Фулведжект

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФУЛВЕДЖЕКТ

Состав:

действующее вещество: фулвестрант;

1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг;

вспомогательные вещества: этанол 96 %, спирт бензиловый, бензилбензоат, масло рицинуса.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, вязкий, маслянистый раствор от бесцветного до жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), сродство к которым сопоставимо со сродством эстрадиола. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов и не проявляет частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с негативной регуляцией уровня белков эстрогеновых рецепторов. Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно снижает уровень белков ЭР при опухоли с положительными ЭР. Также отмечалось значительное снижение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием характерных для агонистов эстрогенов эффектов. Было также показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЭР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантной терапии женщин в постменопаузе.

Клиническая безопасность и эффективность применения препарата на поздних стадиях рака молочной железы

Монотерапия. Клиническое исследование фазы III CONFIRM было проведено с участием 736 женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы, у которых заболевание рецидивировало на фоне или после адъювантной эндокринной терапии либо прогрессировало на фоне эндокринной терапии по поводу метастатического заболевания.

В исследование было включено 423 пациентки, у которых заболевание прогрессировало или наблюдался рецидив на фоне антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых заболевание прогрессировало или рецидивировало на фоне лечения ингибитором ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения фулвестранта в дозе 500 мг (n = 362) и фулвестранта в дозе 250 мг (n = 374). Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты эффективности по данным исследования CONFIRM обобщены ниже в таблице 1.

Таблица 1

Обобщение результатов анализа основной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

а Фулвестрант показан пациенткам, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе ИА не являются окончательными.

b Значение ОВ представлено для окончательного анализа выживаемости при обработке 75 % данных.

с Номинальное р-значение без каких-либо поправок, сделанных для повторности между первичными анализами ОВ при 50 % обработке и обновлёнными анализами выживаемости при обработке 75 % данных.

d ЧОВ была проанализирована у пациенток, ответ которых оценивался на исходном уровне (то есть у них имелись проявления заболевания, поддающиеся оценке на исходном уровне: 240 пациенток в группе фулвестранта 500 мг и 261 пациентка в группе фулвестранта 250 мг).

e Пациенты с лучшим объективным ответом в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение ≥ 24 недель.

ВБП — выживаемость без прогрессирования заболевания.

ЧОВ — частота объективного ответа.

ОВ — объективный ответ.

ЧКЭ — частота клинической эффективности.

КЭ — клиническая эффективность.

ОВ — общая выживаемость.

К-М-медиана — медиана по методу Каплана–Мейера.

ДИ — доверительный интервал.

ИА — ингибитор ароматазы.

АЭ — антиэстроген.

Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы 3 по изучению эффективности фулвестранта 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы с положительными эстроген- и/или прогестерон-рецепторами, которые ранее не получали гормонотерапию. Всего 462 пациентки были последовательно рандомизированы в соотношении 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг.

Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространённый или метастатический рак), предыдущей химиотерапии при распространённом заболевании и клиническим проявлениям заболевания.

Первичной конечной точкой эффективности была ВБП, оценённая исследователем в соответствии с RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors — Критерии оценки ответа при солидных опухолях). Ключевыми вторичными точками эффективности были ОВ и ЧОВ.

Медиана возраста пациенток, включённых в это исследование, составляла 63 года (в диапазоне от 39 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0 %) наблюдалась метастатическая форма заболевания на начало исследования. У 55 % пациенток на начало исследования имелись метастазы во внутренние органы. Всего 17,1 % пациенток ранее получали химиотерапию по поводу распространённого заболевания, у 84,2 % пациенток имелись измеримые проявления заболевания.

Достоверные результаты наблюдались у большинства пациенток из предварительно определённых подгрупп. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n = 208), получавших фулвестрант, показатель ОР (отношение рисков) составил 0,592 (95 % ДИ = 0,419–0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавших фулвестрант 500 мг, ОР составило 0,993 (95 % ДИ = 0,740–1,331) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON представлены в таблице 2 и на графике 1.

