Fulveject

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FULVEJECT

Composizione:

Principio attivo: fulvestrant;

1 siringa preriempita (5 ml) contiene fulvestrant 250 mg;

Eccipienti: etanolo 96%, alcool benzilico, benzoato di benzile, olio di ricino.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, viscosa, oleosa, da incolore a gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Sostanze antiestrogeniche. Codice ATC L02BA03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici

Fulveject è un antagonista competitivo dei recettori degli estrogeni (ER), con un'affinità paragonabile a quella dell'estradiolo. Fulveject blocca l'azione trofica degli estrogeni, senza mostrare alcuna attività agonista parziale (tipo estrogeno). Il meccanismo d'azione è associato alla regolazione negativa dei livelli delle proteine recettoriali degli estrogeni. Studi clinici condotti su donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario hanno dimostrato che Fulveject riduce in modo significativo i livelli delle proteine ER nei tumori ER-positivi rispetto al placebo. È stata inoltre osservata una significativa riduzione dell'espressione dei recettori del progesterone, coerente con l'assenza di effetti tipici degli agonisti estrogenici. È stato inoltre dimostrato che Fulveject alla dose di 500 mg inibisce in misura maggiore rispetto alla dose di 250 mg i recettori ER e il marcatore di proliferazione Ki67 nei tumori mammari durante il trattamento neoadiuvante in donne in postmenopausa.

Sicurezza ed efficacia clinica nell'impiego del medicinale nel carcinoma mammario in stadio avanzato

Monoterapia. È stato condotto uno studio clinico di Fase III, denominato CONFIRM, su 736 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, che avevano presentato recidiva durante o dopo una terapia endocrina adiuvante, oppure progressione della malattia dopo una terapia endocrina per malattia avanzata.

Nello studio sono state incluse 423 pazienti con progressione o recidiva della malattia durante terapia antiestrogenica (sottogruppo AE) e 313 pazienti con progressione o recidiva durante trattamento con inibitore dell'aromatasi (sottogruppo AI). Questo studio ha confrontato l'efficacia e la sicurezza dell'impiego di Fulveject alla dose di 500 mg (n = 362) rispetto a Fulveject alla dose di 250 mg (n = 374). Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS); i punti finali secondari chiave dell'efficacia includevano la frequenza di risposta obiettiva (ORR), la frequenza di efficacia clinica (CBR) e la sopravvivenza globale (OS). I risultati di efficacia dello studio CONFIRM sono riassunti nella tabella seguente (Tabella 1).

Tabella 1

Riassunto dei risultati dell'analisi del punto finale primario di efficacia (PFS) e dei punti finali secondari chiave di efficacia nello studio CONFIRM

a Fulvestrant è indicato per le pazienti il cui tumore ha avuto una recidiva o è progredito durante una terapia antiestrogenica. I risultati nel sottogruppo con inibitori dell’aromatasi (AI) non sono definitivi.

b Il valore HR è riportato per l’analisi finale della sopravvivenza al 75 % di maturazione dei dati.

c Valore p nominale senza alcuna correzione per la ripetibilità tra l’analisi primaria della sopravvivenza globale (OS) al 50 % di maturazione e l’analisi aggiornata della sopravvivenza al 75 % di maturazione.

d La DCR è stata analizzata nelle pazienti la cui risposta è stata valutata al basale (cioè avevano malattia misurabile al basale: 240 pazienti nel gruppo Fulvestrant 500 mg e 261 nel gruppo Fulvestrant 250 mg).

e Pazienti con miglior risposta obiettiva definita come risposta completa, risposta parziale o stabilizzazione della malattia per ≥ 24 settimane.

PFS – Progression-Free Survival (Sopravvivenza libera da progressione).

DCR – Disease Control Rate (Tasso di controllo della malattia).

OR – Objective Response (Risposta obiettiva).

CBR – Clinical Benefit Rate (Tasso di beneficio clinico).

CB – Clinical Benefit (Beneficio clinico).

OS – Overall Survival (Sopravvivenza globale).

K-M median – Mediana stimata con il metodo Kaplan-Meier.

CI – Confidence Interval (Intervallo di confidenza).

AI – Aromatase Inhibitor (Inibitore dell’aromatasi).

AE – Anti-estrogen (Anti-estrogeno).

È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di Fase 3 per valutare l’efficacia di Fulvestrant 500 mg rispetto ad Anastrozolo 1 mg in donne in post-menopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, positivo ai recettori degli estrogeni e/o progesterone, che non avevano precedentemente ricevuto terapia ormonale. In totale, 462 pazienti sono state randomizzate in modo sequenziale in rapporto 1:1 al gruppo Fulvestrant 500 mg o al gruppo Anastrozolo 1 mg.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato della malattia (carcinoma localmente avanzato o metastatico), alla chemioterapia precedentemente ricevuta per malattia avanzata e alle caratteristiche cliniche della malattia.

Il punto finale primario di efficacia era il PFS, valutato dall’investigatore secondo i criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi). I punti secondari chiave di efficacia erano l’OS e la DCR.

