Gemcytabina Amaksa

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Gemcytabina Amaksa Gemcitabine Amaxa

Skład:

substancja czynna: gemcytabina;

1 butelka zawiera 200 mg lub 1000 mg gemcytabiny (w postaci chlorku gemcytabiny);

1 ml odtworzonego roztworu do infuzji zawiera 38 mg gemcytabiny (w postaci chlorku);

substancje pomocnicze: mitytol (E 421); octan sodu, trihydra t (E 262); wodorotlenek sodu (E 524) (3,8 %).

Postać leku. Proszek do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Strukturalne analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Gemcytabina wykazuje działanie cyklospecyficzne, powodując głównie śmierć komórek w fazie syntezy DNA (faza S), a także blokując wzrost komórek w fazie G1/S cyklu komórkowego.

Gemcytabina (dFdC) jest antymetabolitem pirymidynowym, który w wyniku metabolizmu wewnątrzkomórkowego pod wpływem nukleozydokinaz przekształca się w aktywne nukleozydy difosforanowe (dFdCDP) i trifosforanowe (dFdCTP). Działanie cytotoksyczne gemcytabiny wynika z synergii działania nukleozydów difosforanowych i trifosforanowych, prowadzącej do hamowania syntezy DNA. Po pierwsze, nukleozyd difosforanowy hamuje rybonukleotydy reduktazę, enzym katalizujący reakcje tworzenia deoksynukleozydotrifosforanów niezbędnych do syntezy DNA. Hamowanie tego enzymu przez nukleozyd difosforanowy prowadzi do obniżenia stężenia deoksynukleotydów, w tym dCTP. Po drugie, dFdCTP konkurować może z dCTP w procesie budowy DNA (samozamocnienie).

Podobnie, niewielka ilość gemcytabiny może być wbudowywana do RNA. W ten sposób obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego dCTP umożliwia przyłączanie trifosforanowych nukleozydów do łańcucha DNA. Polimerazy epsilon-DNA nie są w stanie usuwać gemcytabiny i przywracać syntezowanym łańcuchom DNA. Po przyłączeniu wewnątrzkomórkowych metabolitów gemcytabiny do syntezowanych łańcuchów DNA dochodzi do przyłączenia jednego dodatkowego nukleotydu, co prowadzi do całkowitego hamowania dalszej syntezy DNA (ukryte zakończenie łańcucha) i zaprogramowanej śmierci komórki znanej jako apoptoza.

Farmakokinetyka.

Stężenie maksymalne w osoczu (dane uzyskane po 5 minutach od zakończenia infuzji) wynosiło od 3,2 do 45,5 μg/ml. Stężenie głównego składnika w osoczu po podaniu dawki 1000 mg/m²/30 min przekraczało 5 μg/ml około 30 minut po zakończeniu infuzji i przekraczało 0,4 μg/ml jeszcze przez kolejną godzinę.

Rozkład

Objętość rozkładu w komorze centralnej wynosiła 12,4 l/m² u kobiet i 17,5 l/m² u mężczyzn (wariancja międzypacjentowa wynosiła 91,9%). Objętość rozkładu we krwi obwodowej wynosiła 47,4 l/m² i nie zależała od płci.

Łączenie z białkami osocza uznano za niewielkie.

Okres półtrwania – od 42 do 94 minut, w zależności od wieku i płci pacjenta. Po zastosowaniu leku w dawkach zalecanych wydalenie gemcytabiny praktycznie kończy się po 5–11 godzinach od rozpoczęcia infuzji. Po zastosowaniu gemcytabiny raz w tygodniu nie obserwuje się jej kumulacji.

Metabolizm

Gemcytabina Amaksa szybko metabolizowana jest przez cytydynę deaminazę w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. W wyniku wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny powstają jej mono-, di- i trifosforany (odpowiednio dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), przy czym aktywnymi metabolitami są dFdCDP i dFdCTP. Te wewnątrzkomórkowe metabolity nie są wykrywane w osoczu ani w moczu. Głównym metabolitem jest 2’-dezoksy-2’,2’-difluorourydyna (dFdU) – substancja nieaktywna, wykrywana w osoczu i moczu.