Таблица 2

Сводка результатов анализа основной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты по протоколу»)

* 31 % обработка − не окончательный анализ СЗ.

** Для пациенток с измеримыми проявлениями заболевания.

График 1

Кривая ВБП по методу Каплана − Меера (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением») − исследование FALCON

Были проведены два клинических исследования фазы 3 в целом с участием 851 женщины в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. Семьдесят семь процентов (77 %) популяции исследования страдали от рака молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по меньшей мере таким же эффективным, как анастрозол, по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до смерти. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни по одной из этих конечных точек. Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединённый анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83 % пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85 % пациенток, получавших анастрозол. Объединённый анализ обоих исследований выявил, что отношение рисков при применении фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по параметру выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95 % ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа при применении фулвестранта в дозе 250 мг составил 19,2 % по сравнению с 16,5 % при применении анастрозола. Медиана времени до смерти составляла 27,4 месяца у пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца у пациенток, получавших анастрозол. Отношение рисков при применении фулвестранта в дозе 250 мг и анастрозола по времени до смерти составило 1,01 (95 % ДИ 0,86–1,19).

Комбинированная терапия с палбоциклибом. Международное рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование фазы 3 с параллельными группами по изучению применения фулвестранта в дозе 500 мг с палбоциклибом 125 мг по сравнению с применением фулвестранта в дозе 500 мг с плацебо проводилось с участием женщин с HR-позитивным (гормон-рецептор-позитивным), HER2-негативным (негативным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2) местнораспространённым раком молочной железы, который не поддаётся резекции или лучевой терапии с лечебной целью, независимо от статуса менопаузы, у которых заболевание прогрессировало после ранее проведённой эндокринной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общей сложности 521 женщину в период пре-/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной эндокринной терапии, или в течение 1 месяца или после завершения предыдущей эндокринной терапии распространённого заболевания, рандомизировали в соотношении 2:1 в группу применения фулвестранта с палбоциклибом или фулвестранта с плацебо и стратифицировали по документально подтверждённой чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре-/пери- или постменопаузы) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре-/перименопаузы получали агонист лютеинизирующего гонадотропин-рилизинг-гормона (ЛГРГ) гозерелин. Пациентки с распространённым/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациенток с массивным неконтролируемым выпотом [плевральным, перикардиальным, перитонеальным], лёгочным лимфангиитом и поражением более 50 % печени) не могли быть включены в исследование.

Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрёстное изменение лечения в группах не допускалось.

Пациентки были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группы фулвестрант + палбоциклиб и группу фулвестрант + плацебо. Медиана возраста включённых в исследование пациенток составляла 57 лет (диапазон 29–88). В каждой группе лечения большинство участниц исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и находились в периоде постменопаузы. Около 20 % пациенток находились в периоде пре-/перименопаузы. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство пациенток каждой группы лечения ранее получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациенток (62 %) имели функциональный статус 0 по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная кооперативная онкологическая группа), у 60 % пациенток были метастазы во внутренние органы, и 60 % пациенток получили более одной предыдущей гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определённого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основе оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали ОВ, ЧКЕ, общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) по конечной точке интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки — продолжительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных данных ВБП; результаты превысили заранее определённую границу эффективности Хейбиттла — Пето (α = 0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение ВБП и клинически значимый эффект лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации фулвестрант + палбоциклиб и комбинации фулвестрант + плацебо составляла 11,2 месяца и 4,6 месяца соответственно. Более подробную информацию по эффективности см. в таблице 3.

После среднего периода дальнейшего наблюдения продолжительностью 45 месяцев был проведён заключительный анализ ОВ на основе 310 неблагоприятных событий (60 % от рандомизированных пациентов). Была выявлена разница в средней ОВ продолжительностью 6,9 месяца в группе применения палбоциклиба с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом; этот результат не был статистически достоверным на заданном уровне значимости 0,0235 (односторонний). В группе применения плацебо с фулвестрантом 15,5 % от рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы как последующие курсы лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты анализов ВБП и данные заключительной ОВ, оценённые исследователем, в исследовании PALOMA3 представлены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты по эффективности исследования PALOMA3 (по оценке исследователя, выборка пациентов «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

ЧКЕ — частота клинической эффективности.

