Gemcitabina Amaksa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Gemcitabina Amaksa Gemcitabine Amaxa

Composizione:

Principio attivo: gemcitabina;

1 flaconcino contiene 200 mg o 1000 mg di gemcitabina (come cloridrato di gemcitabina);

1 ml di soluzione ricostituita per infusione contiene 38 mg di gemcitabina (come cloridrato);

Eccipienti: mannitolo (E 421); acetato di sodio, triidrato (E 262); idrossido di sodio (E 524) (3,8 %).

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Medicinali antineoplastici. Analoghi strutturali delle pirimidine. Codice ATC L01B C05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Gemcitabina dimostra specificità ciclica, inducendo principalmente la morte cellulare durante la sintesi del DNA (fase S), nonché bloccando la crescita cellulare nella fase G1/S del ciclo.

Gemcitabina (dFdC) è un antimetabolita pirimidinico che subisce metabolismo intracellulare per azione delle nucleoside chinasi, formando i nucleosidi attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP). L'effetto citotossico della gemcitabina è dovuto all'azione combinata dei nucleosidi difosfato e trifosfato, che porta all'inibizione della sintesi del DNA. In primo luogo, il nucleoside difosfato inibisce la ribonucleotide reduttasi, enzima che catalizza la formazione dei deossinucleotiditrifosfati necessari per la sintesi del DNA. L'inibizione di questo enzima da parte del nucleoside difosfato determina una riduzione della concentrazione dei deossinucleotidi, compreso il dCTP. In secondo luogo, il dFdCTP compete con il dCTP durante la costruzione del DNA (auto-potenziamento).

Analogamente, una piccola quantità di gemcitabina può essere incorporata nell'RNA. La riduzione della concentrazione intracellulare di dCTP facilita l'inserimento dei nucleosidi trifosfato nella catena del DNA. Le polimerasi epsilon del DNA non sono in grado di rimuovere la gemcitabina e riparare le catene di DNA in fase di sintesi. Dopo l'inserimento dei metaboliti intracellulari della gemcitabina nelle catene di DNA in fase di sintesi, viene aggiunto un ulteriore nucleotide, portando a un'inibizione completa della sintesi successiva del DNA ("terminazione mascherata della catena") e alla morte programmata della cellula, nota come apoptosi.

Farmacocinetica

La concentrazione plasmatica massima (valori misurati 5 minuti prima del termine dell'infusione) è risultata compresa tra 3,2 e 45,5 µg/ml. La concentrazione plasmatica del componente principale dopo somministrazione di una dose di 1000 mg/m²/30 min superava i 5 µg/ml circa 30 minuti dopo il termine dell'infusione e superava ancora i 0,4 µg/ml un'ora dopo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione nella camera centrale è di 12,4 l/m² nelle donne e di 17,5 l/m² negli uomini (variabilità interindividuale pari al 91,9%). Il volume di distribuzione nel compartimento periferico è di 47,4 l/m² e non dipende dal sesso.

Il legame con le proteine plasmatiche è stato considerato trascurabile.

Il tempo di dimezzamento varia da 42 a 94 minuti, a seconda dell'età e del sesso del paziente. Con l'uso del farmaco alle dosi raccomandate, l'eliminazione della gemcitabina è praticamente completata entro 5-11 ore dall'inizio dell'infusione. Quando la gemcitabina viene somministrata una volta alla settimana, non si verifica accumulo.

Metabolismo

Gemcitabina Amaksa viene rapidamente metabolizzata dalla citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nel sangue e in altri tessuti. A seguito del metabolismo intracellulare della gemcitabina si formano i monofosfati, difosfati e trifosfati della gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP, rispettivamente), dei quali i composti attivi sono considerati dFdCDP e dFdCTP. Questi metaboliti intracellulari non sono rilevabili nel plasma né nell'urina. Il metabolita principale, il 2’-desossi-2’,2’-difluorouridina (dFdU), è inattivo e viene rilevato nel plasma e nell'urina.

Eliminazione

La clearance sistemica varia tra 29,2 e 92,2 l/h/m² a seconda del sesso e dell'età del paziente (variabilità interindividuale pari al 52,2%). La clearance è circa il 25% più bassa nelle donne rispetto agli uomini. Sebbene la clearance sia piuttosto elevata, essa diminuisce con l'età sia negli uomini che nelle donne. Quando si utilizza la dose raccomandata di 1000 mg/m² mediante infusione di 30 minuti, la bassa clearance nelle donne e negli uomini non costituisce motivo per ridurre la dose di gemcitabina.

Eliminazione urinaria: meno del 10% del farmaco viene escreto immodificato. La clearance renale è compresa tra 2 e 7 l/h/m².

