Fulvject

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FULVEJECT

Composición:

Principio activo: fulvestranto;

1 jeringa precargada (5 ml) contiene 250 mg de fulvestranto;

Excipientes: etanol 96 %, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, aceite de ricino.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, viscosa, oleosa, de incoloro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Antagonistas hormonales y sustancias análogas. Agentes antiestrógenos. Código ATC L02B A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El fulvestranto es un antagonista competitivo de los receptores de estrógenos (RE), con una afinidad comparable a la del estradiol. El fulvestranto bloquea el efecto trófico de los estrógenos sin mostrar actividad agonista parcial (efectos similares a los estrógenos). Su mecanismo de acción está relacionado con la regulación negativa del nivel de proteínas de los receptores de estrógenos. Estudios clínicos realizados en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama primario han demostrado que el fulvestranto reduce significativamente, en comparación con placebo, los niveles de proteínas de RE en tumores con RE positivos. También se observó una reducción significativa en la expresión de los receptores de progesterona, lo cual concuerda con la ausencia de efectos típicos de agonistas de estrógenos. Asimismo, se ha demostrado que el fulvestranto en una dosis de 500 mg suprime en mayor grado que la dosis de 250 mg los RE y el marcador de proliferación Ki67 en tumores de mama durante el tratamiento neoadyuvante en mujeres posmenopáusicas.

Seguridad y eficacia clínicas del uso del medicamento en fases avanzadas de cáncer de mama

Monoterapia. Se realizó el estudio clínico de fase III CONFIRM con la participación de 736 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que habían presentado recidiva durante o después de una terapia endocrina adyuvante, o progresión tras la terapia endocrina por enfermedad avanzada.

El estudio incluyó a 423 pacientes cuya enfermedad había progresado o presentado recidiva durante tratamiento antiestrógeno (subgrupo AE) y a 313 pacientes cuya enfermedad había progresado o recidivado durante tratamiento con un inhibidor de la aromatasa (subgrupo AI). Este estudio comparó la eficacia y seguridad del fulvestranto en una dosis de 500 mg (n = 362) frente al fulvestranto en una dosis de 250 mg (n = 374). El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP); los puntos finales secundarios clave de eficacia incluyeron la tasa de respuesta objetiva (TRO), la tasa de beneficio clínico (TBC) y la supervivencia global (SG). Los resultados de eficacia del estudio CONFIRM se resumen a continuación en la tabla 1.

Tabla 1

Resumen de los resultados del análisis del punto final primario de eficacia (SLP) y de los puntos finales secundarios clave de eficacia en el estudio CONFIRM

y Fulvestrant está indicado en pacientes cuya enfermedad haya recidivado o progresado tras tratamiento antiestrógeno. Los resultados en el subgrupo de IA no son definitivos.

b El valor de HR se presenta para el análisis definitivo de supervivencia con un 75 % de madurez de datos.

c Valor p nominal sin correcciones por múltiples comparaciones entre el análisis primario de SG con un 50 % de madurez y los análisis actualizados de supervivencia con un 75 % de madurez de datos.

d La TCO fue analizada en pacientes cuya respuesta fue evaluada al inicio del estudio (es decir, que presentaban enfermedad medible al inicio: 240 pacientes en el grupo de fulvestrant 500 mg y 261 pacientes en el grupo de fulvestrant 250 mg).

e Pacientes con mejor respuesta objetiva definida como respuesta completa, respuesta parcial o estabilización de la enfermedad durante ≥ 24 semanas.

SG = Supervivencia global.
SdP = Supervivencia sin progresión de la enfermedad.
TCO = Tasa de respuesta objetiva.
RO = Respuesta objetiva.
TCE = Tasa de eficacia clínica.
CE = Eficacia clínica.
SG = Supervivencia global.
Mediana K-M = Mediana según el método de Kaplan-Meier.
IC = Intervalo de confianza.
IA = Inhibidor de la aromatasa.
AE = Antiestrógeno.

Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de fase 3 para evaluar la eficacia de fulvestrant 500 mg frente a anastrozol 1 mg en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con receptores de estrógeno y/o progesterona positivos, que no habían recibido previamente terapia hormonal. En total, 462 pacientes fueron aleatorizadas secuencialmente en una proporción 1:1 a recibir fulvestrant 500 mg o anastrozol 1 mg.

La aleatorización se estratificó según el estado de la enfermedad (cáncer localmente avanzado o metastásico), quimioterapia previa en caso de enfermedad diseminada y características clínicas de la enfermedad.

El criterio primario de eficacia fue la SdP evaluada por el investigador según los criterios RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos). Los criterios secundarios clave de eficacia fueron la SG y la TCO.

La mediana de edad de las pacientes incluidas en este estudio fue de 63 años (rango: 39 a 90 años). La mayoría de las pacientes (87,0 %) presentaban enfermedad metastásica al inicio del estudio. El 55 % de las pacientes tenían metástasis en órganos internos al inicio del estudio. En total, el 17,1 % de las pacientes habían recibido previamente quimioterapia por enfermedad diseminada y el 84,2 % presentaban enfermedad medible.