ДИ — доверительный интервал.

N — количество пациентов.

ОВ — объективный ответ.

Результаты вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно критериям RECIST 1.1.

* Статистически недостоверно.

† Односторонние p-значения, стратифицированные по лог-ранговому критерию по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения фулвестранта + палбосиклиба наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациенток, определённых по показателям стратификации и исходным характеристикам. Эффект был выраженным у женщин в пре-/перименопаузе (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,28 − 0,75]) и женщин в постменопаузе (ОР 0,52 [95 % ДИ: 0,40 − 0,66]), а также у пациенток с метастазами во внутренние органы (ОР 0,50 [95 % ДИ: 0,38 − 0,65]) и пациенток без метастазов во внутренние органы (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,33 − 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предыдущей терапии при наличии метастазов: при 0 (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ОР 0,46 [95 % ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ОР 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линиях (ОР 0,59 [95 % ДИ: 0,28 − 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧПВ [время до первой ответа опухоли]), оценивавшиеся в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты исследования PALOMA3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (выборка «все рандомизированные пациенты по протоколу»)

* Результаты на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов.

N − количество пациентов.

ДИ − доверительный интервал.

ОВ − объективный ответ.

ЧПВ − время до первого ответа опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака (EORTC) (QLQ)-C30, и модуля для рака молочной железы (EORTC QLQ-BR23). В целом 335 пациентов из группы применения фулвестранта с палбоциклибом и 166 пациентов из группы применения фулвестранта с плацебо ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время до ухудшения было заранее установлено как время между исходным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения с фулвестрантом привело к значительному увеличению времени до ухудшения болевых симптомов по сравнению с применением фулвестранта с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49 − 0,85]; p < 0,001).

Влияние на эндометрий в постменопаузе

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузе. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузе, получавших этинилэстрадиол по 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предыдущим лечением плацебо, предварительное лечение фулвестрантом в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузе по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия.

Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. До настоящего времени нет доказательств неблагоприятного влияния на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Данные о морфологической структуре эндометрия отсутствуют.

В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования.

Влияние на кости

Данные о долгосрочном влиянии фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациенток с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.

Педиатрическая популяция

Фулвестрант не показан для лечения детей. Европейское агентство лекарственных средств разрешило не представлять результаты исследований применения фулвестранта во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы (о применении лекарственного средства детям см. в разделе «Дети»).

В открытом исследовании фазы 2 изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Мак-Кьюна – Олбрайта (СМО). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг фулвестранта. В этом 12-месячном исследовании изучался спектр конечных точек по эффективности применения препарата при СМО. Результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и снижение темпов созревания костного возраста. Стабильные минимальные равновесные концентрации фулвестранта у детей в этом исследовании соответствовали концентрации препарата у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Никаких новых вопросов, связанных с безопасностью применения препарата, не возникло в ходе проведения этого небольшого исследования, однако пятилетние данные еще не доступны.

Фармакокинетика.

Всасывание

После введения в виде внутримышечной инъекции с пролонгированным действием фулвестрант медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 5 дней. При режиме применения фулвестранта в дозе 500 мг уровни экспозиции равновесного состояния или близкого к нему достигаются в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (КВ)]: AUC 475 [33,4 %] нг·день/мл, Cmax 25,1 [35,3 %] нг/мл, Cmin 16,3 [25,9 %] нг/мл соответственно). В равновесном состоянии концентрации фулвестранта в плазме крови сохраняются в пределах относительно узкого диапазона с примерно трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне дозировок от 50 до 500 мг экспозиция примерно пропорциональна дозе.

Распределение

Фулвестрант экстенсивно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss), составляющий примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении. Фулвестрант в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови. Основными компонентами связывания являются фракции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Исследования взаимодействия в отношении конкурентного связывания белков не проводились. Роль глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), не установлена.