La quantità di farmaco eliminata entro una settimana dalla dose somministrata è compresa tra il 92 e il 98%, di cui il 99% viene escreto con le urine, principalmente sotto forma di dFdU, e l'1% della dose somministrata viene eliminato con le feci.

Cinetica di dFdCTP

Questo metabolita è rilevabile nei monociti delle cellule del sangue periferico.

Il tempo di eliminazione completa è compreso tra 0,7 e 12 ore.

Le concentrazioni intracellulari aumentano proporzionalmente alla dose di gemcitabina (35–350 mg/m²/30 min), raggiungendo concentrazioni stazionarie comprese tra 0,4 e 5 µg/ml. Quando la concentrazione plasmatica di gemcitabina supera i 5 µg/ml, la concentrazione di dFdCTP nei monociti non aumenta ulteriormente, indicando un saturazione del processo di formazione di questo metabolita. La concentrazione plasmatica iniziale dopo somministrazione di 1000 mg/m²/30 min supera i 5 µg/ml circa 30 minuti dopo il termine dell'infusione e rimane superiore a 0,4 µg/ml per l'ora successiva.

Cinetica di dFdU

La concentrazione plasmatica massima (3–15 minuti dopo il termine dell'infusione di 1000 mg/m² per 30 minuti) è compresa tra 28 e 52 µg/ml. La concentrazione residua dopo somministrazione settimanale è compresa tra 0,07 e 1,12 µg/ml, senza evidenza di accumulo.

La riduzione della concentrazione plasmatica di dFdU ha un andamento tri-fasico rispetto alla curva tempo-concentrazione; il tempo medio di dimezzamento nella fase terminale è di 65 ore (intervallo 33–84 ore).

La formazione di dFdU dal composto originale è pari al 91–98%.

Il volume medio di distribuzione nel sangue centrale è di 18 l/m² (intervallo 11–22 l/m²).

Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 150 l/m² (intervallo 96–228 l/m²).

La distribuzione nei tessuti è estensiva.

La clearance media è di 2,5 l/ora/m² (intervallo 1–4 l/ora/m²).

L'eliminazione urinaria è completa.

Terapia combinata con gemcitabina e paclitaxel

La terapia combinata con gemcitabina e paclitaxel non influenza la farmacocinetica di nessuno dei due farmaci.

Terapia combinata con gemcitabina e carboplatino

La terapia combinata con gemcitabina e carboplatino non influenza la farmacocinetica della gemcitabina.

Alterazioni della funzionalità renale

L'insufficienza renale di grado moderato o intermedio (velocità di filtrazione glomerulare compresa tra 30 e 80 ml/min) non ha un effetto significativo e prolungato sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro della vescica. La gemcitabina Amaksa in associazione al cisplatino è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma della vescica localmente ricorrente o metastatico.

Cancro del pancreas. La gemcitabina Amaksa è indicata per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone. La gemcitabina Amaksa in associazione al cisplatino è indicata come trattamento di prima linea per pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina Amaksa come monoterapia è indicata per il trattamento di pazienti anziani e di pazienti con altro stato funzionale.

Cancro ovarico. La gemcitabina Amaksa in associazione al carboplatino è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma ovarico epiteliale localmente avanzato o metastatico. Il medicinale è indicato anche per il trattamento di pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale dopo un periodo di remissione di almeno 6 mesi dalla precedente terapia di prima linea a base di platino.

Cancro al seno. La gemcitabina Amaksa in associazione al paclitaxel è indicata per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario non operabile, localmente ricorrente o metastatico, dopo una precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante. Prima della chemioterapia dovrebbe essere somministrato un agente antraciclinico, se non controindicato.

Cancro dei dotti biliari. La gemcitabina Amaksa è indicata per il trattamento di pazienti con cancro dei dotti biliari.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Periodo di allattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Misure precauzionali particolari.

Particolari precauzioni nella preparazione della soluzione per infusione

Come per tutti gli altri agenti citostatici, si deve prestare particolare attenzione nella preparazione e nell’uso della soluzione per infusione. La preparazione della soluzione per infusione deve essere effettuata all’interno di un box protetto e con l’uso di indumenti e guanti protettivi. In assenza di un box protetto, l’abbigliamento protettivo deve essere completato con maschera e occhiali di protezione.

In caso di contatto con gli occhi, la soluzione può causare una grave irritazione. È necessario sciacquare immediatamente e accuratamente gli occhi con acqua. Se l’irritazione persiste, si deve consultare un medico. In caso di contatto con la pelle, lavare immediatamente l’area interessata con acqua.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Radiotherapia

Radiotherapia concomitante (somministrata contemporaneamente o con intervallo ≤ 7 giorni rispetto alla somministrazione di gemcitabina). La tossicità indotta dalle diverse terapie dipende da molti fattori, tra cui la dose di gemcitabina, la frequenza delle infusioni, la dose di radiazione, la tecnica prevista, l’area e il volume irradiato.