Se observaron resultados significativos en la mayoría de los subgrupos predefinidos de pacientes. En el subgrupo de pacientes con metástasis fuera de órganos internos (n = 208) que recibieron fulvestrant, la HR fue de 0,592 (IC del 95 % = 0,419–0,837) en comparación con las pacientes que recibieron anastrozol. En el subgrupo de pacientes con metástasis en órganos internos (n = 254) que recibieron fulvestrant 500 mg, la HR fue de 0,993 (IC del 95 % = 0,740–1,331) en comparación con las pacientes que recibieron anastrozol. Los resultados de eficacia del estudio FALCON se presentan en la Tabla 2 y en la Gráfica 1.

Tabla 2
Resumen de los resultados del análisis del criterio primario de eficacia (SdP) y de los criterios secundarios clave de eficacia en el estudio FALCON (evaluación por el investigador, población de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado»)

* 31 % procesamiento − no es un análisis final de SV.

** Para pacientes con manifestaciones de la enfermedad mensurables.

Gráfico 1

Curva de SLP según el método de Kaplan-Meier (evaluación del investigador, muestra de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado») − estudio FALCON

Se realizaron dos estudios clínicos de fase 3 en conjunto con la participación de 851 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en estadios avanzados que presentaron recidiva de la enfermedad durante o después de la terapia hormonal adyuvante o progresión tras la terapia hormonal por enfermedad en estadios avanzados. El setenta y siete por ciento (77 %) de la población del estudio tenía cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos. Estos estudios compararon la seguridad y eficacia de la administración mensual de fulvestrant a una dosis de 250 mg frente a la administración diaria de 1 mg de anastrozol (inhibidor de la aromatasa). En general, el fulvestrant administrado mensualmente a una dosis de 250 mg fue al menos tan eficaz como el anastrozol respecto a la supervivencia libre de progresión de la enfermedad, la respuesta objetiva y el tiempo hasta la muerte. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ninguno de estos puntos finales. El punto final principal fue la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. El análisis combinado de ambos estudios mostró que la progresión se observó en el 83 % de las pacientes que recibieron fulvestrant en comparación con el 85 % de las pacientes que recibieron anastrozol. El análisis combinado de ambos estudios reveló que la razón de riesgos con fulvestrant a una dosis de 250 mg frente a anastrozol respecto al parámetro de supervivencia libre de progresión de la enfermedad fue de 0,95 (IC del 95 %: 0,82-1,10). La tasa de respuesta objetiva con fulvestrant a una dosis de 250 mg fue del 19,2 % en comparación con el 16,5 % con anastrozol. La mediana del tiempo hasta la muerte fue de 27,4 meses en las pacientes que recibieron fulvestrant y de 27,6 meses en las pacientes que recibieron anastrozol. La razón de riesgos con fulvestrant a una dosis de 250 mg frente a anastrozol respecto al tiempo hasta la muerte fue de 1,01 (IC del 95 %: 0,86-1,19).

Terapia combinada con palbociclib. Se realizó un estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de fase 3, con grupos paralelos para evaluar el uso de fulvestrant a una dosis de 500 mg junto con palbociclib 125 mg en comparación con fulvestrant a una dosis de 500 mg más placebo en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado, HR-positivo (receptor hormonal positivo), HER2-negativo (negativo para el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2), no susceptible a resección o terapia radiante con intención curativa, independientemente del estado de menopausia, en quienes la enfermedad había progresado tras una terapia endocrina previa administrada como terapia (neo)adyuvante o en metástasis.

En total, 521 mujeres pre-/peri- y posmenopáusicas con progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses o después de finalizar la terapia endocrina adyuvante, o dentro de 1 mes o después de finalizar la terapia endocrina previa para enfermedad diseminada, fueron aleatorizadas en una proporción de 2:1 para recibir fulvestrant con palbociclib o fulvestrant con placebo, y estratificadas según la sensibilidad previa a la terapia hormonal documentada, el estado de menopausia en el momento de la inclusión en el estudio (pre-/peri- o posmenopausia) y la presencia de metástasis en órganos internos. Las mujeres en pre-/perimenopausia recibieron un agonista del hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) goserelina. No se permitió la inclusión en el estudio de pacientes con enfermedad diseminada/metastásica sintomática, visceral, con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo pacientes con derrame masivo no controlado [pleural, pericárdico, peritoneal], linfangitis pulmonar y afectación hepática superior al 50 %).

Las pacientes continuaron recibiendo el tratamiento asignado hasta la progresión objetiva de la enfermedad, empeoramiento de los síntomas, toxicidad inaceptable, muerte o retirada del consentimiento informado. No se permitió el cambio cruzado de tratamiento entre los grupos.