Биотрансформация

Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях являются либо менее активными, либо демонстрируют подобную фулвестранту активность. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта, однако считается, что in vivo преобладают не связанные с Р450 пути. Данные in vitro свидетельствуют о том, что фулвестрант не ингибирует изоферменты CYP450.

Выведение

Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированной форме. Основной путь выведения — с калом, при этом менее 1 % выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс — 11 ± 1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t1/2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценен как 50 дней.

Особые группы пациентов

При популяционном фармакокинетическом анализе данных исследований фазы 3 не выявлено различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта с учетом возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности.

Нарушения функции почек. Степень влияния легких или умеренных нарушений функции почек на фармакокинетику фулвестранта не достигает клинически значимого значения.

Нарушения функции печени. Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании с использованием однократной дозы препарата, проведенном с участием женщин с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс A и B по Чайлду – Пью). В течение короткого времени применяли высокую дозу препарата для внутримышечных инъекций. По сравнению со здоровыми добровольцами у женщин с нарушениями функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение AUC до такой величины у пациенток, которым вводится фулвестрант, будет хорошо переноситься. Женщины с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлду – Пью) не оценивались.

Педиатрическая популяция. Фулвестрант не показан для лечения детей.

Европейское агентство лекарственных средств разрешило не представлять результаты исследований применения фулвестранта во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы (о применении лекарственного средства детям см. в разделе «Дети»).

Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании, проведенном с участием 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Мак-Кьюна – Олбрайта (см. раздел «Фармакодинамика»). Педиатрические пациенты в возрасте от 1 до 8 лет получали внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг ежемесячно. Среднее геометрическое (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (Cmin,ss) и AUCss составляли 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг·ч/мл соответственно. Хотя полученные данные ограничены, равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей, вероятно, соответствуют таковым у взрослых.

Доклинические данные по безопасности

Фулвестрант обладает низкой острой токсичностью.

В исследованиях животные хорошо переносили многократные дозы фулвестранта. Местные реакции, включая миозит и гранулемы в месте инъекции, были связаны скорее со средством для введения или вспомогательными веществами препарата, однако тяжесть миозита у кроликов увеличивалась при введении фулвестранта по сравнению с введением физиологического раствора в контрольной группе. В исследованиях токсичности при многократном внутримышечном введении доз фулвестранта у крыс и собак антиэстрогенная активность фулвестранта вызывала большинство наблюдаемых эффектов, особенно в репродуктивной системе самок, а также в других органах, чувствительных к гормонам, у обоих полов. У некоторых собак после длительного (12 месяцев) применения препарата наблюдался артериит с поражением различных тканей.

В исследованиях на собаках после перорального и внутривенного введения наблюдалось влияние на сердечно-сосудистую систему (незначительное повышение сегмента S–T на ЭКГ после перорального применения и остановка синусового узла у одной собаки после внутривенного введения). Эти явления возникали при концентрациях, превышавших таковые у пациентов (Cmax >15 раз), следовательно, эти данные, вероятно, будут иметь ограниченное значение для безопасности человека при применении в клинических дозах.

Фулвестрант не продемонстрировал генотоксического потенциала.

Влияние фулвестранта на репродуктивную функцию и развитие эмбрионов/плодов соответствовало его антиэстрогенной активности при применении в дозах, сопоставимых с клиническими. У крыс наблюдалось обратимое снижение фертильности у самок и эмбриональной выживаемости, дистоция и повышенная частота аномалий развития плода, включая изгибание костей предплюсны. Самкам кроликов, которым вводили фулвестрант, не удалось сохранить беременность. Наблюдалось увеличение массы плаценты и послеимплантационная потеря плода. Увеличивалась частота вариаций плода у кроликов (заднее смещение тазового пояса и 27-го пресакрального позвонка назад).