Studi preclinici e clinici hanno dimostrato che la gemcitabina possiede un’attività radiosensibilizzante. In uno studio, quando la gemcitabina è stata somministrata alla dose di 1000 mg/m² per un periodo fino a 6 settimane in associazione alla radiotherapia toracica in pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPCP), si è osservata una tossicità significativa, manifestata da mucosite grave e potenzialmente letale, esofagite e polmonite, specialmente nei pazienti trattati con dosi elevate di radiazioni (volume medio trattato – 4.795 cm³). Negli studi successivi è stato proposto di somministrare la gemcitabina a dosi inferiori in associazione alla radiotherapia con tossicità attesa, come è stato fatto nello studio di Fase II sul CNPCP, in cui l’irradiazione toracica a 66 Gy è stata somministrata in combinazione con gemcitabina (600 mg/m², 4 volte) e cisplatino (80 mg/m², 2 volte) per 6 settimane. Il regime ottimale per un uso sicuro della gemcitabina Amaksa in combinazione con dosi terapeutiche di irradiazione non è ancora stato definito per tutti i tipi di tumore.

Radiotherapia non concomitante (somministrata con intervallo > 7 giorni). L’analisi dei dati non dimostra un aumento della tossicità quando la gemcitabina viene somministrata più di 7 giorni prima o dopo la radiotherapia, ad eccezione di una reazione infiammatoria locale nell’area precedentemente irradiata. I dati indicano che la somministrazione di gemcitabina può essere iniziata dopo la scomparsa delle reazioni acute da radiazioni o, almeno, una settimana dopo la conclusione della radiotherapia. Sono stati osservati danni da radiazione nei tessuti bersaglio (esofagite, colite, polmonite) indipendentemente dall’uso concomitante o meno della gemcitabina.

Altri

Non è raccomandato somministrare vaccini vivi attenuati, compresi i vaccini contro la febbre gialla, a causa del rischio di sviluppare un’infezione sistemica, potenzialmente letale, specialmente nei pazienti con immunosoppressione.

Caratteristiche di impiego.

L’aumento della durata dell’infusione e della frequenza di somministrazione delle dosi aumenta la tossicità.

Tossicità ematologica

Gemcitabina può causare depressione del midollo osseo, manifestata come leucopenia, trombocitopenia e anemia.

I pazienti che ricevono gemcitabina devono essere sottoposti a controllo prima di ogni somministrazione riguardo al numero di piastrine, leucociti e granulociti. In caso di soppressione midollare indotta dal farmaco, si dovrà considerare l’interruzione o la modifica della terapia (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Tuttavia, la mielosoppressione è generalmente transitoria e nella maggior parte dei casi non richiede riduzione della dose o interruzione della terapia.

Il numero delle cellule ematiche periferiche può continuare a diminuire anche dopo l’interruzione della terapia con gemcitabina. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità del midollo osseo, il trattamento deve essere iniziato con cautela. Come per altri agenti citotossici, si dovrà considerare il rischio di soppressione midollare cumulativa quando gemcitabina viene somministrata in associazione ad altri agenti chemioterapici.

Insufficienza epatica o renale

Gemcitabina Amaksa deve essere somministrata con cautela ai pazienti con insufficienza epatica o renale, poiché durante gli studi non sono stati raccolti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per questa categoria di pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). La somministrazione di gemcitabina a pazienti con metastasi epatiche concomitanti, epatite o alcolismo anamnestici o cirrosi epatica può causare un peggioramento dell’insufficienza epatica. Si raccomanda di effettuare periodicamente valutazioni di laboratorio della funzionalità renale ed epatica (inclusi test virologici).

Radiotherapia concomitante

Durante la radiotherapia concomitante (effettuata contemporaneamente alla somministrazione di gemcitabina o entro ≤ 7 giorni successivi) sono stati riportati effetti tossici (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» per informazioni dettagliate e raccomandazioni per l’uso).

Vaccini vivi attenuati

Ai pazienti in trattamento con gemcitabina non è raccomandata la somministrazione di vaccini contro la febbre gialla e di altri vaccini vivi attenuati (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati casi di sviluppo di PRES con potenziali conseguenze gravi in pazienti trattati con gemcitabina sia come monoterapia che in combinazione con altri agenti chemioterapici. Nella maggior parte dei pazienti trattati con gemcitabina in cui si sono verificati casi di PRES, sono state osservate ipertensione arteriosa acuta e crisi epilettiche; inoltre, i pazienti possono presentare altri sintomi come cefalea, letargia, confusione mentale e perdita della vista.