Wydalenie

Clirens systemowy waha się w granicach od 29,2 do 92,2 l/h/m² w zależności od płci i wieku pacjenta (wariancja międzypacjentowa wynosi 52,2%). Clirens jest o około 25% niższy u kobiet niż u mężczyzn. Choć clirens jest dość wysoki, maleje on z wiekiem zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. W przypadku stosowania zalecanej dawki 1000 mg/m² w formie 30-minutowej infuzji niski clirens u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu do zmniejszenia dawki gemcytabiny.

Wydalenie z moczem: w niezmienionej formie wydala się mniej niż 10% leku. Clirens nerkowy wynosi 2–7 l/h/m².

Ilość leku wydalonego w ciągu jednego tygodnia po podaniu dawki wynosi od 92 do 98%, z czego 99% wydala się z moczem, głównie w formie dFdU, a 1% podanej dawki wydala się z kałem.

Kinetika dFdCTP

Ten metabolit wykrywany jest w monocytach krwi obwodowej.

Okres całkowitego wydalenia – 0,7–12 godzin.

Stężenia wewnątrzkomórkowe wzrastają proporcjonalnie do dawki gemcytabiny (35–350 mg/m²/30 min), osiągając stężenia stacjonarne wynoszące 0,4–5 μg/ml. Przy stężeniu gemcytabiny w osoczu powyżej 5 μg/ml stężenie dFdCTP w komórkach mononuklearnych nie wzrasta, co wskazuje na nasycenie procesu tworzenia tego metabolitu. Początkowe stężenie osoczowe po podaniu leku w dawce 1000 mg/m²/30 min przekracza 5 μg/ml około 30 minut po zakończeniu infuzji i 0,4 μg/ml przez kolejną godzinę.

Kinetika dFdU

Stężenie maksymalne w osoczu (3–15 minut po zakończeniu infuzji leku w dawce 1000 mg/m² przez 30 minut) wynosi od 28 do 52 μg/ml. Stężenie resztkowe po podaniu leku raz w tygodniu – 0,07–1,12 μg/ml, nie obserwuje się akumulacji.

Proces obniżania stężenia dFdU w osoczu ma charakter trójfazowy w porównaniu z krzywą czasu, średni okres półtrwania w fazie terminalnej wynosi 65 godzin (zakres 33–84 godziny).

Tworzenie dFdU z substancji wyjściowej wynosi 91–98%.

Średnia objętość rozkładu w krwi centralnej – 18 l/m² (w zakresie 11–22 l/m²).

Średnia objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vss) – 150 l/m² (w zakresie 96–228 l/m²).

Rozkłada się szeroko w tkankach.

Średni clirens – 2,5 l/h/m² (w zakresie 1–4 l/h/m²).

Wydalenie z moczem jest kompletne.

Leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem

Leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z tych leków.

Leczenie skojarzone gemcytabiną i karboplatyną

Leczenie skojarzone gemcytabiną i karboplatyną nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny.

Upośledzenie funkcji nerek

Niewydolność nerek umiarkowanego lub średniego stopnia (filtracja kłębuszkowa od 30 do 80 ml/min) nie wywiera trwałego istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak pęcherza moczowego. Gemcytabina Amaksa w połączeniu z cisplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem pęcherza moczowego.

Rak trzustki. Gemcytabina Amaksa jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem trzustki.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. Gemcytabina Amaksa w połączeniu z cisplatyną jest wskazana jako lek pierwszej linii w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Gemcytabina Amaksa stosowana monoterapeutycznie jest wskazana w leczeniu pacjentów starszych oraz pacjentów z innym statusem funkcjonalnym.

Rak jajnika. Gemcytabina Amaksa w połączeniu z karboplatyną jest wskazana w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nabłonkowym rakiem jajnika. Lek jest wskazany w leczeniu pacjentów z nawrotem nabłonkowego raka jajnika po okresie remisji trwającym co najmniej 6 miesięcy po wcześniejszej terapii pierwszej linii lekami platynowymi.

Rak piersi. Gemcytabina Amaksa w połączeniu z paklitakselem jest wskazana w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie nawracającym lub przerzutowym rakiem piersi po wcześniejszej chemioterapii adiuwantowej/neoadiuwantowej. Przed chemioterapią należy podać antybiotyk, jeśli nie ma przeciwwskazań.