L’età mediana delle pazienti incluse nello studio era di 63 anni (intervallo da 39 a 90 anni). La maggior parte delle pazienti (87,0 %) aveva una forma metastatica della malattia all’inizio dello studio. Il 55 % delle pazienti aveva metastasi a livello degli organi interni all’inizio dello studio. Nel complesso, il 17,1 % delle pazienti aveva ricevuto una chemioterapia precedente per malattia avanzata e l’84,2 % aveva manifestazioni della malattia misurabili.

Risultati significativi sono stati osservati nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti. Nel sottogruppo di pazienti con metastasi non localizzate negli organi interni (n = 208) trattate con Fulvestrant, il rapporto dei rischi (HR) era di 0,592 (IC 95 % = 0,419–0,837) rispetto alle pazienti trattate con Anastrozolo. Nel sottogruppo di pazienti con metastasi negli organi interni (n = 254) trattate con Fulvestrant 500 mg, l’HR era di 0,993 (IC 95 % = 0,740–1,331) rispetto alle pazienti trattate con Anastrozolo. I risultati di efficacia dello studio FALCON sono riportati nella Tabella 2 e nel Grafico 1.

Tabella 2

Riassunto dei risultati dell’analisi del punto finale primario di efficacia (PFS) e dei punti secondari chiave di efficacia nello studio FALCON (valutazione dell’investigatore, popolazione «tutte le pazienti randomizzate per trattamento assegnato»)

* 31 % elaborazione – non analisi finale SLD.

** Per le pazienti con manifestazioni misurabili della malattia.

Grafico 1

Curva PFS secondo il metodo di Kaplan-Meier (valutazione dell’investigatore, popolazione «tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato») – studio FALCON

Sono stati condotti due studi clinici di fase 3 con un totale di 851 donne in postmenopausa con cancro al seno in stadi avanzati che avevano avuto una ricaduta durante o dopo un trattamento ormonale adiuvante o una progressione dopo un trattamento ormonale per malattia in stadi avanzati. Il settantasette per cento (77%) della popolazione studiata aveva un carcinoma mammario positivo ai recettori degli estrogeni. Questi studi hanno confrontato la sicurezza e l'efficacia di un'iniezione mensile di fulvestrant 250 mg con l'assunzione giornaliera di 1 mg di anastrozolo (un inibitore dell'aromatasi). Nel complesso, il fulvestrant alla dose mensile di 250 mg si è dimostrato almeno parimenti efficace rispetto all'anastrozolo in termini di sopravvivenza libera da progressione della malattia, risposta oggettiva e tempo fino alla morte. Non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per nessuno di questi endpoint. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione della malattia. Un'analisi combinata dei due studi ha mostrato che la progressione si è verificata nell'83% delle pazienti trattate con fulvestrant rispetto all'85% di quelle trattate con anastrozolo. L'analisi combinata dei due studi ha rivelato che il rapporto di rischio per il fulvestrant 250 mg rispetto all'anastrozolo riguardo alla sopravvivenza libera da progressione della malattia era di 0,95 (IC 95% 0,82–1,10). Il tasso di risposta oggettiva con fulvestrant 250 mg è stato del 19,2% rispetto al 16,5% con anastrozolo. La mediana del tempo fino alla morte è stata di 27,4 mesi nelle pazienti trattate con fulvestrant e di 27,6 mesi in quelle trattate con anastrozolo. Il rapporto di rischio per il fulvestrant 250 mg rispetto all'anastrozolo riguardo al tempo fino alla morte è stato di 1,01 (IC 95% 0,86–1,19).

Terapia combinata con palbociclib. Uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase 3 con gruppi paralleli ha valutato l'uso di fulvestrant 500 mg in combinazione con palbociclib 125 mg rispetto a fulvestrant 500 mg con placebo in donne con carcinoma mammario HR-positivo (recettori ormonali positivi), HER2-negativo (negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2), localmente avanzato non resecabile o non trattabile con radioterapia con intento curativo, indipendentemente dallo stato menopausico, con progressione della malattia dopo un precedente trattamento endocrino come terapia (neo)adiuvante o in caso di metastasi.

In totale, 521 donne in pre-/peri- o postmenopausa con progressione della malattia entro o dopo 12 mesi dal completamento di una terapia endocrina adiuvante, o entro o dopo 1 mese dal completamento di una terapia endocrina precedente per malattia metastatica, sono state randomizzate in un rapporto 2:1 al gruppo fulvestrant + palbociclib o fulvestrant + placebo e stratificate in base alla documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale, allo stato menopausico al momento dell'inclusione nello studio (pre-/peri- o postmenopausa) e alla presenza di metastasi in organi interni. Le donne in pre-/perimenopausa hanno ricevuto un agonista del rilascio del gonadotropina-luteinizzante (LHRH) goserelina. I pazienti con malattia metastatica/avanzata sintomatica viscerale con rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (inclusi pazienti con versamento massivo non controllato [pleurico, pericardico, peritoneale], linfangite polmonare e coinvolgimento epatico superiore al 50%) non potevano essere arruolati nello studio.

Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione oggettiva della malattia, peggioramento dei sintomi, tossicità inaccettabile, morte o ritiro del consenso allo studio. Il crossover tra i gruppi di trattamento non era consentito.