Questo stato (sindrome) viene diagnosticato mediante risonanza magnetica (RM). La PRES è una condizione reversibile se vengono adottate adeguate misure di terapia di supporto. Se si sviluppa PRES durante il trattamento, si dovrà interrompere la somministrazione di gemcitabina e iniziare terapie di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa e la terapia anticonvulsivante.

Sistema cardiovascolare

A causa del rischio di sviluppare disturbi cardiaci e/o vascolari associati all’uso di gemcitabina, particolare attenzione dovrà essere prestata nella prescrizione del farmaco a pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari.

Sindrome da fuoriuscita capillare

In pazienti trattati con gemcitabina in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici, è stata riportata la sindrome da fuoriuscita capillare (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Se riconosciuta precocemente e trattata adeguatamente, questa sindrome è generalmente reversibile, ma sono stati riportati anche casi fatali. La condizione è causata da un’aumentata permeabilità sistemica dei capillari, durante la quale liquidi e proteine fuoriescono dallo spazio intravascolare nell’interstizio. I sintomi clinici includono edema generalizzato, aumento di peso, ipoalbuminemia, ipotensione grave, insufficienza renale acuta e edema polmonare.

Se si sviluppa la sindrome da fuoriuscita capillare durante il trattamento, gemcitabina dovrà essere sospesa completamente e si dovrà iniziare un’appropriata terapia. La sindrome da fuoriuscita capillare può manifestarsi nei cicli successivi e viene spesso associata al distress respiratorio dell’adulto.

Sistema respiratorio

Sono stati riportati effetti polmonari correlati alla terapia con gemcitabina, talvolta molto gravi (come edema polmonare, pneumonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS)). In caso di comparsa di tali manifestazioni, si dovrà considerare la possibilità di interrompere la terapia con gemcitabina. Un precoce intervento di terapia sintomatica può migliorare la condizione.

Sistema urinario e riproduttivo

Sindrome emolitico-uremica (HUS)

Manifestazioni cliniche correlate all’HUS sono state riportate raramente nei dati post-marketing in pazienti trattati con gemcitabina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L’HUS è una patologia potenzialmente letale. In caso di comparsa di segni di anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, aumento dei livelli di bilirubina sierica, creatinina sierica, urea ematica o lattato deidrogenasi, la somministrazione di gemcitabina dovrà essere interrotta. Se il trattamento viene sospeso, l’insufficienza renale può risultare irreversibile e potrebbe rendersi necessaria la dialisi.

Carcinogenesi

Studi a lungo termine negli animali non hanno evidenziato potenziale carcinogenetico di gemcitabina.

Effetto sulla fertilità

Negli studi sulla fertilità, gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Pertanto, agli uomini in trattamento con gemcitabina non è raccomandato pianificare una gravidanza durante il trattamento e nei 6 mesi successivi alla terapia. Considerando il rischio di perdita di fertilità indotto da gemcitabina, agli uomini si raccomanda di consultare uno specialista per la criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Secondo dati preclinici, gemcitabina risulta mutagenica nel test di mutagenesi su linfoma murino (L51778Y) in vitro e nel test micronucleare su cellule del midollo osseo in vivo.

Pelle

Durante il trattamento con gemcitabina sono state osservate gravi reazioni cutanee avverse, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata, che possono essere potenzialmente letali o portare a esiti fatali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni o sintomi indicativi di queste reazioni, gemcitabina dovrà essere immediatamente sospesa.

Sodio

200 mg di gemcitabina contengono 3,56 mg (0,15 mmol) di sodio.

1000 mg di gemcitabina contengono 17,81 mg (0,77 mmol) di sodio.

Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta con controllo del sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di gemcitabina in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Considerando i risultati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione di gemcitabina, il farmaco non deve essere somministrato durante la gravidanza in assenza di una chiara necessità. Si raccomanda alle donne di evitare la gravidanza durante il trattamento con gemcitabina e di informare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se gemcitabina passi nel latte materno e non può essere escluso il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati. Pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con gemcitabina.

Effetto sulla fertilità

Negli studi sulla fertilità, gemcitabina ha causato ipospermatogenesi nei topi maschi. Per questo motivo, agli uomini si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con gemcitabina e per 6 mesi dopo la terapia. Considerando la capacità di gemcitabina di causare infertilità, agli uomini si raccomanda di prendere provvedimenti per la criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto di gemcitabina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché gemcitabina può causare sonnolenza, da lieve a moderata, specialmente in associazione con alcol, i pazienti devono evitare di guidare veicoli o utilizzare macchinari finché non sarà chiaro che non sono soggetti a sonnolenza.