Rak dróg żółciowych. Gemcytabina Amaksa jest wskazana w leczeniu pacjentów z rakiem dróg żółciowych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Specyfika przygotowania roztworu do wlewu

Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zwrócić szczególną uwagę na przygotowanie i stosowanie roztworu do wlewu. Przygotowanie roztworu do wlewu należy przeprowadzać w szafce ochronnej i z zastosowaniem odzieży ochronnej oraz rękawic. W przypadku braku szafki ochronnej, odzież ochronną należy uzupełnić maseczką i okularami ochronnymi.

W przypadku dostania się roztworu do oczu może wystąpić poważne podrażnienie. Należy natychmiast dokładnie przemyć oczy wodą. Jeśli podrażnienie nie ustępuje, należy skonsultować się z lekarzem. W przypadku kontaktu roztworu ze skórą należy natychmiast przemyć dotknięty obszar wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Terapia promieniowaniem

Terapia promieniowaniem stosowana równolegle (prowadzona jednocześnie z zastosowaniem gemcytabiny lub z odstępem ≤ 7 dni po jej podaniu). Toksyczność spowodowana różnymi rodzajami terapii zależy od wielu czynników, w tym dawki gemcytabiny, częstotliwości wlewów, dawki promieniowania, planowanej techniki, strefy i objętości napromieniania.

Badania przedkliniczne i kliniczne wykazały, że gemcytabina wykazuje działanie radiosensybilizujące. W jednym z badań, gdy gemcytabinę w dawce 1000 mg/m² podawano przez okres do 6 tygodni razem z terapeutycznym napromienianiem klatki piersiowej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDKRP), obserwowano znaczną toksyczność w postaci ciężkiego i potencjalnie zagrażającego życiu mucozytu, zapalenia przełyku i zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów leczonych napromienianiem w wysokich dawkach (mediana leczenia – 4,795 cm³). W kolejnych badaniach zaproponowano podawanie gemcytabiny w niższych dawkach w połączeniu z terapią promieniowaniem, oczekując na toksyczność, jak w badaniu fazy II NDKRP, w którym napromienianie klatki piersiowej w dawce 66 Gy stosowano razem z podawaniem gemcytabiny (600 mg/m², 4 razy) i cisplatyny (80 mg/m², 2 razy) w ciągu 6 tygodni. Optymalny schemat bezpiecznego stosowania leku Gemcytabina Amaksa w połączeniu z terapeutycznymi dawkami napromieniania nie został jeszcze ustalony dla wszystkich typów nowotworów.

Terapia promieniowaniem stosowana niejednocześnie (prowadzona z odstępem > 7 dni). Analiza danych nie potwierdza nasilenia objawów toksyczności przy stosowaniu gemcytabiny więcej niż 7 dni przed lub więcej niż 7 dni po terapii promieniowaniem, z wyjątkiem lokalnej reakcji zapalnej w obszarze wcześniej napromienianym. Dane wskazują, że podawanie gemcytabiny można rozpocząć po ustąpieniu ostrych reakcji promieniowych lub co najmniej tydzień po zakończeniu terapii promieniowaniem. Obserwowano uszkodzenia tkanek docelowych spowodowane promieniowaniem (zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy, zapalenie płuc) niezależnie od jednoczesnego lub niejednoczesnego stosowania gemcytabiny.

Inne

Nie zaleca się stosowania osłabionych szczepionek żywych, w tym szczepionek przeciw żółtej gorączce, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby systemowej, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie u pacjentów z immunosupresją.

Szczególności stosowania.

Przedłużenie czasu infuzji oraz częstsze podawanie dawek zwiększa toksyczność.

Toxyczność hematologiczna

Gemcytabina może osłabiać funkcję szpiku kostnego, co objawia się leukopenią, trombocytopenią oraz anemią.

Pacjentów otrzymujących gemcytabinę należy przed podaniem każdej dawki poddać badaniu liczby płytek krwi, leukocytów oraz granulocytów. W przypadku stwierdzenia wywołanego lekiem hamowania czynności szpiku kostnego należy rozważyć przerwanie lub modyfikację terapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Jednocześnie mielosupresja jest krótkotrwała i najczęściej nie wymaga zmniejszenia dawki ani przerwania terapii.

