Фромилид

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Фромилид® (Fromilid®)

Состав:

действующее вещество: кларитромицин;

5 мл суспензии (1 шприц) содержит 250 мг кларитромицина;

вспомогательные вещества: карбомер, повидон, гипромеллозы фталат (НР 55), тальк, масло рициновое очищенное, ксантановая камедь, ароматизатор апельсиновый, кислота лимонная, натрия сахаринат, моноаммоний глициризинат, неогесперидин дигидрохалкон, диоксид кремния коллоидный безводный, диоксид титана (E 171), сахароза, калия сорбат.

Лекарственная форма. Гранулы для приготовления суспензии для орального применения.

Основные физико-химические свойства: мелкие неоднородные гранулы от белого до почти белого цвета с апельсиновым ароматом.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Кларитромицин.

Код АТХ J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик из группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая госпитальные штаммы. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина, как правило, в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori; активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом pH. Кларитромицин эффективен в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, а также грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин (оксациллин)-резистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Helicobacter: Helicobacter pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены:

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении следующих штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori и Campylobacter spp.

Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее, чем у исходного вещества, за исключением H. influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит проявляют аддитивный или синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин образуется при первом прохождении через печень. Пища существенно не влияет на биологическую доступность препарата. Хотя фармакокинетика кларитромицина не является линейной, стабильные концентрации устанавливаются в течение двух последовательных дней приёма препарата.

Концентрации кларитромицина в тканях организма в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. В тканях миндалин и лёгких наблюдаются повышенные концентрации кларитромицина. Концентрации кларитромицина в жидкости среднего уха превышают концентрации в сыворотке крови. Кларитромицин при применении в терапевтических дозах связывается с белками плазмы крови примерно на 80 %. 14-ОН-кларитромицин является основным метаболитом, выделяемым почками, и составляет приблизительно 10–15 % от принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится преимущественно с жёлчью. 5–10 % исходного вещества выводится с калом.

Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени и у здоровых добровольцев не различаются, за исключением более низких концентраций 14-ОН-кларитромицина при печеночной дисфункции.

У пациентов с нарушениями функции почек, принимавших 500 мг кларитромицина, значения фармакокинетических параметров увеличивались пропорционально степени тяжести почечной недостаточности.

Возраст пациентов не влияет на фармакокинетические параметры кларитромицина.

У ВИЧ-инфицированных детей при приёме кларитромицина в дозах 15–30 мг/кг/сут (доза разделена на два приёма) наблюдались более высокие концентрации кларитромицина в плазме крови и более длительный период полувыведения.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

• инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония, первичная атипичная пневмония);
• инфекции верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит) и инфекции придаточных пазух носа;
• острый средний отит;
• инфекции кожи и её придатков (фолликулит, импетиго, лишай, фурункулёз, инфицированные раны);
• диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кларитромицину или к другим макролидным антибиотикам, а также к любым компонентам препарата.
• Одновременное применение с такими препаратами: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин — поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение алкалоидов спорыньи, например, эрготамина, дигидроэрготамина, — поскольку это может привести к эрготоксичности.
• Одновременное применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), которые значительно метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), — из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Врождённое или приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушения электролитного баланса (гипокалиемия или гипомагниемия) — из-за риска удлинения интервала QT.
• Тяжёлая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Совместное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применение нижеперечисленных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжёлых последствий взаимодействия

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин

При совместном применении с кларитромицином наблюдалось повышение концентрации цизаприда в сыворотке крови, что может привести к удлинению интервала QT и возникновению аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsades de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. раздел «Противопоказания»).

Известно, что макролиды могут изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению его концентрации в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не приводило к каким-либо клинически явным эффектам. Подобные эффекты наблюдались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что совместное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма, характеризующегося васоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Совместное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального приёма мидазолама. Совместное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином избежать невозможно, терапию ловастатином или симвастатином следует прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда совместное применение кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу статина. Возможен приём статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Совместное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутина и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным увеличением риска развития увеита.