Las pacientes fueron bien equilibradas según las características demográficas y pronósticas basales entre los grupos de fulvestrant + palbociclib y fulvestrant + placebo. La mediana de edad de las pacientes incluidas en el estudio fue de 57 años (rango: 29-88). En cada grupo de tratamiento, la mayoría de las participantes eran de raza caucásica, tenían sensibilidad previa a la terapia hormonal documentada y estaban en posmenopausia. Aproximadamente el 20 % de las pacientes estaban en pre-/perimenopausia. Todas las pacientes habían recibido previamente terapia sistémica, y la mayoría de las pacientes en cada grupo de tratamiento habían recibido previamente quimioterapia por el diagnóstico primario. Más de la mitad de las pacientes (62 %) tenían un estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, el 60 % tenía metástasis en órganos internos y el 60 % había recibido más de un tratamiento hormonal previo por el diagnóstico primario.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de progresión de la enfermedad definida según los criterios RECIST 1.1, evaluada por el investigador. Se realizaron análisis adicionales de la SLPE basados en la evaluación radiológica central independiente. Los puntos finales secundarios incluyeron la respuesta objetiva (RO), el tiempo hasta la respuesta clínica (TTC), la supervivencia global (SG), la seguridad y el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas (TTD) según el punto final de intensidad del dolor.

El estudio alcanzó su punto final principal —una SLPE prolongada según la evaluación del investigador en un análisis intermedio con el 82 % de los datos de SLPE planificados; los resultados superaron el umbral de eficacia previamente definido según Haybittle-Peto (α = 0,00135), demostrando un alargamiento estadísticamente significativo de la SLPE y un efecto clínicamente relevante del tratamiento. La mediana de supervivencia libre de progresión de la enfermedad con la combinación fulvestrant + palbociclib y con la combinación fulvestrant + placebo fue de 11,2 meses y 4,6 meses, respectivamente. Información más detallada sobre la eficacia se presenta en la Tabla 3.

Tras un período medio de seguimiento de 45 meses, se realizó un análisis final de la SG basado en 310 eventos adversos (60 % de los pacientes aleatorizados). Se observó una diferencia en la mediana de SG de 6,9 meses a favor del grupo que recibió palbociclib con fulvestrant en comparación con placebo con fulvestrant; sin embargo, este resultado no fue estadísticamente significativo al nivel de significación predefinido de 0,0235 (unilateral). En el grupo que recibió placebo con fulvestrant, el 15,5 % de los pacientes aleatorizados recibieron palbociclib u otros inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina como tratamientos posteriores tras la progresión de la enfermedad.

Los resultados de los análisis de SLPE y los datos finales de SG, evaluados por el investigador, en el estudio PALOMA3 se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Resultados de eficacia del estudio PALOMA3 (según evaluación del investigador, muestra de pacientes «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado»)

CRCE: tasa de respuesta clínica.

IC: intervalo de confianza.

N: número de pacientes.

RO: respuesta objetiva.

Los resultados de los criterios de valoración secundarios se basan en respuestas confirmadas y no confirmadas de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.

* Estadísticamente no significativo.

† Valores p unilaterales, estratificados según la prueba logarítmica (log-rank) según la presencia de metástasis viscerales y sensibilidad a la terapia endocrina previa en el momento de la aleatorización.

Se observó una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte a favor del grupo que recibió fulvestrant + palbociclib en todos los subgrupos individuales de pacientes definidos por los criterios de estratificación y las características basales. El efecto fue notable tanto en mujeres pre-/perimenopáusicas (HR 0,46 [IC del 95 %: 0,28 - 0,75]) como en mujeres posmenopáusicas (HR 0,52 [IC del 95 %: 0,40 - 0,66]), así como en pacientes con metástasis en órganos viscerales (HR 0,50 [IC del 95 %: 0,38 - 0,65]) y en aquellas sin metástasis en órganos viscerales (HR 0,48 [IC del 95 %: 0,33 - 0,71]). También se observó beneficio independientemente del número de líneas previas de tratamiento en pacientes con metástasis: con 0 líneas previas (HR 0,59 [IC del 95 %: 0,37; 0,93]), 1 línea previa (HR 0,46 [IC del 95 %: 0,32; 0,64]), 2 líneas previas (HR 0,48 [IC del 95 %: 0,30; 0,76]) o ≥3 líneas previas (HR 0,59 [IC del 95 %: 0,28 - 1,22]). Se muestran en la Tabla 4 indicadores adicionales de eficacia (RO y TTFD [tiempo hasta la primera respuesta tumoral]), evaluados en subgrupos de pacientes con o sin enfermedad visceral.

Tabla 4

Resultados del estudio PALOMA3 sobre eficacia en enfermedad visceral y no visceral (población de «todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado»)

* Resultados basados en respuestas confirmadas y no confirmadas.

N − número de pacientes.

IC − intervalo de confianza.

OR − respuesta objetiva.

TTP − tiempo hasta la primera respuesta tumoral.

Se recopiló información sobre los síntomas notificados por los pacientes y se realizó una evaluación general de la calidad de vida mediante el cuestionario elaborado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) (QLQ)-C30 y el módulo específico para cáncer de mama (EORTC QLQ-BR23). En total, 335 pacientes del grupo tratado con fulvestranto más palbociclib y 166 pacientes del grupo tratado con fulvestranto más placebo respondieron al cuestionario al inicio del estudio y al menos durante la primera visita posterior al inicio.