Двухлетнее исследование онкогенности на крысах (при внутримышечном введении фулвестранта) показало увеличение частоты развития доброкачественных гранулематозных опухолей яичников у самок крыс при применении в высокой дозе 10 мг/крыса/15 дней и увеличение частоты развития опухолей яичек из клеток Лейдига у самцов. В двухлетнем исследовании онкогенности на мышах (при ежедневном пероральном введении) наблюдалось увеличение частоты половых канатик-стромальных опухолей яичников (как доброкачественных, так и злокачественных) в дозах 150 и 500 мг/кг/сут. На уровне отсутствия эффекта системная экспозиция (AUC) у крыс превышала ожидаемый уровень воздействия на человека примерно в 1,5 раза у самок и в 0,8 раза у самцов, а у мышей этот показатель был примерно в 0,8 раза выше как у самцов, так и у самок.

Возникновение таких опухолей связано с фармакологическими изменениями в эндокринной системе, в частности с уровнями гонадотропинов, вызванными антиэстрогенами у подопытных животных.

Следовательно, эти выводы не могут считаться релевантными для применения фулвестранта у женщин в постменопаузе с прогрессирующим раком молочной железы.

Оценка экологического риска

Исследования риска для окружающей среды показали, что фулвестрант может оказывать негативное влияние на водную среду.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Фулвестрант показано:

• в качестве монотерапии для лечения местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с эстроген-позитивными рецепторами у женщин в постменопаузе:
  • которые ранее не получали эндокринную терапию;
  • при рецидиве заболевания во время или после адъювантной антиэстрогеновой терапии либо прогрессировании заболевания на фоне антиэстрогеновой терапии;
• в комбинации с палбосиклибом для лечения гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы у женщин, которые ранее получали эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение с палбосиклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Беременность и лактация (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования клинического взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) показали, что фулвестрант не ингибирует CYP3A4. Исследования клинического взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не выявили клинически значимых изменений в клиренсе фулвестранта. Таким образом, пациентам, получающим одновременно фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3А4, коррекция дозы не требуется.

Особенности применения.

Фулвестрант следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Фулвестрант следует с осторожностью применять у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

С учётом внутримышечного пути введения фулвестрант следует с осторожностью применять при лечении пациентов с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболические реакции обычно наблюдаются у женщин с распространённым раком молочной железы и были зарегистрированы в клинических исследованиях фулвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении фулвестранта пациенткам, входящим в группу риска.

При введении лекарственного средства Фулведжект сообщалось о реакциях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. В связи с близостью расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фулведжект в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Отсутствуют данные долгосрочных исследований по влиянию фулвестранта на кости. Из-за механизма действия фулвестранта существует потенциальный риск развития остеопороза.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фулведжект (в виде монотерапии или в комбинации с палбоциклибом) у пациентов с тяжёлыми заболеваниями внутренних органов не изучались.

Лекарственное средство содержит касторовое масло, которое может вызывать тяжёлые аллергические реакции.

При применении фулвестранта в комбинации с палбоциклибом см. также инструкцию по медицинскому применению палбоциклиба.

Влияние на исследования эстрадиола с помощью антител

Из-за структурного сходства фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимых с использованием реакции с антителами, и вызывать ложное повышение уровня эстрадиола.

Этанол

Фулведжект содержит 12,4 % масс./об. этанола (спирта) в качестве вспомогательного вещества, т.е. до 1000 мг на дозу, что эквивалентно 25 мл пива или 10 мл вина. Это может нанести вред лицам, страдающим алкоголизмом. Также содержание этанола следует учитывать при назначении лекарственного средства пациентам из групп высокого риска, в частности пациентам с поражением печени и эпилепсией.

Бензиловый спирт

Фулведжект содержит бензиловый спирт в качестве вспомогательного вещества, который может вызывать аллергические реакции.

Педиатрическая популяция

Фулвестрант не рекомендуется для применения детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Пациенткам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения фулвестрантом и в течение 2 лет после последней дозы.

Беременность

Фулвестрант противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Показано, что фулвестрант проникает через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения препарата у крыс и кроликов. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, включая увеличение частоты аномалий и смертности плода. Если пациентка забеременела во время лечения фулвестрантом, её следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности.