Le pazienti sono state ben bilanciate per caratteristiche demografiche e prognostiche iniziali tra i gruppi fulvestrant + palbociclib e fulvestrant + placebo. L'età mediana delle pazienti incluse nello studio era di 57 anni (range 29-88). In ciascun gruppo di trattamento, la maggior parte delle partecipanti era di razza caucasica, aveva una sensibilità documentata alla precedente terapia ormonale ed era in postmenopausa. Circa il 20% delle pazienti era in pre-/perimenopausa. Tutte le pazienti avevano ricevuto una terapia sistemica in precedenza e la maggior parte di ciascun gruppo di trattamento aveva ricevuto chemioterapia per la diagnosi primaria. Oltre la metà delle pazienti (62%) aveva uno stato funzionale 0 secondo la scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), il 60% aveva metastasi in organi interni e il 60% aveva ricevuto più di un precedente trattamento ormonale per la diagnosi primaria.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione della malattia, definita secondo i criteri RECIST 1.1, valutata dall'investigatore. Ulteriori analisi della SLPP sono state effettuate sulla base della valutazione di un'esperta radiologica centrale indipendente. Gli endpoint secondari includevano la risposta oggettiva (RO), il tempo alla risposta clinica (TTC), la sopravvivenza globale (SG), la sicurezza e il tempo fino al peggioramento dei sintomi (TTD) per l'endpoint intensità del dolore.

Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario – una prolungata SLPP secondo la valutazione degli investigatori all'analisi intermedio con l'82% dei dati SLPP pianificati; i risultati hanno superato la soglia di efficacia predeterminata di Haybittle-Peto (α = 0,00135), dimostrando un prolungamento statisticamente significativo della SLPP e un effetto clinico rilevante del trattamento. La mediana della sopravvivenza libera da progressione della malattia con la combinazione fulvestrant + palbociclib e con fulvestrant + placebo è stata rispettivamente di 11,2 mesi e 4,6 mesi. Ulteriori informazioni sull'efficacia sono riportate nella Tabella 3.

Dopo un periodo medio di follow-up di 45 mesi, è stato effettuato un'analisi finale della sopravvivenza globale basata su 310 eventi avversi (60% dei pazienti randomizzati). È stata osservata una differenza nella sopravvivenza globale mediana di 6,9 mesi nel gruppo palbociclib + fulvestrant rispetto al gruppo placebo + fulvestrant; tuttavia, questo risultato non è risultato statisticamente significativo al livello di significatività prestabilito di 0,0235 (unilaterale). Nel gruppo placebo + fulvestrant, il 15,5% dei pazienti randomizzati ha ricevuto palbociclib e altri inibitori delle chinasi dipendenti dai ciclini come terapie successive dopo la progressione della malattia.

I risultati delle analisi SLPP e i dati finali sulla sopravvivenza globale, valutati dall'investigatore, nello studio PALOMA-3 sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati di efficacia dello studio PALOMA-3 (valutazione dell'investigatore, popolazione analizzata: «tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato»)

CKE − tasso di efficacia clinica.

I.C. − intervallo di confidenza.

N − numero di pazienti.

OR − risposta oggettiva.

I risultati degli endpoint secondari si basano su risposte confermate e non confermate secondo i criteri RECIST 1.1.

* Statisticamente non significativo.

† Valori p unilaterali, stratificati secondo il test log-rank in base alla presenza di metastasi viscerali e alla sensibilità alla precedente terapia endocrina al momento della randomizzazione.

Una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del gruppo trattato con fulvestrant + palbociclib è stata osservata in tutte le sottogruppi di pazienti definite in base ai criteri di stratificazione e alle caratteristiche basali. L'effetto è stato evidente sia nelle donne in pre-/perimenopausa (HR 0,46 [I.C. 95%: 0,28 − 0,75]) che in quelle in postmenopausa (HR 0,52 [I.C. 95%: 0,40 − 0,66]), così come nelle pazienti con metastasi viscerali (HR 0,50 [I.C. 95%: 0,38 − 0,65]) e in quelle senza metastasi viscerali (HR 0,48 [I.C. 95%: 0,33 − 0,71]). Il beneficio è stato osservato anche indipendentemente dal numero di linee di terapia precedente in caso di metastasi, con 0 (HR 0,59 [I.C. 95%: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [I.C. 95%: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [I.C. 95%: 0,30; 0,76]) o ≥3 linee (HR 0,59 [I.C. 95%: 0,28 − 1,22]). Ulteriori misure di efficacia (OR e TTR [tempo alla prima risposta tumorale]), valutate nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale, sono riportate nella Tabella 4.

Tabella 4

Risultati dello studio PALOMA3 relativi all'efficacia nei pazienti con malattia viscerale e non viscerale (popolazione «tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato»)

* Risultati basati su risposte confermate e non confermate.

N − numero di pazienti.

IC − intervallo di confidenza.

OR − risposta oggettiva.

TTP − tempo alla prima risposta tumorale.

Sono state raccolte informazioni sui sintomi riportati dai pazienti e sono state effettuate valutazioni generali della qualità della vita utilizzando il questionario sviluppato dall'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) (QLQ)-C30 e il modulo specifico per il cancro al seno (EORTC QLQ-BR23). Complessivamente, 335 pazienti nel gruppo trattato con fulvestrant più palbociclib e 166 pazienti nel gruppo trattato con fulvestrant più placebo hanno risposto al questionario all'inizio dello studio e almeno in un'occasione successiva.

