,4–5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови выше 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщении процесса образования этого метаболита. Начальная плазменная концентрация после применения препарата в дозе 1000 мг/м²/30 мин превышает 5 мкг/мл примерно через 30 минут после окончания инфузии и 0,4 мкг/мл в течение последующего часа.

Кинетика dFdU

Пиковая концентрация в плазме крови (через 3–15 минут после окончания 30-минутной инфузии препарата в дозе 1000 мг/м²) составляет 28–52 мкг/мл. Остаточная концентрация после введения препарата 1 раз в неделю — 0,07–1,12 мкг/мл, накопления не наблюдается.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трёхфазный характер по сравнению с кривой времени, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33–84 часа).

Образование dFdU из исходного соединения — 91–98 %.

Средний объём распределения в центральной крови — 18 л/м² (в диапазоне 11–22 л/м²).

Средний стационарный объём распределения (Vss) — 150 л/м² (в диапазоне 96–228 л/м²).

В тканях распределяется обширно.

Средний клиренс — 2,5 л/ч/м² (в диапазоне 1–4 л/ч/м²).

Выведение с мочой полное.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность умеренной или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин Амакса показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Немелкоклеточный рак легкого. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. Гемцитабин Амакса в качестве монотерапии показан для лечения пожилых пациентов и пациентов с другим функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин Амакса в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Препарат показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии не менее 6 месяцев после предыдущей терапии препаратами платины первой линии.

Рак молочной железы. Гемцитабин Амакса в комбинации с паклитакселом показан для лечения пациентов с неоперабельным, локально рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией следует назначить антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабин Амакса показан для лечения пациентов с раком желчных протоков.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые меры безопасности.

Особенности приготовления раствора для инфузии

Как и при работе с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать особую осторожность при приготовлении и применении раствора для инфузий. Приготовление раствора для инфузий должно проводиться в защитном боксе и с использованием защитной одежды и перчаток. При отсутствии защитного бокса защитную спецодежду следует дополнить маской и защитными очками.

При попадании раствора в глаза возможно серьезное раздражение. Необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, следует обратиться к врачу. При контакте раствора с кожей немедленно промойте пораженный участок водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфические исследования взаимодействия не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лучевая терапия

Сопутствующая лучевая терапия (проводится одновременно с применением гемцитабина или с интервалом ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная различными видами терапии, зависит от множества факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу облучения, планируемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В одном исследовании, когда гемцитабин в дозе 1000 мг/м² вводили в течение периода до 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни мукозита, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, которым проводилось лучевое лечение в высоких дозах (медиана объема лечения – 4,795 см³). В последующих исследованиях было предложено вводить гемцитабин в более низких дозах при сопутствующей лучевой терапии с ожидаемой токсичностью, как это было сделано в исследовании II фазы НМРЛ, где облучение грудной клетки в дозе 66 Гр проводилось одновременно с введением гемцитабина (600 мг/м², 4 раза) и цисплатина (80 мг/м², 2 раза) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения препарата Гемцитабин Амакса в сочетании с терапевтическими дозами облучения еще не установлен для всех типов опухолей.

Несопутствующая лучевая терапия (проводится с интервалом > 7 дней). Анализ данных не подтверждает усиление проявлений токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или через 7 дней после лучевой терапии, за исключением местной воспалительной реакции в ранее облученной области. Данные свидетельствуют о том, что начинать введение гемцитабина можно после исчезновения острых лучевых реакций или, по крайней мере, через неделю после завершения лучевой терапии. Наблюдались лучевые поражения целевых тканей (эзофагит, колит, пневмонит) независимо от совместного или раздельного применения гемцитабина.

Другие

Не рекомендуется применять живые ослабленные вакцины, включая вакцины против желтой лихорадки, из-за риска развития системного, возможно летального, заболевания, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышает токсичность.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может угнетать функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентов, получающих гемцитабин, следует обследовать перед применением каждой дозы на количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При выявлении вызванного препаратом угнетения деятельности костного мозга следует рассмотреть вопрос о прекращении или модификации терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). В то же время, миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не требует уменьшения дозы или прекращения терапии.