Liczba krwinek obwodowych może nadal spadać również po zakończeniu leczenia gemcytabiną. U pacjentów z zaburzeniami funkcji szpiku kostnego leczenie należy rozpoczynać ostrożnie. Podobnie jak w przypadku innych środków cytotoksycznych, należy uwzględnić ryzyko wystąpienia kumulacyjnego zahamowania szpiku kostnego w przypadku stosowania gemcytabiny w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Niewydolność wątroby lub nerek

Gemcytabinę Amaksa należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ w trakcie badań nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla pacjentów z tej grupy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Podawanie gemcytabiny pacjentom z towarzyszącymi przerzutami do wątroby lub z zapaleniem wątroby i alkoholizmem w wywiadzie, a także z marskością wątroby może prowadzić do nasilenia niewydolności wątroby. Należy okresowo przeprowadzać laboratoryjną ocenę funkcji nerek i wątroby (w tym badania wirusologiczne).

Towarzysząca radioterapia

Podczas towarzyszącej radioterapii (prowadzonej jednoczesnie z podawaniem gemcytabiny lub w ciągu ≤ 7 dni po jej zakończeniu) obserwowano toksyczność (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” w celu uzyskania szczegółowych informacji i zaleceń dotyczących stosowania).

Szczepienia żywe

Pacjentom leczonym gemcytabiną nie zaleca się stosowania szczepień przeciw żółtej gorączce ani innych szczepień żywych osłabionych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano przypadki rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) z potencjalnie ciężkimi skutkami u pacjentów leczonych gemcytabiną jako monoterapią lub w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. U większości pacjentów leczonych gemcytabiną, u których zaobserwowano PRES, występowała ostra nadciśnienie tętnicze i napady padaczkowe, a także inne objawy takie jak ból głowy, letargia, dezorientacja i utrata wzroku.

Opisany stan (zespół) rozpoznaje się za pomocą rezonansu magnetycznego (MRI). PRES jest stanem odwracalnym pod warunkiem zastosowania odpowiednich środków wspomagających terapię. Jeśli PRES rozwija się w trakcie leczenia, należy przerwać stosowanie gemcytabiny i rozpocząć terapię wspomagającą, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego oraz leczenie przeciwpadaczkowe.

Układ sercowo-naczyniowy

Z uwagi na ryzyko wystąpienia zaburzeń serca i/lub naczyń związanych ze stosowaniem gemcytabiny, należy zwrócić szczególną uwagę na przepisywanie leku pacjentom z chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie.

Zespół przeciekania przez naczynia kapilarne

U pacjentów otrzymujących monoterapię gemcytabiną lub terapię skojarzoną gemcytabiny z innymi lekami chemioterapeutycznymi odnotowano zespół przeciekania przez naczynia kapilarne (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przy wcześniejszym wykryciu i odpowiednim leczeniu zespół ten zazwyczaj jest uleczalny, jednakże zgłaszano również przypadki śmiertelne. Stan ten wynika ze zwiększonej ogólnoustrojowej przepuszczalności kapilar, podczas której ciecz i białka z przestrzeni wewnątrznaczyniowej przedostają się do przestrzeni międzykomórkowej. Objawy kliniczne obejmują ogólny obrzęk, przyrost masy ciała, hipoalbuminemię, ciężką postać hipotensji, ostrą niewydolność nerek oraz obrzęk płuc.

Jeśli podczas leczenia rozwija się zespół przeciekania przez naczynia kapilarne, należy całkowicie odstawić gemcytabinę i zastosować odpowiednie leczenie. Zespół przeciekania przez naczynia kapilarne może wystąpić w późnych cyklach leczenia i jest często powiązany z zespołem ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS).

Układ oddechowy

W związku z terapią gemcytabiną zgłaszano działanie toksyczne na płuca, czasem bardzo silne (takie jak obrzęk płuc, zapalenie międzybłoniowe płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS)). Jeśli pojawiają się takie objawy, należy rozważyć możliwość przerwania terapii gemcytabiną. Wczesne zastosowanie środków terapii objawowej może poprawić stan pacjenta.