Modalità e posologia.

Gemcitabina Amaksa deve essere somministrata esclusivamente da un medico esperto in chemioterapia antineoplastica.

Dosi raccomandate

Carcinoma della vescica

Trattamento combinato. La dose raccomandata di gemcitabina è di 1000 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, in combinazione con cisplatino. Il cisplatino viene somministrato alla dose raccomandata di 70 mg/m² di superficie corporea nel giorno 1 dopo la gemcitabina oppure nel giorno 2 di ogni ciclo di 28 giorni. Il ciclo di 4 settimane viene poi ripetuto. La dose del farmaco può essere ridotta ad ogni ciclo o durante un singolo ciclo, in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Carcinoma del pancreas

La dose raccomandata di gemcitabina è di 1000 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti una volta alla settimana per 7 settimane, seguita da una pausa di una settimana. I cicli successivi prevedono infusioni settimanali per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa di una settimana. La riduzione della dose ad ogni ciclo o durante un singolo ciclo è possibile in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Monoterapia. La dose raccomandata è di 1000 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti una volta alla settimana per 3 settimane, seguita da una pausa di una settimana. Il ciclo di 4 settimane viene ripetuto. La riduzione della dose ad ogni ciclo o durante un singolo ciclo può essere effettuata in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Trattamento combinato. La dose raccomandata è di 1250 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta ad ogni ciclo o durante un singolo ciclo, in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. Il cisplatino deve essere somministrato alla dose raccomandata di 75–100 mg/m² una volta ogni 3 settimane.

Carcinoma della mammella

Trattamento combinato. Gemcitabina Amaksa in combinazione con paclitaxel è raccomandata secondo il seguente schema: il paclitaxel (175 mg/m²) viene somministrato nel giorno 1 mediante infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito dalla somministrazione di gemcitabina (1250 mg/m²) per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. La dose del farmaco può essere ridotta ad ogni ciclo o durante un singolo ciclo, in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. Prima dell’inizio del trattamento combinato con gemcitabina e paclitaxel, i pazienti devono avere un conte assoluto di granulociti di almeno 1500 (x10⁶/l).

Carcinoma ovarico

Trattamento combinato. Gemcitabina Amaksa in combinazione con carboplatino è raccomandata secondo il seguente schema: gemcitabina 1000 mg/m² viene somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. Nel giorno 1, dopo la gemcitabina, viene somministrato carboplatino alla dose necessaria per ottenere un AUC di 4,0 mg/ml×min. La dose del farmaco può essere ridotta ad ogni ciclo o durante un singolo ciclo, in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Carcinoma delle vie biliari

Monoterapia. Adulti. La dose raccomandata di Gemcitabina Amaksa è di 1000 mg/m² di superficie corporea, da somministrare per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. L’infusione deve essere effettuata una volta alla settimana per 3 settimane consecutive, seguite da una pausa di 1 settimana. Questo ciclo di 4 settimane va ripetuto. La riduzione della dose ad ogni ciclo o durante un singolo ciclo è possibile in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Trattamento combinato. Adulti. Gemcitabina Amaksa in combinazione con cisplatino: si raccomanda di somministrare cisplatino 70 mg/m² nel primo giorno del ciclo mediante infusione endovenosa, seguito da Gemcitabina Amaksa alla dose di 1250 mg/m². Gemcitabina Amaksa deve essere somministrata nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni per infusione endovenosa della durata di 30 minuti. Questo ciclo di 3 settimane va ripetuto. La riduzione della dose ad ogni ciclo o durante un singolo ciclo è possibile in base al grado di tossicità manifestata dal paziente.

Monitoraggio della tossicità e aggiustamento della dose in base alla tossicità

Modifica della dose in caso di tossicità non ematologica

Per rilevare la tossicità non ematologica è necessario effettuare esami clinici periodici e controllare la funzionalità renale ed epatica. La dose del farmaco può essere ridotta ad ogni ciclo o durante un singolo ciclo, in base al grado di tossicità manifestata dal paziente. In generale, in caso di tossicità non ematologica grave (grado III o IV), ad eccezione di nausea/vomito, il trattamento con gemcitabina deve essere interrotto o ridotto (la decisione spetta al medico). Il trattamento deve essere sospeso fino alla scomparsa dei segni di tossicità. Per quanto riguarda l’aggiustamento delle dosi di cisplatino, carboplatino e paclitaxel nella terapia combinata, si rimanda al foglio illustrativo del medicinale corrispondente.