El tiempo hasta el empeoramiento se definió previamente como el tiempo transcurrido entre el nivel basal de dolor y la primera aparición de un aumento ≥10 puntos respecto al valor basal en la escala de síntomas de dolor. La incorporación de palbociclib al régimen de tratamiento con fulvestranto provocó un retraso significativo en el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas de dolor en comparación con el tratamiento con fulvestranto más placebo (8,0 meses de media frente a 2,8 meses, HR 0,64 [IC del 95 %: 0,49 − 0,85]; p < 0,001).

Efecto sobre el endometrio en la postmenopausia

Los datos preclínicos indican que fulvestranto no ejerce efecto estimulante sobre el endometrio en la postmenopausia. Un estudio de dos semanas con voluntarias sanas postmenopáusicas que recibieron etinilestradiol a una dosis de 20 µg/día mostró que, en comparación con el tratamiento previo con placebo, el tratamiento previo con fulvestranto a una dosis de 250 mg redujo significativamente el efecto estimulante sobre el endometrio en la postmenopausia, según mediciones ecográficas del grosor endometrial.

El tratamiento neoadyuvante durante hasta 16 semanas en pacientes con cáncer de mama que recibieron tratamiento con fulvestranto a una dosis de 500 mg o con fulvestranto a una dosis de 250 mg no provocó cambios clínicamente relevantes en el grosor endometrial, lo que indica la ausencia de un efecto agonista. Hasta la fecha, no hay evidencia de efectos adversos sobre el endometrio en pacientes con cáncer de mama. No hay datos disponibles sobre la estructura morfológica del endometrio.

En dos estudios a corto plazo (1 y 12 semanas) con pacientes premenopáusicas con enfermedades ginecológicas benignas, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el grosor endometrial entre los grupos tratados con fulvestranto y con placebo, según confirmación mediante ecografía.

Efecto sobre los huesos

No existen datos sobre el efecto a largo plazo de fulvestranto sobre los huesos. El tratamiento neoadyuvante durante hasta 16 semanas en pacientes con cáncer de mama que recibieron tratamiento con fulvestranto a una dosis de 500 mg o con fulvestranto a una dosis de 250 mg no provocó cambios clínicamente relevantes en los niveles séricos de marcadores de remodelación ósea.

Población pediátrica

Fulvestranto no está indicado para el tratamiento de niños. La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado la presentación de resultados de estudios con fulvestranto en todos los subgrupos de pacientes pediátricos con cáncer de mama (para más información sobre el uso del medicamento en niños, véase la sección «Niños»).

En un estudio abierto de fase 2 se evaluó la seguridad, eficacia y farmacocinética de fulvestranto en 30 niñas de 1 a 8 años con pubertad precoz progresiva asociada al síndrome de McCune-Albright (MAS). Las niñas recibieron mensualmente fulvestranto 4 mg/kg por vía intramuscular. En este estudio de 12 meses se evaluó un conjunto de puntos finales relacionados con la eficacia del fármaco en el MAS. Los resultados del estudio mostraron una reducción en la frecuencia de sangrados vaginales y una disminución en la velocidad de maduración del hueso. Las concentraciones mínimas en estado estacionario sostenidas de fulvestranto en niños en este estudio fueron coherentes con las concentraciones del fármaco en adultos (véase la sección «Farmacocinética»). No surgieron nuevos problemas relacionados con la seguridad del fármaco durante la realización de este pequeño estudio, aunque aún no están disponibles datos a cinco años.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración mediante inyección intramuscular de liberación prolongada, fulvestranto se absorbe lentamente, alcanzando la concentración máxima en plasma (Cmax) aproximadamente a los 5 días. Con el régimen de dosificación de fulvestranto a 500 mg, los niveles de exposición en estado estacionario o cercanos al estado estacionario se alcanzan durante el primer mes de tratamiento (valores medios [coeficiente de variación (CV)]: AUC 475 [33,4 %] ng·día/mL, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/mL, respectivamente). En estado estacionario, las concentraciones de fulvestranto en plasma se mantienen dentro de un rango relativamente estrecho, con una diferencia aproximada de tres veces entre las concentraciones máxima y mínima. Tras la administración intramuscular en el rango de dosis de 50 a 500 mg, la exposición es aproximadamente proporcional a la dosis.

Distribución

Fulvestranto se distribuye amplia y rápidamente. El elevado volumen de distribución en estado estacionario (Vdss), de aproximadamente 3 a 5 L/kg, indica una distribución predominantemente extravascular. Fulvestranto se une extensamente (99 %) a las proteínas plasmáticas. Los principales componentes de unión son las fracciones de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). No se han realizado estudios de interacción sobre unión competitiva a proteínas. El papel de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) no ha sido establecido.

Biotransformación

El metabolismo de fulvestranto no se ha estudiado completamente, pero incluye una combinación de numerosas vías metabólicas posibles de biotransformación, similares a las vías de biotransformación de esteroides endógenos. Los metabolitos identificados (incluyendo los metabolitos 17-cetona, sulfona, 3-sulfato, 3- y 17-glucurónido) son o menos activos o muestran una actividad similar a la de fulvestranto en modelos antiestrógenos. Estudios con hígado humano y enzimas humanas recombinantes indican que CYP3A4 es el único isoformo del sistema P450 implicado en la oxidación de fulvestranto, aunque se considera que in vivo predominan las vías no relacionadas con P450. Los datos in vitro indican que fulvestranto no inhibe los isoformos CYP450.