Известно или предполагается, что нижеперечисленные лекарственные средства влияют на концентрацию кларитромицина в крови, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, снижая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различается в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином, однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность в отношении MAC, общая активность против этого патогена может изменяться. Поэтому при лечении МАС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Отмечено, что применение 200 мг ритонавира каждые 8 часов и 500 мг кларитромицина каждые 12 часов приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin — на 182 % и AUC — на 77 %. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLCR < 30 мл/мин) дозу кларитромицина следует уменьшить на 75 %. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г в сутки, не следует применять одновременно с ритонавиром.

Такая же коррекция дозы должна проводиться пациентам с нарушениями функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонние лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

CYP3A-связанные взаимодействия

Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A — астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин — из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, которые являются субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться корректировка дозы, и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации препаратов в сыворотке крови, которые метаболизируются преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами эффлюксного транспортера P-gp (P-гликопротеина). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются с участием CYP3A4 и также являются субстратами P-gp. Следует быть осторожным при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно у пациентов с высоким риском кровотечения (см. «Особенности применения»).

Антиаритмические средства

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии пируэтной желудочковой тахикардии, возникшей при совместном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрацию препаратов в сыворотке крови.

В ходе постмаркетингового применения были сообщения о гипогликемии при совместном применении этих средств.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим гидроксихлорохин или хлорохин, которые, как известно, удлиняют интервал QT, из-за потенциальной возможности индукции сердечной аритмии и серьёзных сердечно-сосудистых побочных событий.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Омепразол

Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у здоровых добровольцев приводило к повышению равновесных концентраций омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов фосфодиэстеразы, которые хотя бы частично метаболизируются CYP3А (силденафил, тадалафил и варденафил), поэтому при их совместном применении с кларитромицином следует учитывать возможность уменьшения дозы ингибиторов фосфодиэстеразы.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (р<0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться снижение дозы.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется изоформой 2D6 цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимо при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз — после перорального приёма мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном введении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный контроль состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность усиления фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Кортикостероиды

Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, в связи с возможностью повышения системной экспозиции кортикостероидов. В случае одновременного применения следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет побочных эффектов системных кортикостероидов.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и Pgp. При совместном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Совместное применение кларитромицина с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Следует наблюдать за пациентами на предмет клинических симптомов токсичности колхицина.

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин может ингибировать Pgp. При совместном применении угнетение Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови у пациентов, принимавших кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови у пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Совместное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приёме, но этого в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приёмами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидезоксиназина детям не сообщалось. Такое взаимодействие маловероятно при внутривенной инфузии кларитромицина.

Фенитоин и вальпроат

Были спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней таких лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном применении с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Двустороннее влияние лекарственных средств

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и снижению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет широкий терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу у пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % — для пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Дозы кларитромицина свыше 1000 мг в сутки не следует применять одновременно с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамином, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 % и Сmax на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Необходимости в коррекции дозы нет, если оба лекарственных средства применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяется вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Особенности применения.

Кларитромицин не следует назначать беременным без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное или повторное применение антибиотиков может привести к избыточному росту нечувствительных бактерий и грибов. При развитии суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Кларитромицин в основном выводится через печень. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Нарушения функции печени могут быть тяжелыми и, как правило, обратимыми. Иногда сообщалось о печеночной недостаточности со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном ассоциировалась с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и/или одновременным медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении таких признаков и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в животе.

О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита со смертельным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин. Лечение антибактериальными средствами изменяет нормальную флору толстой кишки, что может привести к избыточному росту Clostridium difficile. Необходимо всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Требуется тщательный сбор анамнеза, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. При развитии псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Следует провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать применения препаратов, угнетающих перистальтику.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (включая летальный исход) при одновременном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности. Совместное применение кларитромицина с колхицином у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолобензодиазепины, например, триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить мониторинг вестибулярной и слуховой функции во время лечения.

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsade de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять нижеперечисленным группам пациентов.

• Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией.
• Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Результаты эпидемиологических исследований риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов довольно разнообразны. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицина должно быть сбалансировано с учетом преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможна резистентность Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Данные инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препарата первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), acne vulgaris, бешеного воспаления, а также в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)), болезнь Шенлейна–Геноха, лечение кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Совместное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет выявления признаков и симптомов миопатии. В случае, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы.