Modifica della dose in base alla tossicità ematologica

All’inizio del ciclo di trattamento

Nei pazienti in trattamento con Gemcitabina Amaksa, prima di ogni dose devono essere controllati i livelli di piastrine e granulociti. Il conte assoluto di granulociti prima dell’inizio del ciclo deve essere di almeno 1500 (x10⁶/l) e quello delle piastrine di almeno 100.000 (x10⁶/l).

Durante il ciclo di trattamento

Tabella 1

Modifica della dose di gemcitabina durante il ciclo

Modificazione della dose del medicinale Gemcitabina Amaksa durante il ciclo di trattamento per i seguenti indicazioni: cancro della vescica, NSCLC, cancro del pancreas – in monoterapia o in associazione con cisplatino
Numero assoluto di granulociti (x106/l)		Numero di piastrine (x106/l)	Percentuale della dose standard di gemcitabina (%)
> 1000	e	> 100000	100
500–1000	o	50000–100000	75
< 500	o	< 50000	sospendere il trattamento*

*Evitare la somministrazione della dose durante il ciclo fino a quando il conteggio assoluto dei granulociti non raggiunga almeno 500 (x106/l) e delle piastrine non raggiunga 50.000 (x106/l).

Tabella 2

Modificatione della dose di gemcitabina durante il ciclo di trattamento per carcinoma della mammella in associazione con paclitaxel
Numero assoluto di granulociti (x106/l)		Numero di piastrine (x106/l)	Percentuale della dose standard di gemcitabina (%)
≥ 1200	e	> 75000	100
1000– < 1200	o	50000–75000	75
700– < 1000	e	≥ 50000	50
< 700	o	< 50000	sospendere la somministrazione*

*La somministrazione della dose non deve essere ripresa durante il ciclo. Il trattamento deve essere iniziato nel giorno 1 del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiunge un valore di almeno 1500 (x106/l) e quello delle piastrine di 100000 (x106/l).

Tabella 3

Modification de la dose de gemcitabine au cours du cycle de traitement pour l'indication cancer de l'ovaire en association avec le carboplatine
Nombre absolu de granulocytes (x106/l)		Nombre de plaquettes (x106/l)	Pourcentage de la dose standard de gemcitabine (%)
> 1500	et	≥ 100000	100
1000–1500	ou	75000–100000	50
< 1000	ou	< 75000	reporter l'administration*

*La somministrazione della dose non viene ripresa durante il ciclo. Il trattamento viene iniziato il giorno 1 del ciclo successivo, non appena il conteggio assoluto dei granulociti raggiunge un valore di almeno 1500 (x10⁶/l) e quello delle piastrine di almeno 100000 (x10⁶/l).

Modifiche della dose in base alla tossicità ematologica nei cicli successivi per tutte le indicazioni

La dose di gemcitabina deve essere ridotta al 75 % della dose completa somministrata all'inizio del ciclo in caso di manifestazioni di tossicità ematologica come segue:

• Conteggio assoluto dei granulociti < 500 x 10⁶/l per oltre 5 giorni.
• Conteggio assoluto dei granulociti < 100 x 10⁶/l per oltre 3 giorni.
• Neutropenia febbrile.
• Conteggio delle piastrine < 25000 x 10⁶/l.
• Ritardo del ciclo superiore a 1 settimana a causa di tossicità.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Gemcitabina Amaksa è generalmente ben tollerato durante l'infusione e può pertanto essere utilizzato in regime ambulatoriale. In caso di extravasazione, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e la somministrazione deve proseguire in un'altra vena. È necessario monitorare attentamente il paziente dopo la somministrazione del medicinale. Per le istruzioni sulla ricostituzione della soluzione, vedere la sezione «Precauzioni particolari di sicurezza».

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione epatica o renale. Gemcitabina Amaksa deve essere somministrata con cautela ai pazienti con compromissione epatica o renale, poiché durante gli studi clinici non sono stati ottenuti dati sufficienti per raccomandare dosi precise per questi pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Particolari avvertenze per l’uso»).

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni). Gemcitabina Amaksa è generalmente ben tollerata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Non ci sono motivi per ritenere che i pazienti anziani richiedano un'adeguazione della dose diversa da quella raccomandata per tutti i pazienti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Istruzioni per la preparazione della soluzione (e ulteriore diluizione, se necessario)

L'unico solvente approvato per la diluizione della polvere sterile di gemcitabina è la soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %) (senza conservanti). A causa della solubilità, la concentrazione massima di gemcitabina dopo la ricostituzione è di 40 mg/ml. Diluizioni con concentrazioni superiori a 40 mg/ml possono portare a un'insufficiente solubilizzazione e devono essere evitate.