Количество периферических клеток крови может продолжать снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушениями функции костного мозга лечение следует начинать с осторожностью. Как и при лечении другими цитотоксическими средствами, следует учитывать риск возникновения кумулятивного угнетения костного мозга при назначении гемцитабина в сочетании с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная или почечная недостаточность

Гемцитабин Амакса следует с осторожностью применять пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для пациентов данной группы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Введение гемцитабина пациентам с сопутствующими метастазами в печень или при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к обострению печеночной недостаточности. Следует периодически проводить лабораторную оценку функции почек и печени (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая лучевая терапия

При сопутствующей лучевой терапии (проводимой одновременно с применением гемцитабина или с интервалом ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для подробной информации и рекомендаций по применению).

Живые вакцины

Больным, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется применение вакцин против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Сообщалось о случаях развития СОЗЛ с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином как монотерапию, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и у которых отмечались случаи СОЗЛ, наблюдались острая артериальная гипертензия и эпилептические припадки, а также другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Данный синдром диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). СОЗЛ является обратимым состоянием при условии применения соответствующих мер поддерживающей терапии. Если СОЗЛ развивается в процессе терапии, следует прекратить применение гемцитабина и начать проведение поддерживающих мероприятий, включая контроль артериального давления и противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система

Из-за риска развития сердечных и/или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении препарата пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром капиллярной утечки

У больных, получавших монотерапию гемцитабином или комбинированную терапию гемцитабина с другими химиотерапевтическими средствами, отмечался синдром капиллярной утечки (см. раздел «Побочные реакции»). При условии раннего выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярной утечки обычно поддается лечению, однако сообщалось и о летальных случаях. Состояние обусловлено повышенной системной капиллярной проницаемостью, при которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Клинические симптомы включают генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелую форму гипотензии, острую почечную недостаточность и отек легких.

Если во время лечения развивается синдром капиллярной утечки, гемцитабин следует полностью отменить и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярной утечки может возникать на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Дыхательная система

В связи с терапией гемцитабином сообщалось о поражении легких, иногда очень тяжелом (таком как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ)). При развитии таких явлений следует рассмотреть возможность прерывания терапии гемцитабином. Своевременное применение мер симптоматической терапии может улучшить состояние.

Мочевыделительная и половая система

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Клинические проявления, связанные с ГУС, редко отмечались в постмаркетинговых данных у пациентов, получавших гемцитабин (см. раздел «Побочные реакции»). ГУС является потенциально опасным для жизни заболеванием. При выявлении любых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы, применение гемцитабина следует прекратить. В случае прекращения терапии почечная недостаточность может быть необратимой и может возникнуть необходимость в диализе.

Канцерогенез

Длительные исследования на животных не выявили канцерогенного потенциала гемцитабина.

Влияние на репродуктивную функцию

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в период лечения и в течение 6 месяцев после терапии. В связи с возможностью потери фертильности в результате терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по вопросам криоконсервации спермы перед началом лечения.

Согласно доклиническим данным, гемцитабин является мутагенным в мутационном тесте при изучении воздействия на лимфому мыши (L51778Y) in vitro и в микроядерном тесте на клетках костного мозга in vivo.

Кожа

При лечении гемцитабином наблюдались тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут угрожать жизни или привести к летальному исходу. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах, а также пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в отношении кожных реакций. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, гемцитабин следует немедленно отменить.

Натрий

200 мг гемцитабина содержит 3,56 мг (0,15 ммоль) натрия.

1000 мг гемцитабина содержит 17,81 мг (0,77 ммоль) натрия.

Это следует учитывать пациентам, находящимся на диете с контролем натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Достаточных данных о применении гемцитабина у беременных женщин нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. С учетом результатов исследований на животных и механизма действия гемцитабина, данный препарат не следует применять во время беременности при отсутствии четкой необходимости такого показания. Необходимо рекомендовать женщинам воздерживаться от беременности во время приема гемцитабина и немедленно сообщить врачу, если они забеременели.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период лечения гемцитабином.