Il tempo al peggioramento è stato definito a priori come il tempo tra il livello iniziale di dolore e il primo aumento ≥10 punti rispetto al valore iniziale, misurato sulla scala dei sintomi del dolore. L'aggiunta di palbociclib al fulvestrant ha determinato un significativo ritardo nel tempo al peggioramento dei sintomi dolorosi rispetto al fulvestrant più placebo (in media 8,0 mesi rispetto a 2,8 mesi, HR 0,64 [IC 95%: 0,49 − 0,85]; p < 0,001).

Effetto sull'endometrio in postmenopausa

I dati preclinici indicano l'assenza di un effetto stimolante del fulvestrant sull'endometrio in postmenopausa. Uno studio di due settimane condotto su volontarie sane in postmenopausa che assumevano etinilestradiolo a 20 mcg al giorno ha mostrato che, rispetto al pre-trattamento con placebo, il pre-trattamento con fulvestrant alla dose di 250 mg ha determinato una significativa riduzione dell'effetto stimolante sull'endometrio in postmenopausa, misurato mediante ecografia dello spessore endometriale.

Un trattamento neoadiuvante della durata massima di 16 settimane in pazienti con carcinoma mammario trattate con fulvestrant alla dose di 500 mg o con fulvestrant alla dose di 250 mg non ha indotto variazioni clinicamente significative dello spessore endometriale, indicando l'assenza di un effetto agonistico. Finora non sono stati osservati effetti avversi sull'endometrio nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario. Non sono disponibili dati sulla struttura morfologica dell'endometrio.

In due studi a breve termine (1 e 12 settimane) condotti su pazienti in premenopausa con patologie ginecologiche benigne, non sono state osservate differenze statisticamente significative nello spessore endometriale tra i gruppi trattati con fulvestrant e con placebo, confermate mediante ecografia.

Effetto sulle ossa

Non sono disponibili dati sull'effetto a lungo termine del fulvestrant sulle ossa. Un trattamento neoadiuvante della durata massima di 16 settimane in pazienti con carcinoma mammario trattate con fulvestrant alla dose di 500 mg o con fulvestrant alla dose di 250 mg non ha indotto variazioni clinicamente significative nei livelli dei marcatori sierici di rimodellamento osseo.

Popolazione pediatrica

Il fulvestrant non è indicato per il trattamento dei bambini. L'Agenzia europea per i medicinali ha concesso una deroga dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sul fulvestrant in tutte le sottopopolazioni pediatriche con carcinoma mammario (per informazioni sull'uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Pediatria»).

In uno studio aperto di fase 2 sono stati valutati la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica del fulvestrant in 30 ragazze di età compresa tra 1 e 8 anni con pubertà precoce progressiva associata al sindrome di McCune-Albright (MAS). Le pazienti hanno ricevuto mensilmente fulvestrant per via intramuscolare alla dose di 4 mg/kg. In questo studio della durata di 12 mesi sono stati valutati diversi endpoint relativi all'efficacia del farmaco nel MAS. I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione della frequenza dei sanguinamenti vaginali e un rallentamento della maturazione dell'età ossea. Le concentrazioni plasmatiche minime stazionarie del fulvestrant nei bambini di questo studio erano sovrapponibili a quelle negli adulti (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza durante lo svolgimento di questo piccolo studio, anche se i dati a cinque anni non sono ancora disponibili.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione mediante iniezione intramuscolare a rilascio prolungato, il fulvestrant viene assorbito lentamente e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta circa dopo 5 giorni. Con uno schema di somministrazione di fulvestrant alla dose di 500 mg, i livelli di esposizione allo stato stazionario o prossimi allo stato stazionario vengono raggiunti entro il primo mese di trattamento (valore medio [coefficiente di variazione (CV)]: AUC 475 [33,4 %] ng·giorno/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml, rispettivamente). Allo stato stazionario, le concentrazioni plasmatiche di fulvestrant rimangono entro un intervallo relativamente ristretto, con una differenza di circa tre volte tra concentrazione massima e minima. Dopo somministrazione intramuscolare nell'intervallo di dosaggio da 50 a 500 mg, l'esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose.

Distribuzione

Il fulvestrant si distribuisce ampiamente e rapidamente. Il notevole volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss), pari a circa 3-5 l/kg, indica una distribuzione prevalentemente extravascolare. Il fulvestrant si lega in misura elevata (99 %) alle proteine plasmatiche. I principali componenti del legame sono le frazioni di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), lipoproteine a bassa densità (LDL) e lipoproteine ad alta densità (HDL). Non sono stati condotti studi sull'interazione per legame competitivo alle proteine. Il ruolo della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) non è stato chiarito.

Biotrasformazione

Il metabolismo del fulvestrant non è completamente noto, ma comprende una combinazione di numerosi possibili percorsi metabolici di biotrasformazione, simili a quelli degli steroidi endogeni. I metaboliti identificati (inclusi i metaboliti 17-chetone, solfone, 3-solfato, 3- e 17-glucuronide) sono risultati meno attivi o con attività simile al fulvestrant nei modelli antiestrogeni. Studi condotti con preparati epatici umani e enzimi umani ricombinanti indicano che CYP3A4 è l'unico isoenzima del sistema P450 coinvolto nell'ossidazione del fulvestrant, anche se si ritiene che in vivo prevalgano percorsi non dipendenti dal sistema P450. I dati in vitro indicano che il fulvestrant non inibisce gli isoenzimi CYP450.