Eliminación

Fulvestranto se elimina principalmente en forma metabolizada. La vía principal de eliminación es la fecal, mientras que menos del 1 % se elimina por orina. Fulvestranto tiene un alto aclaramiento, 11 ± 1,7 mL/min/kg, lo que indica un alto coeficiente de extracción hepática. El período final de semivida (t1/2) tras la administración intramuscular está determinado por la velocidad de absorción y se estima en 50 días.

Grupos especiales de pacientes

En el análisis farmacocinético poblacional de los datos de estudios de fase 3, no se observaron diferencias en el perfil farmacocinético de fulvestranto en función de la edad (rango de 33 a 89 años), el peso corporal (de 40 a 127 kg) o la raza.

Alteraciones de la función renal. El grado de influencia de un deterioro leve o moderado de la función renal sobre la farmacocinética de fulvestranto no alcanza relevancia clínica.

Alteraciones de la función hepática. La farmacocinética de fulvestranto se evaluó en un estudio clínico con dosis única en mujeres con alteraciones leves y moderadas de la función hepática (clase A y B según Child-Pugh). Se administró una dosis alta del fármaco mediante inyecciones intramusculares durante un período breve. En comparación con voluntarios sanos, en mujeres con alteraciones hepáticas se observó un aumento de la AUC de casi 2,5 veces. Se espera que este aumento de la AUC en pacientes que reciben fulvestranto sea bien tolerado. No se evaluaron mujeres con alteraciones hepáticas graves (clase C según Child-Pugh).

Población pediátrica. Fulvestranto no está indicado para el tratamiento de niños.

La Agencia Europea de Medicamentos ha dispensado la presentación de resultados de estudios con fulvestranto en todos los subgrupos de pacientes pediátricos con cáncer de mama (para más información sobre el uso del medicamento en niños, véase la sección «Niños»).

La farmacocinética de fulvestranto se evaluó en un estudio clínico realizado con 30 niñas con pubertad precoz progresiva asociada al síndrome de McCune-Albright (véase la sección «Farmacodinámica»). Los pacientes pediátricos de 1 a 8 años recibieron fulvestranto 4 mg/kg por vía intramuscular mensualmente. La concentración mínima media geométrica (desviación estándar) en estado estacionario (Cmin,ss) y la AUCss fueron 4,2 (0,9) ng/mL y 3680 (1020) ng*h/mL, respectivamente. Aunque los datos obtenidos son limitados, las concentraciones mínimas en estado estacionario de fulvestranto en niños probablemente sean comparables a las de adultos.

Datos preclínicos de seguridad

Fulvestranto tiene una baja toxicidad aguda.

En estudios con animales, las dosis múltiples de fulvestranto fueron bien toleradas. Las reacciones locales, incluyendo miositis y granulomas en el sitio de inyección, estuvieron más relacionadas con el vehículo o los excipientes del fármaco, aunque la gravedad de la miositis en conejos aumentó con la administración de fulvestranto en comparación con el suero fisiológico en el grupo control. En estudios de toxicidad con administración intramuscular repetida de dosis de fulvestranto en ratas y perros, la actividad antiestrógena de fulvestranto provocó la mayoría de los efectos observados, especialmente en el sistema reproductivo femenino, así como en otros órganos sensibles a hormonas en ambos sexos. En algunos perros, tras un uso prolongado (12 meses), se observó arteritis con afectación de diversos tejidos.

En estudios con perros, tras la administración oral e intravenosa, se observó un efecto sobre el sistema cardiovascular (ligera elevación del segmento S-T en el ECG tras la administración oral y paro del nódulo sinusal en un perro tras la administración intravenosa). Estos fenómenos ocurrieron a concentraciones superiores a las de pacientes (Cmax >15 veces), por lo que estos datos probablemente tengan un significado limitado para la seguridad humana con dosis clínicas.

Fulvestranto no demostró potencial genotóxico.

El efecto de fulvestranto sobre la función reproductiva y el desarrollo de embriones/fetos fue coherente con su actividad antiestrógena tras la administración en dosis similares a las clínicas. En ratas se observó una reducción reversible de la fertilidad y la supervivencia embrionaria en hembras, distocia y mayor frecuencia de anomalías de desarrollo fetal, incluyendo curvatura de los huesos del tarso. A las hembras de conejo tratadas con fulvestranto no les fue posible mantener el embarazo. Se observó un aumento del peso de la placenta y pérdida fetal posimplantación. Aumentó la frecuencia de variaciones fetales en conejos (desplazamiento posterior de la pelvis y del 27º vértebra presacra hacia atrás).

Un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas (con administración intramuscular de fulvestranto) mostró un aumento en la frecuencia de tumores benignos de células granulosas en ovarios de hembras con la dosis alta de 10 mg/rata cada 15 días, y un aumento en la frecuencia de tumores de células de Leydig en testículos de machos. En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones (con administración oral diaria) se observó un aumento en la frecuencia de tumores estromales sexuales del ovario (tanto benignos como malignos) con las dosis de 150 y 500 mg/kg/día. A nivel de ausencia de efecto, la exposición sistémica (AUC) en ratas superó aproximadamente en 1,5 veces el nivel esperado en humanos en hembras y en 0,8 veces en machos, mientras que en ratones fue aproximadamente 0,8 veces mayor tanto en machos como en hembras.