Влияние на репродуктивную функцию

В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. В связи с этим мужчинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции в течение лечения гемцитабином и в течение 6 месяцев после терапии. В связи со способностью гемцитабина вызывать бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в сочетании с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока не будет установлено, что они не испытывают сонливости.

Способ применения и дозы

Гемцитабин Амакса назначает только врач, имеющий опыт противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м² поверхности тела, вводимая внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й, 8-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин применяют в рекомендуемой дозе 70 мг/м² поверхности тела в 1-й день после гемцитабина или на 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем 4-недельный цикл повторяется. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного из циклов в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м² поверхности тела, вводимая внутривенно в течение 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается однонедельный перерыв. Последующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с последующим однонедельным перерывом. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного из циклов возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Немелкоклеточный рак легкого

Монотерапия. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м² поверхности тела, вводимая внутривенно в течение 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего необходим однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного из циклов возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м² поверхности тела, вводимая внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного из циклов в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Цисплатин вводят в рекомендуемой дозе 75–100 мг/м² 1 раз каждые 3 недели.

Рак молочной железы

Комбинированное применение. Гемцитабин Амакса в комбинации с паклитакселом рекомендуется применять по следующей схеме: паклитаксел (175 мг/м²) вводят в 1-й день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после чего вводят гемцитабин (1250 мг/м²) внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного из циклов в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. Перед началом применения комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должна быть абсолютная численность гранулоцитов не менее 1500 (×10⁶/л).

Рак яичников

Комбинированное применение. Гемцитабин Амакса в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить следующим образом: гемцитабин 1000 мг/м² внутривенно в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В 1-й день после гемцитабина вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4,0 мг/мл×мин. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного из циклов в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Рак желчных протоков

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Гемцитабин Амакса — 1000 мг/м² поверхности тела, которую следует вводить внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводят 1 раз в неделю в течение 3 недель подряд, затем 1 неделя перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяют. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного из циклов возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцитабин Амакса в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м² в 1-й день цикла внутривенной инфузией, затем вводить Гемцитабин Амакса в дозе 1250 мг/м². Гемцитабин Амакса вводят в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла внутривенно в течение 30-минутной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяют. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение одного из циклов возможно в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент.

Контроль токсичности и коррекция дозы в зависимости от токсичности

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение одного из циклов в зависимости от степени токсичности, которую испытывает пациент. В целом, при выявлении тяжелой степени негематологической токсичности (степень III или IV), кроме тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или уменьшить (решение принимает врач). Применение следует прекратить до исчезновения признаков токсичности. Что касается коррекции доз цисплатина, карбоплатина и паклитаксела при комбинированной терапии, см. инструкцию по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.

Модификация дозы в зависимости от гематологической токсичности

В начале цикла лечения

У пациентов, получающих Гемцитабин Амакса, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно быть не менее 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитов — 100000 (×10⁶/л).

В течение цикла лечения

Таблица 1

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла

Модификация дозы препарата Гемцитабин Амакса в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, НМРЛ, рак поджелудочной железы – при монотерапии или в комбинации с цисплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (x106/л)		Количество тромбоцитов (x106/л)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
> 1000	и	> 100000	100
500–1000	или	50000–100000	75
< 500	или	< 50000	отложить применение*

*Следует воздержаться от введения дозы в течение цикла до тех пор, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (x10⁶/л), а тромбоцитов – 50000 (x10⁶/л).

Таблица 2

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показанию рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом
Абсолютное количество гранулоцитов (x106/л)		Количество тромбоцитов (x106/л)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
≥ 1200	и	> 75000	100
1000– < 1200	или	50000–75000	75
700– < 1000	и	≥ 50000	50
< 700	или	< 50000	отложить применение*

*Возобновление введения дозы не следует проводить в течение цикла. Лечение необходимо начинать в 1-й день следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (x10⁶/л), а тромбоцитов — 100000 (x10⁶/л).

Таблица 3

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения при показании рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином
Абсолютное количество гранулоцитов (x10⁶/л)		Количество тромбоцитов (x10⁶/л)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
> 1500	и	≥ 100000	100
1000–1500	или	75000–100000	50
< 1000	или	< 75000	отложить применение*

*Введение дозы не возобновляют в течение цикла. Лечение начинают в 1-й день следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500 (x106/л), а тромбоцитов – 100000 (x106/л).