La preparazione della soluzione e la successiva diluizione devono essere effettuate in condizioni asettiche.

Per la ricostituzione, aggiungere almeno 5 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % per iniezione al flaconcino contenente 200 mg di polvere di gemcitabina, oppure almeno 25 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % per iniezione al flaconcino contenente 1000 mg di polvere di gemcitabina. Il volume totale dopo ricostituzione sarà di 5,26 ml (flaconcini contenenti 200 mg di gemcitabina) e di 26,3 ml (flaconcini contenenti 1000 mg di gemcitabina). Ciò garantisce una concentrazione di gemcitabina di 38 mg/ml, che tiene conto anche del volume di sostituzione della polvere liofilizzata. Agitare per sciogliere. La soluzione ricostituita può essere ulteriormente diluita con soluzione di cloruro di sodio 0,9 % per iniezione senza conservanti. La quantità appropriata di medicinale può essere somministrata immediatamente dopo la ricostituzione o ulteriormente diluita con soluzione di cloruro di sodio 0,9 % per iniezione. La soluzione ottenuta può essere limpida, incolore o leggermente giallastra.

I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore. Se sono presenti particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata. Tutte le parti non utilizzate del medicinale o i rifiuti devono essere eliminati in conformità con la normativa vigente. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore.

Bambini.

Gemcitabina Amaksa non è raccomandata per l'uso nei bambini (di età inferiore a 18 anni) a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto noto in caso di sovradosaggio di gemcitabina. La tossicità clinicamente tollerabile è stata osservata con dosi fino a 5700 mg/m² somministrate mediante infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane. In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare lo stato del paziente con analisi ematici appropriati e, se necessario, istituire una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati

Tra gli effetti indesiderati più comuni del medicinale Gemcitabina Amaksa vi sono: nausea, con o senza vomito; aumento dei livelli delle transaminasi (ALT e AST) e della fosfatasi alcalina epatica, segnalati in quasi il 60% dei pazienti; proteinuria ed ematuria, segnalate in circa il 50% dei pazienti; dispnea, riportata nel 10-40% dei pazienti (particolarmente frequente nei pazienti con cancro del polmone); eruzioni cutanee allergiche osservate in quasi il 25% dei pazienti, con prurito segnalato nel 10% dei casi. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati dipendono dalla dose, dalla velocità di infusione e dagli intervalli tra le dosi. Gli effetti indesiderati che richiedono una riduzione della dose includono riduzione del numero di piastrine, leucociti e granulociti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nella Tabella 4 sono riportati gli effetti indesiderati e la loro frequenza osservata durante gli studi clinici. All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità secondo la frequenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100); rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4

Organi e sistemi	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: leucopenia (neutropenia di grado III – 19,3%, di grado IV – 6%). L'inibizione del midollo osseo è di solito da lieve a moderata e colpisce principalmente il numero di granulociti (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»), trombocitopenia, anemia. Comune: neutropenia febbrile. Molto raro: trombocitosi, microangiopatia trombotica.
Patologie del sistema immunitario	Molto raro: reazione anafilattoide.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune: anoressia.
Patologie del sistema nervoso	Comune: cefalea, insonnia, sonnolenza. Non comune: alterazioni della circolazione cerebrale (ictus). Molto raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Patologie cardiache	Non comune: aritmia, più spesso di origine sopraventricolare, insufficienza cardiaca. Raro: infarto miocardico, manifestazioni cliniche di vasculite periferica e gangrena, ipotensione arteriosa. Molto raro: sindrome da fuoriuscita capillare (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune: dispnea (di solito lieve e transitoria, senza necessità di trattamento). Comune: tosse, rinite. Non comune: polmonite interstiziale, broncospasmo (di solito lieve e transitorio, ma talvolta può richiedere trattamento parenterale). Raro: edema polmonare, sindrome da distress respiratorio nell'adulto (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Patologie gastrointestinali	Molto comune: nausea, vomito. Comune: diarrea, stomatite e ulcere orali, stitichezza. Molto raro: colite ischemica.
Patologie epatobiliari	Molto comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici, come aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina. Comune: aumento dei livelli di bilirubina. Non comune: epatotossicità grave, che può portare a insufficienza epatica e esito fatale. Raro: aumento dei livelli di gamma-glutammiltransferasi (GGT).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: eruzioni cutanee allergiche, spesso accompagnate da prurito; alopecia. Comune: prurito, sudorazione aumentata. Raro: reazioni cutanee gravi, comprese desquamazione ed eruzioni bollose, ulcere, formazioni bollose, desquamazione. Molto raro: sindrome da epidermide tossica, sindrome di Stevens-Johnson. Frequenza non nota: pseudocellulite, pustolosi esantematica generalizzata acuta.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune: dolore alla schiena, mialgia.
Patologie renali e urinarie	Molto comune: ematuria, proteinuria moderata. Non comune: insufficienza renale, sindrome emolitico-uremica (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: sintomi simil-influenzali (più frequentemente brividi, cefalea, brividi, mialgia, astenia e anoressia; sono stati anche riportati tosse, rinite, malessere generale, sudorazione aumentata e disturbi del sonno), edema/periferico, compreso edema facciale (nella maggior parte dei casi, gli edemi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento). Comune: brividi, astenia, brividi. Raro: reazioni cutanee nel sito di somministrazione (principalmente di grado moderato).
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Raro: tossicità da radiazioni (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), «memoria da radiazioni».
Infezioni e infestazioni	Comune: infezioni. Frequenza non nota: sepsi.