La aparición de estos tumores está relacionada con cambios farmacológicos en el sistema endocrino, especialmente en los niveles de gonadotropinas, provocados por antiestrógenos en animales de estudio.

Por lo tanto, estas conclusiones no pueden considerarse relevantes para el uso de fulvestranto en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado.

Evaluación del riesgo ecológico

Los estudios sobre el riesgo para el medio ambiente mostraron que fulvestranto puede tener efectos negativos sobre el medio acuático.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Fulvestrant está indicado:

• como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores de estrógenos positivos en mujeres posmenopáusicas:
  • que previamente no hayan recibido terapia endocrina;
  • con recidiva de la enfermedad durante o después de terapia adyuvante antiestrógena o progresión de la enfermedad durante terapia antiestrógena;
• en combinación con palbociclib para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, con receptores hormonales positivos (HR-positivo) y negativo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2-negativo) en mujeres que hayan recibido terapia endocrina previa (véase la sección «Farmacodinámica»).

En mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas, el tratamiento combinado con palbociclib debe administrarse junto con un agonista del hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Embarazo y lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios clínicos de interacción con midazolam (un sustrato del CYP3A4) demostraron que fulvestrant no inhibe el CYP3A4. Los estudios clínicos de interacción con rifampicina (inductor del CYP3A4) y ketoconazol (inhibidor del CYP3A4) no mostraron cambios clínicamente relevantes en el aclaramiento de fulvestrant. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes que reciban simultáneamente fulvestrant e inhibidores o inductores del CYP3A4.

Características de uso.

Fulvestranto debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (ver las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Fulvestranto debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min).

Debido a la vía de administración intramuscular, se debe tener precaución al tratar con fulvestranto a pacientes con diatesis hemorrágica, trombocitopenia o aquellos que estén tomando anticoagulantes.

Las reacciones tromboembólicas son frecuentes en mujeres con cáncer de mama avanzado y se han registrado en estudios clínicos con fulvestranto (ver la sección «Reacciones adversas»). Esto debe tenerse en cuenta al prescribir fulvestranto a pacientes que pertenezcan a grupos de riesgo.

Durante la administración del medicamento Fulveject se han notificado reacciones relacionadas con el sitio de inyección, incluyendo ciática, neuralgia, dolor neuropático y neuropatía periférica. Debido a la proximidad del nervio ciático, se debe tener precaución al administrar el medicamento Fulveject en el cuadrante superior externo de la nalga (ver las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

No existen datos de estudios a largo plazo sobre el efecto del fulvestranto sobre el hueso. Debido al mecanismo de acción del fulvestranto, existe un riesgo potencial de desarrollo de osteoporosis.

No se ha investigado la seguridad y eficacia del medicamento Fulveject (como monoterapia o en combinación con palbociclib) en pacientes con enfermedad grave de órganos internos.

El medicamento contiene aceite de ricino, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Si se utiliza fulvestranto en combinación con palbociclib, véase también el prospecto de palbociclib.

Efecto sobre las pruebas de estradiol mediante anticuerpos

Debido a la similitud estructural entre fulvestranto y estradiol, el fulvestranto puede interferir en las pruebas de niveles de estradiol basadas en anticuerpos, provocando resultados falsamente elevados.

Etanol

Fulveject contiene un 12,4 % p/v de etanol (alcohol) como excipiente, es decir, hasta 1000 mg por dosis, lo que equivale a 25 ml de cerveza o 10 ml de vino. Esto puede ser perjudicial para personas que padecen alcoholismo. Asimismo, el contenido de etanol debe tenerse en cuenta al prescribir el medicamento a pacientes de grupos de alto riesgo, especialmente aquellos con enfermedad hepática y epilepsia.

Alcohol bencílico

Fulveject contiene alcohol bencílico como excipiente, que puede provocar reacciones alérgicas.

Población pediátrica

El fulvestranto no se recomienda para su uso en niños y adolescentes, ya que su seguridad y eficacia en este grupo de edad no han sido establecidas (ver la sección «Propiedades farmacológicas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las pacientes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con fulvestranto y durante los 2 años siguientes a la administración de la última dosis.

Embarazo

El fulvestranto está contraindicado durante el embarazo (ver la sección «Contraindicaciones»). Se ha demostrado que el fulvestranto atraviesa la barrera placentaria tras una administración intramuscular única en ratas y conejos. Los estudios en animales han revelado toxicidad reproductiva, incluyendo un aumento en la frecuencia de anomalías y mortalidad fetal. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con fulvestranto, debe informársele sobre el riesgo potencial para el feto y el riesgo potencial de aborto espontáneo.