Eliminazione

Il fulvestrant viene eliminato principalmente sotto forma metabolizzata. La via principale di eliminazione è fecale, con meno dell'1 % eliminato nelle urine. Il fulvestrant ha un'elevata clearance, pari a 11 ± 1,7 ml/min/kg, indicando un elevato coefficiente epatico di estrazione. Il periodo di emivita terminale (t1/2) dopo somministrazione intramuscolare è determinato dalla velocità di assorbimento ed è stato stimato in 50 giorni.

Gruppi di pazienti particolari

L'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi di fase 3 non ha evidenziato differenze nel profilo farmacocinetico del fulvestrant in relazione all'età (intervallo da 33 a 89 anni), al peso corporeo (da 40 a 127 kg) o all'appartenenza razziale.

Compromissione renale. L'impatto di una compromissione renale lieve o moderata sulla farmacocinetica del fulvestrant non raggiunge un'importanza clinicamente significativa.

Compromissione epatica. La farmacocinetica del fulvestrant è stata valutata in uno studio clinico con dose singola condotto su donne con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B di Child-Pugh). È stata somministrata una dose elevata del farmaco per iniezioni intramuscolari per un periodo breve. Rispetto ai volontari sani, nelle donne con compromissione epatica si è osservato un aumento dell'AUC di circa 2,5 volte. Si prevede che un aumento dell'AUC di questa entità sia ben tollerato nelle pazienti trattate con fulvestrant. Le donne con grave compromissione epatica (classe C di Child-Pugh) non sono state valutate.

Popolazione pediatrica. Il fulvestrant non è indicato per il trattamento dei bambini.

L'Agenzia europea per i medicinali ha concesso una deroga dall'obbligo di presentare i risultati degli studi sul fulvestrant in tutte le sottopopolazioni pediatriche con carcinoma mammario (per informazioni sull'uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Pediatria»).

La farmacocinetica del fulvestrant è stata valutata in uno studio clinico condotto su 30 ragazze con pubertà precoce progressiva associata al sindrome di McCune-Albright (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Pazienti pediatriche di età compresa tra 1 e 8 anni hanno ricevuto fulvestrant per via intramuscolare alla dose di 4 mg/kg mensile. La concentrazione minima media geometrica (deviazione standard) allo stato stazionario (Cmin,ss) e l'AUCss sono state rispettivamente di 4,2 (0,9) ng/ml e 3680 (1020) ng*h/ml. Sebbene i dati disponibili siano limitati, le concentrazioni minime stazionarie del fulvestrant nei bambini sono probabilmente sovrapponibili a quelle negli adulti.

Dati preclinici di sicurezza

Il fulvestrant ha una bassa tossicità acuta.

Negli animali, ripetute somministrazioni di fulvestrant sono state ben tollerate. Le reazioni locali, in particolare miosite e granulomi nel sito di iniezione, erano più probabilmente correlate al veicolo o agli eccipienti del farmaco, anche se la gravità della miosite nei conigli aumentava con la somministrazione di fulvestrant rispetto al gruppo di controllo che riceveva soluzione fisiologica. Negli studi di tossicità con somministrazioni ripetute per via intramuscolare di fulvestrant in ratti e cani, l'attività antiestrogena del fulvestrant ha causato la maggior parte degli effetti osservati, in particolare nel sistema riproduttivo femminile e in altri organi sensibili agli ormoni in entrambi i sessi. In alcuni cani, dopo un trattamento prolungato (12 mesi), è stato osservato un'arterite con interessamento di diversi tessuti.

Negli studi condotti sui cani, dopo somministrazione orale e endovenosa, è stato osservato un effetto sul sistema cardiovascolare (lieve aumento del segmento S-T nell'ECG dopo somministrazione orale e arresto del nodo seno in un cane dopo somministrazione endovenosa). Questi fenomeni si sono verificati a concentrazioni superiori a quelle nei pazienti (Cmax >15 volte), quindi questi dati hanno probabilmente un significato limitato per la sicurezza nell'uomo alla dose clinica.

Il fulvestrant non ha mostrato potenziale genotossico.

Gli effetti del fulvestrant sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo degli embrioni/feti erano coerenti con la sua attività antiestrogena, quando somministrato a dosi simili a quelle cliniche. Nei ratti sono stati osservati un ridotto tasso di fertilità reversibile nelle femmine, una riduzione della sopravvivenza embrionale, distocia e un aumento della frequenza di anomalie fetali, in particolare flessione delle ossa del tarso. Le femmine di coniglio trattate con fulvestrant non sono riuscite a mantenere la gravidanza. È stata osservata un'aumentata massa placentare e una perdita post-impianto del feto. Nei conigli si è verificato un aumento delle variazioni fetali (spostamento posteriore del cingolo pelvico e del 27° vertebra presacrale).

