Fromilid®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Fromilid® (Fromilid®)

Composizione:

Principio attivo: claritromicina;

5 ml di sospensione (1 siringa) contengono 250 mg di claritromicina;

Eccipienti: carbomero, povidone, ftalato di idrossipropilmetilcellulosa (HP 55), talco, olio di ricino purificato, gomma xantana, aromatizzante arancio, acido citrico, saccarina sodica, glicirizinato monoammonico, diidrocalcone di neoesperidina, biossido di silicio colloidale anidro, biossido di titanio (E 171), saccarosio, sorbato di potassio.

Forma farmaceutica. Granuli per sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: piccoli granuli non omogenei, da bianchi a quasi bianchi, con aroma d'arancia.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Macrolidi, lincosamidi e streptogramine. Claritromicina.

Codice ATC J01F A09.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il claritromicina è un antibiotico semisintetico appartenente al gruppo dei macrolidi. L'azione antibatterica della claritromicina è determinata dal legame con la subunità ribosomiale 50S dei batteri sensibili e dall'inibizione della sintesi proteica. Il farmaco dimostra un'elevata efficacia in vitro nei confronti di un ampio spettro di microrganismi aerobi e anaerobi, gram-positivi e gram-negativi, compresi ceppi ospedalieri. Le concentrazioni minime inibenti (MIC) della claritromicina sono generalmente due volte inferiori rispetto a quelle dell'eritromicina.

La claritromicina è altamente efficace nei confronti di Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae. È battericida nei confronti di Helicobacter pylori; l'attività della claritromicina è maggiore a pH neutro rispetto a pH acido. La claritromicina è efficace nei confronti di ceppi clinicamente rilevanti di micobatteri. Studi in vitro hanno mostrato che i ceppi di Enterobacteriaceae e Pseudomonas, così come i batteri gram-negativi che non producono lattosio, sono insensibili alla claritromicina.

La claritromicina è attiva in vitro e nella pratica clinica nei confronti della maggior parte dei ceppi di questi microrganismi.

Microrganismi aerobi gram-positivi: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Microrganismi aerobi gram-negativi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Altri microrganismi: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Micobatteri: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), che comprende Mycobacterium avium e Mycobacterium intracellulare.

Le beta-lattamasi prodotte dai microrganismi non influenzano l'efficacia della claritromicina.

La maggior parte dei ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina (ossicillina) è insensibile alla claritromicina.

Helicobacter: Helicobacter pylori.

La claritromicina è attiva in vitro nei confronti della maggior parte dei ceppi di questi microrganismi, tuttavia l'efficacia clinica e la sicurezza del suo impiego non sono state stabilite.

Microrganismi aerobi gram-positivi: Streptococcus agalactiae, Streptococchi (gruppi C, F, G), Viridans group streptococci.

Microrganismi aerobi gram-negativi: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Altri microrganismi: Chlamydia trachomatis.

Microrganismi anaerobi gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Microrganismi anaerobi gram-negativi: Bacteroides melaninogenicus.

Spirochete: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Campylobacteri: Campylobacter jejuni.

La claritromicina esercita un'azione battericida nei confronti di diversi ceppi batterici: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori e Campylobacter spp.

Per la maggior parte dei microrganismi, l'attività microbica del metabolita è pari o da 1 a 2 volte inferiore rispetto al composto originale, ad eccezione di H. influenzae, nei confronti del quale l'efficacia del metabolita è due volte maggiore. Il principio attivo e il suo metabolita principale mostrano un effetto additivo o sinergico nei confronti di Haemophilus influenzae, a seconda del ceppo del microrganismo.

Farmacocinetica

La claritromicina viene rapidamente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. Il 14-OH-claritromicina, microbologicamente attivo, si forma al primo passaggio epatico. Il cibo non influenza in modo significativo la biodisponibilità del farmaco. Sebbene la farmacocinetica della claritromicina non sia lineare, concentrazioni stazionarie si raggiungono entro due giorni consecutivi di somministrazione.

Le concentrazioni di claritromicina nei tessuti corporei sono di molte volte superiori rispetto a quelle nel plasma sanguigno. Si osservano concentrazioni elevate di claritromicina nei tessuti tonsillari e polmonari. Le concentrazioni di claritromicina nel liquido dell'orecchio medio superano quelle nel siero sanguigno. La claritromicina, quando somministrata alle dosi terapeutiche, si lega alle proteine plasmatiche per circa l'80%. Il 14-OH-claritromicina è il principale metabolita escreto dai reni, che rappresenta circa il 10-15% della dose assunta. La maggior parte del residuo della dose viene eliminata principalmente attraverso la bile. Il 5-10% della sostanza originale viene escreta con le feci.

Le concentrazioni di equilibrio della claritromicina nei pazienti con alterata funzionalità epatica non differiscono da quelle nei volontari sani, eccetto per concentrazioni più basse di 14-OH-claritromicina in caso di disfunzione epatica.

Nei pazienti con alterata funzionalità renale che assumono 500 mg di claritromicina, i parametri farmacocinetici aumentano in relazione al grado di gravità dell'insufficienza renale.

L'età del paziente non influenza i parametri farmacocinetici della claritromicina.