Lactancia

Durante el tratamiento con fulvestranto, debe suspenderse la lactancia. El fulvestranto se excreta en la leche en ratas lactantes. Aún no se sabe si el fulvestranto se excreta en la leche materna humana. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes expuestos al fulvestranto, la lactancia está contraindicada durante el uso de este medicamento (ver la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No se ha investigado el efecto del fulvestranto sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El fulvestranto no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dado que durante el tratamiento con fulvestranto se han notificado casos muy frecuentes de astenia, los pacientes que experimenten esta reacción adversa durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria deben extremar las precauciones.

Vía de administración y dosis.

Dosificación

Mujeres adultas (incluidas personas de edad avanzada)

La dosis recomendada es de 500 mg cada mes; se administra una dosis adicional de 500 mg dos semanas después de la primera inyección.

En caso de utilizar fulvestranto en combinación con palbociclib, véase también las instrucciones de uso médico de palbociclib.

Las mujeres en período pre-/perimenopáusico deben recibir agonistas del hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) antes y durante la terapia combinada con fulvestranto y palbociclib, según los estándares locales de la práctica clínica.

Categorías especiales de pacientes

Alteraciones de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min). La eficacia y seguridad del medicamento no han sido evaluadas en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min); por lo tanto, se debe tener precaución al administrar el medicamento a estos pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada. Sin embargo, se debe administrar fulvestranto con precaución a estos pacientes debido al posible aumento del AUC del fulvestranto. No existen datos disponibles en pacientes con alteración hepática grave (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Vía de administración

Fulvestrant debe administrarse mediante dos inyecciones intramusculares lentas (1-2 minutos por inyección) y consecutivas, de 5 ml cada una, una en cada nalga (región glútea).

Debido a la proximidad del nervio ciático, debe tenerse precaución al inyectar Fulvestrant en el cuadrante superior externo de la región glútea.

Instrucciones para la administración

El medicamento debe administrarse de acuerdo con las normas locales para la realización de inyecciones intramusculares de gran volumen.

NOTA. Debido a la proximidad del nervio ciático, debe tenerse precaución al inyectar Fulvestrant en el cuadrante superior externo de la región glútea (véase la sección «Precauciones de uso»).

Advertencia: no esterilizar la aguja de seguridad en autoclave antes de su uso.

Durante todo el tiempo de uso y eliminación, las manos deben mantenerse detrás de la aguja.

Para cada una de las dos jeringas:

Desecho

Las jeringas precargadas están destinadas únicamente para uso único.

Este medicamento puede representar un peligro para el medio acuático.

Cualquier producto médico no utilizado o desechos debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de fulvestrant en niños (desde el nacimiento hasta los 18 años) no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se incluye en las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética», sin embargo, no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

Existen informes aislados sobre casos de sobredosis con fulvestrant en humanos. En caso de sobredosis, se recomienda un tratamiento sintomático de apoyo. En estudios realizados en animales, dosis altas de fulvestrant no mostraron otros efectos aparte de aquellos directa o indirectamente relacionados con su acción antiestrógena.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Monoterapia

Esta sección contiene información sobre todas las reacciones adversas notificadas procedentes de estudios clínicos, estudios poscomercialización o notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son reacciones en el sitio de inyección, astenia, náuseas y aumento de los niveles de enzimas hepáticas [ALT (alanina aminotransferasa), AST (aspartato aminotransferasa), FA (fosfatasa alcalina)].

Las categorías de frecuencia de reacciones adversas indicadas a continuación se calcularon a partir de los datos del grupo tratado con fulvestranto 500 mg, procedentes del análisis de seguridad combinado de los estudios que compararon fulvestranto 500 mg con fulvestranto 250 mg [CONFIRM (estudio D6997C00002), FINDER 1 (estudio D6997C00004), FINDER 2 (estudio D6997C00006) y NEWEST (estudio D6997C00003)] o del estudio FALCON (estudio D699BC00001) que comparó fulvestranto 500 mg con anastrozol 1 mg. Cuando la frecuencia de reacciones adversas difería entre el análisis combinado de seguridad y el estudio FALCON, se tomó la frecuencia más alta. La frecuencia indicada en la tabla 5 se determinó a partir de los datos de todas las reacciones adversas registradas, independientemente de la evaluación del investigador sobre la relación causal. La mediana de duración del tratamiento con fulvestranto 500 mg en la población combinada de datos (incluidos los estudios mencionados anteriormente y el estudio FALCON) fue de 6,5 meses.

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas indicadas a continuación se clasifican por frecuencia y por órganos y sistemas afectados. La frecuencia se define como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 5
Reacciones adversas notificadas en pacientes durante la monoterapia con fulvestranto.

a Incluye reacciones adversas al medicamento cuya relación con fulvestranto no puede establecerse debido a la enfermedad de base.

b El término «reacciones en el lugar de inyección» no incluye los términos «hemorragia en el lugar de inyección» y «hematoma en el lugar de inyección», «ciática», «neuralgia», «neuropatía periférica».

c La reacción no se observó en los estudios clínicos amplios (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).