Uno studio di oncogenicità di due anni nei ratti (somministrazione intramuscolare di fulvestrant) ha mostrato un aumento dell'incidenza di tumori benigni granulocitici ovarici nelle femmine a una dose elevata di 10 mg/ratto ogni 15 giorni e un aumento dell'incidenza di tumori testicolari a cellule di Leydig nei maschi. In uno studio di oncogenicità di due anni nei topi (somministrazione orale giornaliera) è stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori stromali-tubulari sessuali ovarici (sia benigni che maligni) alle dosi di 150 e 500 mg/kg/giorno. Al livello di no-observed-effect, l'esposizione sistemica (AUC) nei ratti era circa 1,5 volte superiore all'esposizione prevista nell'uomo nelle femmine e 0,8 volte nei maschi, mentre nei topi era circa 0,8 volte superiore sia nei maschi che nelle femmine.

L'insorgenza di tali tumori è correlata a modifiche farmacologiche nel sistema endocrino, in particolare ai livelli di gonadotropine, indotte dagli antiestrogeni negli animali da esperimento.

Pertanto, queste conclusioni non sono ritenute rilevanti per l'uso di fulvestrant in donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato.

Valutazione del rischio ecologico

Gli studi sul rischio per l'ambiente hanno mostrato che il fulvestrant può avere effetti negativi sull'ambiente acquatico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Fulveject è indicato:

• come terapia monointeressata per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico recettore-positivo agli estrogeni in donne in postmenopausa:
  • che in precedenza non hanno ricevuto terapia endocrina;
  • in caso di recidiva della malattia durante o dopo terapia adiuvante antiestrogenica o di progressione della malattia durante terapia antiestrogenica;
• in combinazione con palbociclib per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo per i recettori ormonali (HR-positivo), negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-negativo) in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina (vedere sezione «Farmacodinamica»).

In donne in premenopausa o perimenopausa, il trattamento combinato con palbociclib deve essere associato a un agonista dell'ormone luteinizzante-ormone di rilascio della gonadotropina (LHRH).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza e allattamento (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Insufficienza epatica grave (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi clinici sull’interazione con il midazolam (soststrato del CYP3A4) hanno dimostrato che il fulvestrant non inibisce il CYP3A4. Gli studi clinici sull’interazione con la rifampicina (induttore del CYP3A4) e il ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) non hanno evidenziato variazioni clinicamente significative nella clearance del fulvestrant. Pertanto, nei pazienti ai quali sono prescritti contemporaneamente fulvestrant e inibitori o induttori del CYP3A4, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Caratteristiche d'uso.

Fulvestrant deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Fulvestrant deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).

A causa della via di somministrazione intramuscolare, Fulvestrant deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti affetti da diatesi emorragica, trombocitopenia o in terapia con anticoagulanti.

Reazioni tromboemboliche sono generalmente osservate nelle donne con carcinoma mammario avanzato e sono state riportate negli studi clinici con Fulvestrant (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive Fulvestrant a pazienti che rientrano nel gruppo a rischio.

Durante la somministrazione del medicinale Fulveject sono state riportate reazioni correlate al sito di iniezione, comprese ischialgia, neuralgia, dolore neuropatico e neuropatia periferica. A causa della vicinanza del nervo sciatico, si deve prestare cautela nell’iniettare il medicinale Fulveject nel quadrante superiore esterno della regione glutea (vedere sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

Non sono disponibili dati di studi a lungo termine sull’effetto di Fulvestrant sulle ossa. A causa del meccanismo d’azione di Fulvestrant, esiste un potenziale rischio di sviluppare osteoporosi.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Fulveject (sia come monoterapia che in combinazione con palbociclib) non sono state studiate nei pazienti con gravi malattie degli organi interni.

Il medicinale contiene olio di ricino, che può causare reazioni allergiche gravi.

Quando Fulvestrant viene utilizzato in combinazione con palbociclib, vedere anche il foglio illustrativo di palbociclib.

Effetto sui test degli estrogeni con anticorpi

A causa della somiglianza strutturale tra Fulvestrant ed estradiolo, Fulvestrant può interferire con i test del livello di estradiolo basati su anticorpi, causando risultati falsamente elevati.

Etanolo

Fulveject contiene il 12,4% m/v di etanolo (alcol) come eccipiente, ovvero fino a 1000 mg per dose, equivalente a 25 ml di birra o 10 ml di vino. Questo può essere dannoso per chi soffre di alcolismo. Inoltre, il contenuto di etanolo deve essere considerato quando si prescrive il medicinale a pazienti a rischio, in particolare a pazienti con compromissione epatica ed epilessia.

Alcol benzilico

Fulveject contiene alcol benzilico come eccipiente, che può causare reazioni allergiche.

Popolazione pediatrica

Fulvestrant non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti poiché la sua sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età non sono state stabilite (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Donne in età fertile

Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Fulvestrant e per 2 anni dopo l’ultima dose.

Gravidanza

Fulvestrant è controindicato durante la gravidanza (vedere sezione «Controindicazioni»). È stato dimostrato che Fulvestrant attraversa la barriera placentare dopo una singola somministrazione intramuscolare nei ratti e nei conigli. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, compresi un aumento della frequenza di anomalie e della mortalità fetale. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con Fulvestrant, deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di interruzione della gravidanza.