Грудное вскармливание

Во время лечения фулвестрантом грудное вскармливание следует прекратить. Фулвестрант экскретируется с молоком у лактирующих крыс. На данный момент неизвестно, выделяется ли фулвестрант с грудным молоком человека. Учитывая возможность возникновения серьёзных нежелательных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание противопоказано в период применения этого лекарственного средства (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Влияние фулвестранта на фертильность у человека не изучалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фулвестрант не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку при лечении фулвестрантом сообщалось о очень частых случаях астении, пациентам, у которых во время управления транспортными средствами или работы с механизмами развилась данная побочная реакция, следует соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые женщины (включая пожилых)

Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалом один месяц; через 2 недели после первой инъекции вводится дополнительная доза 500 мг.

При применении фулвестранта в комбинации с палбоциклибом также смотрите инструкцию по медицинскому применению палбоциклиба.

Женщинам в пре-/перименопаузальном периоде перед началом и во время комбинированной терапии фулвестрантом и палбоциклибом следует применять агонисты ЛГРГ (лютеинизирующего гормона — гормона рилизинг-фактора) в соответствии с местными стандартами клинической практики.

Особые категории пациентов

Нарушение функции почек

У пациенток с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Эффективность и безопасность препарата не оценивались у пациенток с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), поэтому у таких пациенток препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

У пациенток с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Однако у таких пациенток фулвестрант следует применять с осторожностью в связи с возможным увеличением AUC фулвестранта. Данные по пациенткам с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Фулведжект следует вводить в виде двух последовательных медленных (по 1–2 минуты на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (в ягодичную область).

В связи с близким расположением седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фулведжект в верхний наружный квадрант ягодичной области.

Инструкция по введению

Препарат следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объёма.

ПРИМЕЧАНИЕ. В связи с близким расположением седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фулведжект в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. раздел «Особенности применения»).

Предупреждение: не стерилизовать безопасную иглу в автоклаве перед использованием.

В течение всего времени использования и удаления рука должна находиться позади иглы.

Для каждого из двух шприцев:

Утилизация

Предварительно заполненные шприцы предназначены только для одноразового использования.

Данный лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды.

Все неиспользованные изделия медицинского назначения или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения фулвестранта у детей (от рождения до 18 лет) не установлены. Доступная на данный момент информация приведена в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозировке дать невозможно.

Передозировка.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки фулвестранта у людей. При передозировке рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию. В исследованиях на животных высокие дозы фулвестранта не выявляли других эффектов, кроме тех, которые прямо или косвенно связаны с антиэстрогенным действием.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Монотерапия

В этом разделе представлена информация обо всех побочных реакциях, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований или спонтанных сообщений.

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями являются реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровней печеночных ферментов [АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза)].

Категории частоты побочных реакций, приведённые ниже, были рассчитаны на основе данных группы лечения фулвестрантом 500 мг из объединённого анализа безопасности исследований, в которых сравнивали фулвестрант 500 мг и фулвестрант 250 мг [CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 (исследование D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)], либо из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивали фулвестрант 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в объединённом анализе безопасности и в исследовании FALCON различалась, выбиралась более высокая частота. Частота в таблице 5 определена на основе данных обо всех зарегистрированных побочных реакциях независимо от оценки исследователем наличия причинной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединённой выборке данных (в частности, в вышеуказанных исследованиях и исследовании FALCON) составляла 6,5 месяца.

Перечень побочных реакций

Ниже перечисленные побочные реакции классифицированы по частоте и по классам систем органов. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 5

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов при монотерапии фулвестрантом.

a Включены побочные реакции на препарат, связь которых с фулвестрантом не может быть установлена из-за основного заболевания.

b Термин «реакции в месте инъекции» не включает в себя термины «кровоизлияние в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия».

c Реакция не наблюдалась в крупных клинических исследованиях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

Частота была рассчитана с использованием верхнего предела 95 % ДИ для оценки точки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 — это количество пациентов в крупных клинических исследованиях), что соответствует частоте категории «нечасто».

d Включает артралгию и реже — боли в костно-мышечной системе, миалгию и боль в конечностях.

e Существуют некоторые различия между частотой побочных реакций в соответствующих категориях по органам и системам органов в исследовании по безопасности и исследовании FALCON.

f Нежелательные реакции не наблюдались в исследовании FALCON.