Модификации дозы в зависимости от гематологической токсичности в последующих циклах для всех показаний

Дозу гемцитабина необходимо снизить до 75 % от полной дозы, вводимой в начале цикла, при наличии следующих проявлений гематологической токсичности:

• Абсолютное количество гранулоцитов < 500 x 106/л более 5 суток.
• Абсолютное количество гранулоцитов < 100 x 106/л более 3 суток.
• Фебрильная нейтропения.
• Количество тромбоцитов < 25000 x 106/л.
• Отсрочка цикла более чем на 1 неделю в связи с проявлениями токсичности.

Способ применения

Препарат Гемцитабин Амакса хорошо переносится при инфузии, поэтому его можно применять при амбулаторном лечении. При экстравазации необходимо немедленно прекратить инфузию и продолжить введение в другую вену. После применения препарата необходимо тщательно контролировать состояние пациента. Инструкции по восстановлению раствора см. в разделе «Особые меры предосторожности».

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Гемцитабин Амакса следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований не было получено достаточного количества данных для рекомендации точных доз для таких пациентов (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Гемцитабин Амакса хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что для лиц пожилого возраста требуется коррекция дозы, кроме рекомендованной для всех пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Инструкция по приготовлению раствора (и последующему разведению, если это необходимо)

Единственным одобренным растворителем для разведения стерильного порошка гемцитабина является раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций (без консервантов). С учетом растворимости максимальная концентрация гемцитабина после приготовления составляет 40 мг/мл. Разведение в концентрациях выше 40 мг/мл может привести к неполному растворению, чего следует избегать.

Приготовление раствора и последующее его разведение необходимо проводить в асептических условиях.

Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабина, или не менее 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций в флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабина. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабина) и 26,3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабина). Это обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг/мл, что также учитывает объем замещения лиофилизованного порошка. Взболтать для растворения. Приготовленный раствор можно дополнительно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Соответствующее количество лекарственного средства можно вводить сразу после приготовления или дополнительно развести 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор может быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым.

Лекарственные средства для парентерального введения необходимо визуально осматривать перед введением на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор использовать нельзя. Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством. Перед введением раствор следует визуально осмотреть на наличие посторонних частиц и изменение окраски.

Дети.

Гемцитабин Амакса не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Известного антидота при передозировке гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2 путем 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. При подозрении на передозировку необходим контроль состояния пациента с соответствующими анализами крови, при необходимости назначают симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

К наиболее распространенным побочным реакциям при применении лекарственного средства Гемцитабин Амакса относятся: тошнота, сопровождающаяся или не сопровождающаяся рвотой; повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и АСТ) и щелочной фосфатазы печени, о которых сообщалось почти у 60 % пациентов; о протеинурии и гематурии сообщалось приблизительно у 50 % пациентов; одышка, о которой сообщалось у 10–40 % пациентов (особенно часто развивалась у пациентов с раком лёгкого); аллергические высыпания на коже зафиксированы почти у 25 % пациентов, при этом 10 % пациентов жаловались на зуд. Частота возникновения и степень тяжести побочных реакций зависят от дозы, скорости инфузии и интервалов между дозами. Побочными реакциями, требующими ограничения дозы, являются снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В таблице 4 приведены побочные реакции и частота их появления, полученные в ходе клинических исследований. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьёзности с частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не поддаётся оценке на основании имеющихся данных).