Układ wydalniczy i moczowo-płciowy

Zespół hemolityczno-uremiczny (HUS)

Objawy kliniczne związane z zespołem hemolityczno-uremicznym (HUS) rzadko pojawiały się w danych po marketingowych u pacjentów otrzymujących gemcytabinę (patrz sekcja „Działania niepożądane”). HUS jest potencjalnie zagrażającym życiu stanem. W przypadku stwierdzenia jakichkolwiek objawów mikroangiopatycznej anemii hemolitycznej, takich jak szybko spadający poziom hemoglobiny w połączeniu z towarzyszącą trombocytopenią, podwyższenie poziomu bilirubiny surowicy, kreatyniny surowicy, mocznika we krwi lub dehydrogenazy mleczanowej, należy przerwać stosowanie gemcytabiny. Po przerwaniu terapii niewydolność nerek może być nieodwracalna i może zaistnieć konieczność przeprowadzenia dializy.

Kancerogeneza

Długoterminowe badania na zwierzętach nie wykazały potencjału kancerogennego gemcytabiny.

Wpływ na płodność

Badania płodności wykazały, że gemcytabina powoduje hipospermatogenezę u samców myszy. Dlatego mężczyznom otrzymującym leczenie gemcytabiną nie zaleca się planowania potomstwa w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ze względu na możliwość utraty płodności w wyniku terapii gemcytabiną mężczyźni powinni skonsultować się ze specjalistą w celu kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Zgodnie z danymi przedklinicznymi gemcytabina wykazuje działanie mutagenne w teście mutagennym na limfomie myszy (L51778Y) in vitro oraz w mikronuklearnym teście na komórkach szpiku kostnego in vivo.

Skóra

Podczas leczenia gemcytabiną obserwowano ciężkie skórne działania niepożądane, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz oraz ostrą ogólną pustularną egzantemę, które mogą stanowić zagrożenie dla życia lub prowadzić do skutku śmiertelnego. Pacjentów należy poinformować o objawach i symptomach, a także należy ich dokładnie monitorować pod kątem reakcji skórnych. W przypadku pojawienia się objawów i symptomów wskazujących na te reakcje, należy natychmiast odstawić gemcytabinę.

Sód

200 mg gemcytabiny zawiera 3,56 mg (0,15 mmol) sodu.

1000 mg gemcytabiny zawiera 17,81 mg (0,77 mmol) sodu.

Należy to uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety z ograniczeniem sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Biorąc pod uwagę wyniki badań na zwierzętach oraz mechanizm działania gemcytabiny, lek ten nie powinien być stosowany w czasie ciąży bez wyraźnej potrzeby. Należy zalecać kobietom unikanie ciąż w trakcie przyjmowania gemcytabiny oraz natychmiastowe powiadomienie lekarza o zajściu w ciążę.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka matki, a nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia gemcytabiną.

Wpływ na płodność

Badania płodności wykazały, że gemcytabina powoduje hipospermatogenezę u samców myszy. W związku z tym mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia gemcytabiną oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Ze względu na właściwość gemcytabiny powodowania bezpłodności mężczyźni powinni rozważyć kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ gemcytabiny na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń. Ponieważ gemcytabina może powodować senność, od lekkiej do umiarkowanej, szczególnie w połączeniu z alkoholem, pacjenci powinni unikać obsługi urządzeń technicznych i prowadzenia samochodu, dopóki nie ustalą, że nie odczuwają senności.

Sposób stosowania i dawki

Gemcytabina Amaksa może być przepisywana wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w chemioterapii przeciwnowotworowej.

Zalecane dawki

Rak pęcherza moczowego

Stosowanie skojarzone. Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie w ciągu 30-minutowej infuzji w dniu 1., 8. i 15. każdego 28-dniowego cyklu, w połączeniu z cyplatyną. Cisplatyna powinna być podana w zalecanej dawce 70 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1. po podaniu gemcytabiny lub w dniu 2. każdego 28-dniowego cyklu. Następnie 4-tygodniowy cykl się powtarza. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu, w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Rak trzustki

Zalecana dawka gemcytabiny wynosi 1000 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie w ciągu 30-minutowej infuzji 1 raz w tygodniu przez 7 tygodni, po czym następuje jednotygodniowa przerwa. Kolejne cykle składają się z cotygodniowych infuzji przez 3 tygodnie z rzędu, po których następuje jednotygodniowa przerwa. Zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu jest możliwe w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Niemędrokomórkowy rak płuca