Описание отдельных побочных реакций

Приведённое описание основано на анализе безопасности группы из 228 пациенток, которые получили по меньшей мере одну дозу фулвестранта, и группы из 232 пациенток, которые получили по меньшей мере одну дозу анастрозола в исследовании фазы 3 FALCON.

Боль в суставах и костно-мышечная боль. Согласно данным исследования FALCON, количество пациенток, сообщавших о боли в суставах и костно-мышечной боли, составило 65 (31,2 %) и 48 (24,1 %) при применении фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших фулвестрант, 40 % (26/65) пациенток отмечали суставную и костно-мышечную боль в течение первого месяца лечения, 66 % (43/65) пациенток — в течение первых 3 месяцев лечения. Ни одна из пациенток не сообщала о случаях степени ≥3 по CTCAE (Общие критерии терминологии для побочных явлений) или о случаях, требовавших снижения дозы препарата, временного прекращения приёма или отмены лечения препаратом в связи с этими побочными реакциями.

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основан на данных 517 пациенток с HR-положительным, HER2-негативным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее частыми (≥ 20 %) побочными реакциями любого степени, о которых сообщалось у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомление, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тромбоцитопения и рвота. Наиболее частыми (≥ 2 %) побочными реакциями ≥3 степени были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и утомление.

В таблице 6 приведены данные о побочных реакциях, отмечавшихся в исследовании PALOMA3.

Медиана продолжительности лечения фулвестрантом составляла 11,2 месяца в группе применения фулвестранта + палбоциклиб и 4,8 месяца в группе применения фулвестранта + плацебо. Средняя продолжительность лечения палбоциклибом в группе применения фулвестранта + палбоциклиб составляла 10,8 месяца.

Таблица 6

Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N = 517)

АЛТ – аланинаминотрансфераза.

АСТ – аспартатаминотрансфераза.

N/n – количество пациентов.

a Указаны преобладающие термины (ПТ) для реакций согласно MedDRA 17.1 (Медицинский словарь для регуляторной деятельности).

b Все ПТ, относящиеся к классу «Инфекционные и паразитарные заболевания».

c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, снижение количества нейтрофилов.

d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, снижение количества лейкоцитов.

e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов.

g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы в полости рта, воспаление слизистых оболочек, боль в полости рта, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит.

h Высыпания включают следующие ПТ: высыпания, макулопапулёзная сыпь, сыпь с зудом, эритематозная сыпь, папулёзная сыпь, дерматит, акнеподобный дерматит, токсические кожные высыпания.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения. В исследовании PALOMA3, в котором применяли фулвестрант в сочетании с палбосиклибом, о нейтропении любого степени сообщалось у 290 (84,1 %) пациентов, о нейтропении 3 степени – у 200 (58,0 %) пациентов, а о нейтропении 4 степени – у 40 (11,6 %) пациентов. В группе применения фулвестранта + плацебо (n = 172) о нейтропении любого уровня сообщалось у 6 (3,5 %) пациентов. О случаях нейтропении 3 и 4 степени в группе фулвестрант + плацебо не сообщалось.

У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбосиклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составила 15 дней (диапазон: 13–512 дней), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥ 3 составила 16 дней. У 3 (0,9 %) пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбосиклибом, были зарегистрированы случаи фебрильной нейтропении.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 5 мл в предварительно заполненном шприце и блистере, по 2 блистера со шприцем и 2 иглы в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНИ С.Р.Л. /

S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Эроilor № 1А, г. Отопень, 075100, округ Илfov, Румыния – здания Ромфарм 1 и Ромфарм 2.