Allattamento

Durante il trattamento con Fulvestrant, l’allattamento al seno deve essere interrotto. Fulvestrant viene escreto nel latte nelle femmine di ratto in allattamento. Non è noto se Fulvestrant venga escreto nel latte umano. Considerando la possibilità di gravi reazioni avverse nei neonati allattati al seno, l’allattamento al seno è controindicato durante l’uso di questo medicinale (vedere sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

L’effetto di Fulvestrant sulla fertilità nell’uomo non è stato studiato.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Fulvestrant non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, poiché durante il trattamento con Fulvestrant sono stati riportati casi molto frequenti di astenia, i pazienti che sviluppano questa reazione avversa durante la guida o l’uso di macchinari devono prestare cautela.

Modalità e posologia.

Posologia

Donne adulte (inclusi soggetti di età avanzata)

La dose raccomandata è di 500 mg, somministrata una volta al mese; una dose aggiuntiva di 500 mg viene somministrata 2 settimane dopo la prima iniezione.

In caso di utilizzo di fulvestrant in associazione con palbociclib, vedere anche il foglio illustrativo di palbociclib.

Alle donne in età pre-/perimenopausale, prima e durante la terapia combinata con fulvestrant e palbociclib, devono essere somministrati agonisti dell’LHRH (ormone liberatore dell’ormone luteinizzante) in conformità con le linee guida locali di pratica clinica.

Categorie speciali di pazienti

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna modifica della dose nelle pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). L’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state valutate nelle pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min); pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Compromissione epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose nelle pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Tuttavia, in queste pazienti il fulvestrant deve essere utilizzato con cautela a causa del possibile aumento dell’AUC del fulvestrant. Non sono disponibili dati per le pazienti con grave compromissione epatica (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Fulveject deve essere somministrato come due iniezioni intramuscolari lente consecutive (1–2 minuti per iniezione), da 5 ml ciascuna, una in ciascun gluteo (regione glutea).

A causa della vicinanza del nervo sciatico, si deve prestare cautela durante la somministrazione di Fulveject nel quadrante supero-esterno della regione glutea.

Istruzioni per la somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato in conformità con le norme locali per la somministrazione di iniezioni intramuscolari di grande volume.

NOTA. A causa della vicinanza del nervo sciatico, si deve prestare cautela durante la somministrazione di Fulveject nel quadrante supero-esterno della regione glutea (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Avvertenza: non sterilizzare l’ago sicuro in autoclave prima dell’uso.

Durante l’intero periodo di utilizzo e smaltimento, le mani devono rimanere poste dietro l’ago.

Per ciascuna delle due siringhe:

Eliminazione

Le siringhe preriempite sono destinate esclusivamente all'uso monouso.

Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l'ambiente acquatico.

Qualsiasi prodotto medicinale non utilizzato o rifiuto derivato deve essere eliminato in conformità con i requisiti locali.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di fulvestrant nei bambini (dalla nascita fino ai 18 anni di età) non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», tuttavia non è possibile formulare raccomandazioni relative al dosaggio.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di fulvestrant nell'uomo. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico di supporto. Negli studi sugli animali, alte dosi di fulvestrant non hanno mostrato altri effetti oltre a quelli direttamente o indirettamente correlati all'azione antiestrogenica.

Reazioni avverse

Riepilogo del profilo di sicurezza

Monoterapia

Questa sezione riporta informazioni su tutte le reazioni avverse segnalate provenienti da studi clinici, studi post-commercializzazione o segnalazioni spontanee.

Le reazioni avverse segnalate più di frequente sono reazioni nel sito di iniezione, astenia, nausea e aumento dei livelli degli enzimi epatici [ALT (alanina aminotransferasi), AST (aspartato aminotransferasi), FAL (fosfatasi alcalina)].

Le categorie di frequenza delle reazioni avverse riportate di seguito sono state calcolate sulla base dei dati del gruppo di trattamento con fulvestrant 500 mg provenienti da un'analisi pooled sulla sicurezza degli studi che hanno confrontato fulvestrant 500 mg e fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studio D6997C00002), FINDER 1 (studio D6997C00004), FINDER 2 (studio D6997C00006) e NEWEST (studio D6997C00003)], oppure da uno studio singolo FALCON (studio D699BC00001), che ha confrontato fulvestrant 500 mg e anastrozolo 1 mg. Se la frequenza delle reazioni avverse differiva tra l'analisi pooled e lo studio FALCON, è stata presa la frequenza più alta. La frequenza riportata nella tabella 5 è stata determinata sulla base dei dati relativi a tutte le reazioni avverse registrate, indipendentemente dalla valutazione dell'investigatore sul rapporto di causalità. La mediana della durata del trattamento con fulvestrant 500 mg nel gruppo pooled di dati (in particolare negli studi sopra citati e nello studio FALCON) è stata di 6,5 mesi.

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per frequenza e per classi di sistemi e organi. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100). All'interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Reazioni avverse riportate nei pazienti durante la monoterapia con fulvestrant.

a Inclusi effetti collaterali al farmaco, la cui relazione con fulvestrant non può essere stabilita a causa della malattia di base.

b Il termine "reazioni nel sito di iniezione" non comprende i termini "emorragia nel sito di iniezione" e "ematoma nel sito di iniezione", "ischiasi", "neuralgia", "neuropatia periferica".

c La reazione non è stata osservata nei grandi studi clinici (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

La frequenza è stata calcolata utilizzando il limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) al 95% per la stima puntuale. È stata calcolata come 3/560 (dove 560 è il numero di pazienti nei grandi studi clinici), corrispondente alla categoria di frequenza "non comune".

d Include artralgia e, più raramente, dolore muscoloscheletrico, mialgia e dolore agli arti.

e Esistono alcune differenze nella frequenza degli effetti collaterali nelle categorie corrispondenti di organi e sistemi tra lo studio sulla sicurezza e lo studio FALCON.

f Le reazioni avverse non sono state osservate nello studio FALCON.