La frecuencia se calculó utilizando el límite superior del IC del 95 % para la estimación del punto. Se calculó como 3/560 (donde 560 es el número de pacientes en los estudios clínicos amplios), lo que corresponde a la frecuencia de la categoría «poco frecuente».

d Incluye artralgia y, con menor frecuencia, dolor músculo-esquelético, mialgia y dolor en las extremidades.

e Existen algunas diferencias entre las frecuencias de reacciones adversas en las categorías correspondientes por órganos y sistemas entre el estudio de seguridad y el estudio FALCON.

f No se observaron reacciones adversas en el estudio FALCON.

Descripción de reacciones adversas individuales

La descripción siguiente se basa en el análisis de seguridad de un grupo de 228 pacientes que recibieron al menos una dosis de fulvestranto y un grupo de 232 pacientes que recibieron al menos una dosis de anastrozol en el estudio de fase 3 FALCON.

Dolor articular y dolor músculo-esquelético. Según los datos del estudio FALCON, el número de pacientes que informaron dolor articular y dolor músculo-esquelético fue de 65 (31,2 %) y 48 (24,1 %) con fulvestranto y anastrozol, respectivamente. De las 65 pacientes que recibieron fulvestranto, el 40 % (26/65) presentaron dolor articular y músculo-esquelético durante el primer mes de tratamiento, y el 66 % (43/65) durante los primeros 3 meses de tratamiento. Ninguna de las pacientes informó casos de grado ≥3 según los CTCAE (Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos) ni casos que requirieran reducción de la dosis, suspensión temporal o interrupción del tratamiento con el medicamento debido a estas reacciones adversas.

Terapia combinada con palbociclib

El perfil general de seguridad del fulvestranto cuando se utiliza en combinación con palbociclib se basa en datos de 517 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo para receptores hormonales (HR) y negativo para HER2, procedentes del estudio aleatorizado PALOMA3 (ver sección «Farmacodinámica»). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) de cualquier grado notificadas en pacientes que recibieron fulvestranto en combinación con palbociclib fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, fatiga, náuseas, anemia, estomatitis, diarrea, trombocitopenia y vómitos. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 2 %) de grado ≥3 fueron neutropenia, leucopenia, infecciones, anemia, aumento de los niveles de AST, trombocitopenia y fatiga.

En la Tabla 6 se presentan los datos sobre reacciones adversas observadas en el estudio PALOMA3.

La mediana de duración del tratamiento con fulvestranto fue de 11,2 meses en el grupo que recibió fulvestranto + palbociclib y de 4,8 meses en el grupo que recibió fulvestranto + placebo. La duración media del tratamiento con palbociclib en el grupo que recibió fulvestranto + palbociclib fue de 10,8 meses.

Tabla 6

Reacciones adversas observadas en el estudio PALOMA3 (N = 517)

ALT – alanina aminotransferasa.

AST – aspartato aminotransferasa.

N/n – número de pacientes.

a Se indican los términos preferentes (TP) para las reacciones según MedDRA 17.1 (Diccionario Médico para la Actividad Regulatoria).

b Todos los TP pertenecientes a la clase «Enfermedades infecciosas y parasitarias».

c La neutropenia incluye los siguientes TP: neutropenia, disminución del número de neutrófilos.

d La leucopenia incluye los siguientes TP: leucopenia, disminución del número de leucocitos.

e La anemia incluye los siguientes TP: anemia, disminución del nivel de hemoglobina, disminución del nivel de hematocrito.

f La trombocitopenia incluye los siguientes TP: trombocitopenia, disminución del número de plaquetas.

g La estomatitis incluye los siguientes TP: estomatitis aftosa, queilitis, glositis, glosodinia, úlceras en la cavidad oral, inflamación de las mucosas, dolor en la boca, malestar orofaríngeo, dolor orofaríngeo, estomatitis.

h La erupción incluye los siguientes TP: erupción, erupción maculopapular, erupción con picazón, erupción eritematosa, erupción papular, dermatitis, dermatitis acniforme, erupciones cutáneas tóxicas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Neutropenia. En el estudio PALOMA3, en el que se administró fulvestranto en combinación con palbociclib, se notificó neutropenia de cualquier grado en 290 (84,1 %) pacientes, neutropenia de grado 3 en 200 (58,0 %) pacientes y neutropenia de grado 4 en 40 (11,6 %) pacientes. En el grupo que recibió fulvestranto + placebo (n = 172), se notificó neutropenia de cualquier grado en 6 (3,5 %) pacientes. No se notificaron casos de neutropenia de grados 3 y 4 en el grupo que recibió fulvestranto + placebo.

En los pacientes que recibieron fulvestranto en combinación con palbociclib, la mediana del tiempo hasta el primer episodio de neutropenia fue de 15 días (rango: 13 – 512 días), y la mediana de duración de la neutropenia de grado ≥ 3 fue de 16 días. En 3 (0,9 %) pacientes que recibieron fulvestranto en combinación con palbociclib se notificaron casos de neutropenia febril.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Dado que no existen estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

5 ml en jeringa precargada y blíster, 2 blísters con jeringa y 2 agujas en estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

C.T. ROMPHARM COMPANY S.R.L. /
S.C. ROMPHARM COMPANY S.R.L.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Calle Eroilor, nº 1A, Otopeni, 075100, condado de Ilfov, Rumanía – edificios Rompharm 1 y Rompharm 2.