Trattamento combinato nel cancro al seno. L'incidenza di reazioni avverse ematologiche di grado III e IV, in particolare neutropenia, aumenta con l'uso concomitante di gemcitabina e paclitaxel. L'aumento dell'incidenza di tali reazioni avverse non è associato a una maggiore frequenza di infezioni o manifestazioni emorragiche. Affaticamento e neutropenia febbrile si verificano più frequentemente con l'uso concomitante di gemcitabina e paclitaxel. La debolezza, non correlata all'anemia, di solito si risolve dopo il primo ciclo di terapia.

Tabella 5

Trattamento combinato nel cancro al seno. Reazioni avverse di grado III e IV con monoterapia a base di paclitaxel rispetto al trattamento combinato con gemcitabina e paclitaxel

Effetti collaterali	Numero di pazienti (%)
	Monoterapia con paclitaxel (N=259)		Somministrazione combinata di gemcitabina con paclitaxel (N=262)
	Grado III	Grado IV	Grado III	Grado IV
Ematologici
Anemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Non ematologici
Neutropenia febbrile	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Affaticamento	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatia motoria	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropatia sensoriale	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

*La neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni è stata osservata nel 12,6% dei pazienti nel gruppo di trattamento combinato e nel 5,0% dei pazienti nel gruppo trattato solo con paclitaxel.

Tabella 6

Trattamento combinato nel carcinoma della vescica. Reazioni avverse di grado III e IV con l'uso di M-VAC (methotrexate, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) rispetto al trattamento combinato con gemcitabina e cisplatino

Effetti indesiderati	Numero di pazienti (%)
	Combinazione MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorubicina, cisplatino) (N=196)		Trattamento combinato di gemcitabina con cisplatino (N=200)
	Grado III	Grado IV	Grado III	Grado IV
Ematologici
Anemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Non ematologici
Nausea e vomito	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infezione	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatite	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Tabella 7

Terapia combinata nel cancro ovarico. Reazioni avverse di grado III e IV con monoterapia di carboplatino rispetto alla terapia combinata di gemcitabina con carboplatino

Reazioni avverse	Numero di pazienti (%)
	Carboplatino (N=174)		Somministrazione combinata di Gemcitabina Amaksa con carboplatino (N=175)
	Grado III	Grado IV	Grado III	Grado IV
Ematologiche
Anemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leucopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Non ematologiche
Emorragia	0 (0)	0 (0)	3 (1,8)	0 (0)
Neutropenia febbrile	0 (0)	0 (0)	2 (1,1)	0 (0)
Infezione senza neutropenia	0 (0)	0 (0)	0 (0)	1 (0,6)

La neuropatia sensoriale si è verificata più frequentemente anche in caso di somministrazione combinata rispetto alla somministrazione di carboplatino da solo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale. Ciò consente di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

Flacone sigillato – 3 anni.

Soluzione ricostituita. La stabilità chimica e fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a temperatura non superiore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, l’utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione della soluzione pronta all’uso. Conservare per non più di 24 ore a temperatura non superiore a 25 °C, a condizione che la ricostituzione (ulteriore diluizione, se effettuata) sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. La soluzione ricostituita di gemcitabina non deve essere refrigerata, poiché ciò potrebbe causare cristallizzazione.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce a temperatura non superiore a 25 °C. Non refrigerare la soluzione ricostituita.

Incompatibilità.

L’unico solvente testato per la ricostituzione della polvere sterile di Gemcitabina Amaksa è la soluzione allo 0,9 % di sodio cloruro per iniezioni senza conservanti.

Confezione.

Flaconi di vetro contenenti polvere per soluzione per infusione da 200 mg o 1000 mg per flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AqVida GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Richiedente.

Amaxa Ltd.

Indirizzo del richiedente.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.