Descrizione di singole reazioni avverse

La seguente descrizione si basa sull'analisi della sicurezza di un gruppo di 228 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di fulvestrant e di un gruppo di 232 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di anastrozolo nello studio di fase 3 FALCON.

Dolore articolare e dolore muscoloscheletrico. Secondo i dati dello studio FALCON, il numero di pazienti che hanno riportato dolore articolare e dolore muscoloscheletrico è stato rispettivamente di 65 (31,2%) e 48 (24,1%) nei gruppi trattati con fulvestrant e anastrozolo. Dei 65 pazienti trattati con fulvestrant, il 40% (26/65) ha riportato dolore articolare e muscoloscheletrico entro il primo mese di trattamento, il 66% (43/65) entro i primi 3 mesi di trattamento. Nessun paziente ha riportato casi di grado ≥3 secondo i CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) o eventi che richiedevano riduzione della dose del farmaco, sospensione temporanea o interruzione del trattamento a causa di queste reazioni avverse.

Terapia combinata con palbociclib

Il profilo generale di sicurezza di fulvestrant quando somministrato in combinazione con palbociclib si basa sui dati di 517 pazienti con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato o metastatico, provenienti dallo studio randomizzato PALOMA3 (vedi sezione "Farmacodinamica"). Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado riportate nelle pazienti trattate con fulvestrant in combinazione con palbociclib sono state neutropenia, leucopenia, infezioni, affaticamento, nausea, anemia, stomatite, diarrea, trombocitopenia e vomito. Le reazioni avverse più comuni (≥ 2%) di grado ≥3 sono state neutropenia, leucopenia, infezioni, anemia, aumento dei livelli di AST, trombocitopenia e affaticamento.

Nella Tabella 6 sono riportati i dati sulle reazioni avverse osservate nello studio PALOMA3.

La mediana della durata del trattamento con fulvestrant è stata di 11,2 mesi nel gruppo fulvestrant + palbociclib e di 4,8 mesi nel gruppo fulvestrant + placebo. La durata media del trattamento con palbociclib nel gruppo fulvestrant + palbociclib è stata di 10,8 mesi.

Tabella 6

Reazioni avverse osservate nello studio PALOMA3 (N = 517)

ALT – alanina aminotrasferasi.

AST – aspartato aminotrasferasi.

N/n – numero di pazienti.

a Sono indicati i preferiti (PT) per le reazioni secondo MedDRA 17.1 (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

b Tutti i PT appartenenti alla classe "Infezioni e infestazioni".

c Neutropenia comprende i seguenti PT: neutropenia, riduzione del numero di neutrofili.

d Leucopenia comprende i seguenti PT: leucopenia, riduzione del numero di leucociti.

e Anemia comprende i seguenti PT: anemia, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione dei livelli di ematocrito.

f Trombocitopenia comprende i seguenti PT: trombocitopenia, riduzione del numero di piastrine.

g Stomatite comprende i seguenti PT: stomatite aftosa, cheilite, glossite, glosodinia, ulcere orali, infiammazione delle mucose, dolore orale, disagio orofaringeo, dolore orofaringeo, stomatite.

h Eruzione cutanea comprende i seguenti PT: eruzione cutanea, eruzione maculopapulare, eruzione pruriginosa, eruzione eritematosa, eruzione papulosa, dermatite, dermatite acneiforme, eruzioni cutanee tossiche.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Neutropenia. Nello studio PALOMA3, in cui fulvestrant è stato somministrato in associazione con palbociclib, sono state riportate neutropenie di qualsiasi grado in 290 (84,1%) pazienti, neutropenie di grado 3 in 200 (58,0%) pazienti e neutropenie di grado 4 in 40 (11,6%) pazienti. Nel gruppo trattato con fulvestrant + placebo (n = 172), sono state riportate neutropenie di qualsiasi grado in 6 (3,5%) pazienti. Non sono stati riportati casi di neutropenia di grado 3 o 4 nel gruppo trattato con fulvestrant + placebo.

Nei pazienti che assumevano fulvestrant in combinazione con palbociclib, la mediana del tempo al primo episodio di neutropenia è stata di 15 giorni (range: 13-512 giorni), mentre la mediana della durata della neutropenia di grado ≥3 è stata di 16 giorni. In 3 (0,9%) pazienti trattati con fulvestrant in combinazione con palbociclib sono stati riportati casi di neutropenia febbrile.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Poiché non sono disponibili studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezionamento.

5 ml in siringa preriempita e blister, 2 blister con siringa e 2 aghi in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K.T. ROMPHARM COMPANY S.R.L. /
S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Strada Eroilor n. 1A, Otopeni, 075100, distretto di Ilfov, Romania – edificio Rompharm 1 e Rompharm 2.