Таблица 4

Органы и системы	Частота
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто: лейкопения (нейтропения III степени — 19,3 %, IV степени — 6 %). Подавление костного мозга обычно имеет незначительную или умеренную степень и в наибольшей степени влияет на количество гранулоцитов (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»), тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения. Очень редко: тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия.
Со стороны иммунной системы	Очень редко: анафилактоидная реакция.
Со стороны обмена веществ и питания	Часто: анорексия.
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль, бессонница, сонливость. Нечасто: нарушение мозгового кровообращения (инсульт). Очень редко: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Нечасто: аритмия, чаще всего наджелудочкового происхождения, сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда, клинические проявления периферического васкулита и гангрены, артериальная гипотензия. Очень редко: синдром капиллярной утечки (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто: одышка (чаще всего легкой степени и проходит без лечения). Часто: кашель, ринит. Нечасто: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, однако может возникнуть необходимость парентерального лечения). Редко: отек легких, респираторный дистресс-синдром у взрослых (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто: тошнота, рвота. Часто: диарея, стоматит и появление язв в полости рта, запор. Очень редко: ишемический колит.
Со стороны печеночной и билиарной системы	Очень часто: повышение уровня печеночных ферментов, таких как аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и щелочная фосфатаза. Часто: повышение уровня билирубина. Нечасто: тяжелая гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу. Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто: аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом; облысение. Часто: зуд, повышенное потоотделение. Редко: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания на коже, язвы, пузырьковые образования, шелушение. Очень редко: токсический эпидермальный синдром, синдром Стивенса-Джонсона. Частота неизвестна: псевдоцеллюлит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны костно-мышечной системы	Часто: боль в спине, миалгия.
Со стороны мочевыделительной и половой систем	Очень часто: гематурия, умеренная протеинурия. Нечасто: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром (см. раздел «Особенности применения»).
Общие нарушения	Очень часто: гриппоподобные симптомы (наиболее часто наблюдаются озноб, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашле, рините, недомогании, повышенном потоотделении и нарушениях сна), отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения). Часто: озноб, астения, озноб. Редко: кожные реакции в месте введения (преимущественно умеренной степени тяжести).
Травмы, отравления и осложнения процедур	Редко: радиотоксичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), «радиационная память».
Инфекции и инвазии	Часто: инфекции. Частота неизвестна: сепсис.

Комбинированное применение при лечении рака молочной железы. Частота возникновения побочных реакций гематологической токсичности III и IV степени, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Утомление и фебрильная нейтропения встречаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселом. Слабость, не связанная с анемией, как правило, проходит после первого цикла терапии.

Таблица 5

Комбинированное применение при лечении рака молочной железы. Побочные реакции III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом

Побочные реакции	Количество пациентов (%)
	Монотерапия паклитакселом (N=259)		Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Гематологические
Анемия	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Тромбоцитопения	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Нейтропения	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Негематологические
Фебрильная нейтропения	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Утомление	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Диарея	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Моторная нейропатия	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Сенсорная нейропатия	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*Нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, наблюдалась у 12,6 % пациентов в группе комбинированного лечения и у 5,0 % пациентов в группе применения только паклитаксела.

Таблица 6

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря. Побочные реакции III и IV степени при применении МВАС (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином

Побочные реакции	Количество пациентов (%)
	Комбинация МВАЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин, цисплатин) (N=196)		Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Гематологические
Анемия	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Тромбоцитопения	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Негематологические
Тошнота и рвота	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Диарея	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Инфекция	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Стоматит	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Таблица 7

Комбинированное применение при раке яичников. Побочные реакции III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином

Побочные реакции	Количество пациентов (%)
	Карбоплатин (N=174)		Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)
	Степень III	Степень IV	Степень III	Степень IV
Гематологические
Анемия	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Нейтропения	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Тромбоцитопения	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Лейкопения	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Негематологические
Кровотечение	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Фебрильная нейтропения	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Инфекция без нейтропении	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители должны сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Запечатанный флакон – 3 года.

Восстановленный раствор. Химическая и физическая стабильность после разведения была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если раствор не введен сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь. Хранить не более 24 часов при температуре не выше 25 °С при условии, что восстановление (дальнейшее разведение, если проводилось) осуществлялось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Восстановленный раствор гемцитабина нельзя охлаждать, поскольку это может привести к кристаллизации.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать восстановленный раствор.

Несовместимость.

Единственным испытанным растворителем для растворения стерильного порошка Гемцитабин Амакса является 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Упаковка.

Стеклянные флаконы с порошком для раствора для инфузий по 200 мг или 1000 мг в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса Лтд/Amaxa Ltd.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.