Monoterapia. Zalecana dawka wynosi 1000 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie w ciągu 30-minutowej infuzji 1 raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym konieczna jest jednotygodniowa przerwa. 4-tygodniowy cykl się powtarza. Zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu można przeprowadzać w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Stosowanie skojarzone. Zalecana dawka wynosi 1250 mg/m² powierzchni ciała, podawana dożylnie w ciągu 30-minutowej infuzji w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu, w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent. Cisplatynę podaje się w zalecanej dawce 75–100 mg/m² raz na 3 tygodnie.

Rak piersi

Stosowanie skojarzone. Gemcytabina Amaksa w połączeniu z paklitakselem powinna być stosowana według następującego schematu: paklitaksel (175 mg/m²) podaje się w dniu 1. w trakcie 3-godzinnej infuzji dożylnej, po czym podaje się gemcytabinę (1250 mg/m²) dożylnie w ciągu 30-minutowej infuzji w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu, w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent. Przed rozpoczęciem stosowania kombinacji gemcytabiny i paklitakselu u pacjentów liczba granulocytów absolutnych musi wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l).

Rak jajników

Stosowanie skojarzone. Gemcytabina Amaksa w połączeniu z karboplatyną powinna być podawana w następujący sposób: gemcytabina 1000 mg/m² dożylnie w ciągu 30-minutowej infuzji w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu. W dniu 1. po podaniu gemcytabiny podaje się karboplatynę w dawce zapewniającej AUC 4,0 mg/ml×min. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu, w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Rak dróg żółciowych

Monoterapia. Dorośli. Zalecana dawka leku Gemcytabina Amaksa to 1000 mg/m² powierzchni ciała, którą należy podawać dożylnie w ciągu 30 minut. Infuzję przeprowadza się 1 raz w tygodniu przez 3 tygodnie z rzędu, po czym następuje jednotygodniowa przerwa. Ten 4-tygodniowy cykl należy powtarzać. Zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu jest możliwe w zależności od wielkości toksyczności, której doświadcza pacjent.

Stosowanie skojarzone. Dorośli. Gemcytabina Amaksa w połączeniu z cisplatyną: zaleca się podanie cisplatyny w dawce 70 mg/m² w dniu 1. cyklu w postaci infuzji dożylnej, a następnie podanie Gemcytabiny Amaksa w dawce 1250 mg/m². Gemcytabina Amaksa podawana jest w dniu 1. i 8. każdego 21-dniowego cyklu dożylnie w ciągu 30-minutowej infuzji. Ten 3-tygodniowy cykl należy powtarzać. Zmniejszenie dawki w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu jest możliwe w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent.

Kontrola toksyczności i modyfikacja dawki w zależności od toksyczności

Modyfikacja dawki związanej z toksycznością niehematologiczną

W celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy przeprowadzać okresowe badania przedmiotowe oraz kontrolować czynność nerek i wątroby. Dawkę leku można zmniejszać w każdym cyklu lub w trakcie jednego cyklu, w zależności od stopnia toksyczności, której doświadcza pacjent. Ogólnie, w przypadku wystąpienia ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopień III lub IV), z wyjątkiem nudności/wymiotów, leczenie gemcytabiną należy przerwać lub zmniejszyć dawkę (decyzję podejmuje lekarz). Stosowanie należy wstrzymać, aż do ustąpienia objawów toksyczności. W przypadku dostosowania dawek cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w terapii skojarzonej, należy zapoznać się z instrukcją do stosowania odpowiedniego leku.

Modyfikacja dawki w zależności od toksyczności hematologicznej

Na początku cyklu leczenia

U pacjentów stosujących Gemcytabinę Amaksa przed każdą dawką należy sprawdzić liczbę płytek krwi i granulocytów. Liczba absolutna granulocytów przed rozpoczęciem cyklu powinna wynosić co najmniej 1500 (×10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (×10⁶/l).

W trakcie cyklu leczenia

Tabela 1

Modyfikacja dawki gemcytabiny w trakcie cyklu

*Należy wstrzymać się od podania dawki w cyklu, aż bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 500 (x106/l), a liczba płytek krwi – 50000 (x106/l).