Для лечения нениацид-резистентных инфекций рекомендуемая доза препарата Фромилід® для детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет составляет 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки, максимальная доза − 500 мг (10 мл) 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Продолжительность лечения обычно составляет 5–10 дней в зависимости от вида возбудителя и тяжести течения заболевания. Суспензию применять независимо от приема пищи (можно принимать с молоком).

Таблица 1.

Дозирование препарата в зависимости от массы тела ребенка

*Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела (7,5 мг/кг 2 раза в сутки).

Дозирование при почечной недостаточности

Детям с клиренсом креатинина менее 0,5 мл/с (30 мл/мин) или при уровне креатинина в сыворотке крови > 290 мкмоль/л (3,3 мг/100 мл) дозу следует уменьшить на 50 % или удвоить интервал между приёмом доз. Лечение должно продолжаться не более 14 дней.

Микобактериальные инфекции

Для лечения микобактериальных инфекций рекомендуемая детская доза препарата Фромилид® в форме суспензии составляет от 7,5 до 15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки с учётом индивидуальной клинической оценки врачом состояния пациента и тяжести заболевания.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая эффективность от применения препарата (может потребоваться добавление других антимикобактериальных препаратов).

Таблица 2.

Рекомендуемое дозирование для детей с микобактериальной инфекцией в зависимости от массы тела

*Детям с массой тела до 8 кг дозу необходимо рассчитывать на килограмм массы тела (7,5–15 мг/кг 2 раза в сутки).

Приготовление суспензии. Суспензия для перорального применения содержит мелкие гранулы, которые не следует разжёвывать, поскольку их содержимое горькое на вкус. Для отмеривания дозы прилагается шприц для перорального применения. В одном полном шприце содержится 5 мл суспензии (250 мг кларитромицина). После каждого применения шприц следует промывать водой.

Для приготовления 60 мл суспензии (250 мг/5 мл) необходимо 42 мл очищённой или кипячёной охлаждённой воды. Встряхните флакон, чтобы отделить гранулы. Добавьте примерно ½ объёма необходимого количества воды и тщательно встряхивайте до полного перехода всех твёрдых частиц в форму суспензии. Добавьте оставшуюся воду до отметки на флаконе и хорошо встряхните. Избегайте интенсивного и/или продолжительного встряхивания. Перед каждым применением препарата флакон следует встряхивать для восстановления суспензии.

Дети.

Для применения детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет.

Передозировка.

Симптомы. Имеющиеся сообщения указывают на то, что передозировка кларитромицином может вызвать симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 г кларитромицина, развивались изменения психического состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение. Специфического антидота при передозировке не существует. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ окажут существенное влияние на уровень кларитромицина в сыворотке крови. Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить путём немедленного промывания желудка и применения симптоматической терапии.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицином как у взрослых, так и у детей, были боли в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно были незначительными по степени тяжести и соответствовали известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. В ходе клинических исследований существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта между популяциями пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентов без таких инфекций не отмечалось.

В приведённой ниже таблице указаны побочные реакции, возникавшие при проведении клинических испытаний и при пострегистрационном применении кларитромицина с немедленным высвобождением, гранул для пероральной суспензии и таблеток с пролонгированным высвобождением.

Реакции, которые, по крайней мере, вероятно, связаны с кларитромицином, перечислены по органо-системным классам и по частоте возникновения: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100) и неизвестно (побочные реакции из опыта пострегистрационного применения; частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщали только при применении препарата в следующих лекарственных формах: 1 – порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблетки пролонгированного действия, 3 – суспензия, 4 – таблетки немедленного высвобождения.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей подобны таковым у взрослых.

Другие группы пациентов

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые получали высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано, для лечения микобактериальных инфекций, зачастую невозможно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушения слуха. У 2–3 % этих пациентов отмечалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ, а также аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.

Приготовленную суспензию следует использовать в течение 14 дней при условии хранения в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Гранулы для приготовления 60 мл (250 мг/5 мл) суспензии для перорального применения в стеклянном флаконе; по 1 флакону в комплекте с пероральным шприцом в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.