Tabela 2

*Nie należy wznowić podawania dawki w trakcie cyklu. Leczenie należy rozpocząć w 1. dniu następnego cyklu, gdy tylko liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (x10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (x10⁶/l).

Tabela 3

*Dawkę nie wznawia się w trakcie cyklu. Leczenie rozpoczyna się w 1. dniu kolejnego cyklu, gdy tylko bezwzględna liczba granulocytów osiągnie wartość nie mniejszą niż 1500 (x10⁶/l), a liczba płytek krwi – 100000 (x10⁶/l).

Modyfikacje dawki w zależności od toksyczności hematologicznej w kolejnych cyklach dla wszystkich wskazań

Dawkę gemcytabiny należy zmniejszyć do 75 % pełnej dawki podawanej na początku cyklu w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności hematologicznej:

• Bezwzględna liczba granulocytów < 500 x 10⁶/l przez ponad 5 dni.
• Bezwzględna liczba granulocytów < 100 x 10⁶/l przez ponad 3 dni.
• Gorączkowa neutropenia.
• Liczba płytek krwi < 25000 x 10⁶/l.
• Opóźnienie cyklu o więcej niż 1 tydzień z powodu objawów toksyczności.

Sposób stosowania

Preparat Gemcytabina Amaksa dobrze znosi się podczas infuzji, dlatego może być stosowany w leczeniu ambulatoryjnym. W przypadku ekstrawazacji należy natychmiastowo przerwać infuzję i kontynuować podawanie do innej żyły. Po podaniu preparatu należy dokładnie monitorować stan pacjenta. Instrukcje dotyczące przygotowania roztworu znajdują się w punkcie „Szczególne środki ostrożności”.

Grupy pacjentów szczególne

Pacjenci z niedostatecznością wątroby i nerek. Gemcytabina Amaksa powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z niedostatecznością wątroby lub nerek, ponieważ w trakcie badań klinicznych nie uzyskano wystarczających danych, aby zalecić dokładne dawki dla tych pacjentów (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat. Gemcytabina Amaksa dobrze znosi się u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma podstaw do przypuszczeń, że osoby starsze wymagają modyfikacji dawki poza zaleceniami stosowanymi dla wszystkich pacjentów (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Instrukcja przygotowania roztworu (oraz dalszego rozcieńczenia, jeśli to konieczne)

Jedynym zatwierdzonym rozpuszczalnikiem do rozcieńczania sterylnego proszku gemcytabiny jest roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań (bez konserwantów). Ze względu na rozpuszczalność maksymalna stężenie gemcytabiny po przygotowaniu wynosi 40 mg/ml. Rozcieńczanie w stężeniach powyżej 40 mg/ml może prowadzić do niepełnego rozpuszczenia, czego należy unikać.

Przygotowanie roztworu oraz dalsze rozcieńczenie należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych.

Do przygotowania roztworu należy dodać co najmniej 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 200 mg proszku gemcytabiny lub co najmniej 25 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 1000 mg proszku gemcytabiny. Całkowita objętość po rozpuszczeniu wynosi 5,26 ml (fiolki zawierające 200 mg gemcytabiny) oraz 26,3 ml (fiolki zawierające 1000 mg gemcytabiny). Zapewnia to stężenie gemcytabiny 38 mg/ml, uwzględniające również objętość wyparcia liofilizowanego proszku. Potrząsnąć w celu rozpuszczenia. Przygotowany roztwór można dodatkowo rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań bez konserwantów. Odpowiednią ilość leku można podać natychmiast po przygotowaniu lub dodatkowo rozcieńczyć 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Otrzymany roztwór może być klarowny, bezbarwny lub lekko żółtawy.

Środki do podania dożylnego należy przed podaniem wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany zabarwienia. W przypadku obecności zanieczyszczeń roztwór nie powinien być stosowany. Wszelkie niewykorzystane części leku lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami. Przed podaniem roztwór należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń i zabarwienia.

Dzieci.

Gemcytabina Amaksa nie jest zalecana do stosowania u dzieci (do 18. roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Nie istnieje znany antydot w przypadku przedawkowania gemcytabiny. Toksyczność klinicznie tolerowalna obserwowano przy podawaniu dawki do 5700 mg/m² w formie 30-minutowej dożylnej infuzji co 2 tygodnie. W przypadku podejrzenia przedawkowania konieczne jest monitorowanie stanu pacjenta z odpowiednimi badaniami krwi, a w razie potrzeby należy zastosować leczenie objawowe.

Efekty uboczne

Do najczęstszych efektów ubocznych stosowania leku Gemcytabina Amaksa należą: nudności towarzyszące lub nie wymiotom; podwyższone stężenia transaminaz (ALT i AST) oraz fosfatazy alkalicznej wątrobowej, o których donoszono u niemal 60% pacjentów; proteinuria i hematuria, o których informowano u około 50% pacjentów; duszność, o której meldowano u 10–40% pacjentów (szczególnie często występowała u pacjentów z rakiem płuc); alergicze wysypki skórne zaobserwowano u niemal 25% pacjentów, przy czym 10% pacjentów skarżyło się na świąd. Częstotliwość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależą od dawki, szybkości wlewu oraz odstępu między dawkami. Działaniami niepożądanymi wymagającymi ograniczenia dawki są obniżenie liczby płytek krwi, leukocytów oraz granulocytów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W tabeli 4 przedstawiono działania niepożądane i ich częstość występowania uzyskane podczas badań klinicznych. W każdej grupie działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia, z podziałem na częstość: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); niezwykle rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4

Stosowanie łączone w leczeniu raka piersi. Częstotliwość występowania niepożądanych reakcji toksyczności hematologicznej stopnia III i IV, w szczególności neutropenii, zwiększa się przy stosowaniu łączonym gemcytabiny z paklitakselem. Zwiększenie częstotliwości występowania tych niepożądanych reakcji nie jest związane ze zwiększonym występowaniem infekcji lub zjawisk hemoragicznych. Zmęczenie i neutropenia febrilna występują częściej przy stosowaniu łączonym gemcytabiny z paklitakselem. Osłabienie, niezwiązane z anemią, zwykle ustępuje po pierwszym cyklu terapii.

Tabela 5

Stosowanie łączone w leczeniu raka piersi. Niepożądane reakcje stopnia III i IV przy monoterapii paklitakselem w porównaniu ze stosowaniem łączonym gemcytabiny z paklitakselem

*Neutropenia stopnia IV trwająca ponad 7 dni występowała u 12,6 % pacjentów w grupie leczenia kombinowanego oraz u 5,0 % pacjentów w grupie leczenia tylko paklitakselem.

Tabela 6

Leczenie skojarzone w raku pęcherza moczowego. Niepożądane reakcje stopnia III i IV przy stosowaniu MBAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna, cyplatyna) w porównaniu ze skojarzonym stosowaniem gemcytabiny z cyplatyną

Tabela 7

Łączne stosowanie w raku jajnika. Reakcje niepożądane stopnia III i IV przy monoterapii karboplatyną w porównaniu ze współdziałaniem gemcytabiny z karboplatyną

Zjawisko neuropatii czuciowej obserwowano również częściej przy stosowaniu łączonego w porównaniu z samym karboplatyną.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

Zamknięty fiolka – 3 lata.

Odtworzony roztwór. Stabilność chemiczna i fizyczna po rozcieńczeniu została wykazana przez 24 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy stosować natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie podany od razu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do stosowania roztworu ponosi użytkownik. Przechowywać nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, pod warunkiem, że odtworzenie (dalsze rozcieńczenie, jeśli miało miejsce) odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych. Nie wolno chłodzić odtworzonego roztworu gemcytabiny, ponieważ może to prowadzić do krystalizacji.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie chłodzić odtworzonego roztworu.

Niezgodność.

Jedynym przetestowanym rozpuszczalnikiem do rozpuszczenia sterylnego proszku Gemcytabina Amaksa jest 0,9 % roztwór sodu chloridum do wstrzykiwań bez dodatku substancji konserwujących.

Opakowanie.

Fiolki szklane z proszkiem do sporządzenia roztworu do infuzji: 200 mg lub 1000 mg w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

AqVida GmbH.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Niemcy.

Wniosek składający.

Amaxa Ltd.

Miejsce zamieszkania składającego wniosek.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, Wielka Brytania.