Nei bambini infetti da HIV che assumono claritromicina a dosi di 15-30 mg/kg/die (dose suddivisa in due somministrazioni), si sono osservate concentrazioni plasmatiche più elevate di claritromicina e un'emivita più prolungata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al claritromicina:

• infezioni delle basse vie respiratorie (bronchite, polmonite lobare acuta, polmonite atipica primaria);
• infezioni delle alte vie respiratorie (tonsillite, faringite) e infezioni dei seni paranasali;
• otite media acuta;
• infezioni della cute e dei suoi annessi (follicolite, impetigine, pediculosi, foruncolosi, ferite infette);
• infezioni micobatteriche disseminate o localizzate causate da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infezioni localizzate causate da Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al claritromicina, ad altri antibiotici macrolidi o a qualsiasi componente del medicinale.
• Associazione con i seguenti medicinali: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide, terfenadina — poiché ciò può portare a prolungamento dell'intervallo QT e sviluppo di aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione con alcaloidi dell'ergotamina, ad esempio ergotamina, diidroergotamina — poiché ciò può portare a ergotossicità.
• Associazione con inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi (statine) metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina) — a causa del rischio aumentato di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione tra claritromicina e midazolam per via orale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione tra claritromicina e lomitapide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Prolungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT o aritmie ventricolari anamnestiche, inclusa tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia o ipomagnesiemia) — a causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QT.
• Insufficienza epatica grave e concomitante insufficienza renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione tra claritromicina (e altri potenti inibitori del CYP3A4) e colchicina in pazienti con insufficienza renale o epatica (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Associazione tra claritromicina e ticagrelor, ivabradina o ranolazina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso dei seguenti medicinali è strettamente controindicato a causa della possibile insorgenza di effetti avversi gravi

Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina

Un aumento dei livelli sierici di cisapride è stato osservato in seguito alla sua somministrazione concomitante con claritromicina, che può causare prolungamento dell'intervallo QT e insorgenza di aritmie, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes. Effetti simili sono stati riportati con l'associazione di pimozide e claritromicina (vedi sezione «Controindicazioni»).

È noto che i macrolidi possono alterare il metabolismo della terfenadina, portando ad un aumento dei livelli sierici di terfenadina, talvolta associato ad aritmie cardiache come prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes (vedi sezione «Controindicazioni»). In uno studio condotto su 14 volontari, la somministrazione concomitante di terfenadina e claritromicina ha determinato un aumento di 2-3 volte del livello del metabolita acido della terfenadina e un prolungamento dell'intervallo QT, senza effetti clinicamente evidenti. Effetti simili sono stati osservati anche con l'associazione di astemizolo e altri macrolidi.

Ergotamina/diidroergotamina

Segnalazioni post-marketing indicano che l'uso concomitante di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stato associato a segni di ergotismo acuto, caratterizzato da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, inclusivo del sistema nervoso centrale. L'associazione di claritromicina con alcaloidi dell'ergotamina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Midazolam per via orale

Quando il midazolam è stato somministrato con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l'AUC del midazolam è aumentata di 7 volte dopo somministrazione orale del midazolam. L'associazione di midazolam per via orale e claritromicina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi (statine)

L'associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»), poiché queste statine sono metabolizzate principalmente dal CYP3A4; la somministrazione concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, aumentando così il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con claritromicina e queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.

È necessario prescrivere claritromicina con cautela in associazione con statine. Se l'associazione tra claritromicina e statine non può essere evitata, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa della statina. È possibile utilizzare una statina non dipendente dal metabolismo CYP3A (ad esempio, fluvastatina). È necessario monitorare i pazienti per segni e sintomi di miopatia.

Lomitapide

L'assunzione contemporanea di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa della possibile insorgenza di un aumento significativo dei livelli delle transaminasi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della claritromicina

I medicinali che sono induttori del CYP3A (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, preparati a base di erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Ciò può portare a livelli subterapeutici di claritromicina e riduzione della sua efficacia. Inoltre, potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell'induttore del CYP3A, che potrebbero aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedi anche il foglio illustrativo del corrispondente induttore del CYP3A4). L'associazione di rifabutina e claritromicina ha portato ad un aumento dei livelli di rifabutina e ad una riduzione dei livelli di claritromicina nel siero, con conseguente aumento del rischio di uveite.

È noto o sospettato che i seguenti medicinali influenzino la concentrazione di claritromicina nel sangue; pertanto potrebbe essere necessaria una modifica della dose o l'uso di una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

Potenti induttori degli enzimi del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo della claritromicina, riducendone la concentrazione plasmatica ma aumentando quella del metabolita 14-OH-claritromicina, attivo dal punto di vista microbiologico. Poiché l'attività microbiologica di claritromicina e 14-OH-claritromicina varia nei confronti di diversi batteri, l'effetto terapeutico atteso potrebbe non essere raggiunto con l'associazione di claritromicina e induttori degli enzimi del citocromo P450.

Etravirina

L'effetto della claritromicina è stato ridotto da etravirina, tuttavia le concentrazioni del metabolita attivo 14-OH-claritromicina sono aumentate. Poiché il 14-OH-claritromicina ha un'attività ridotta nei confronti del MAC, l'attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata. Pertanto, per il trattamento del MAC si dovrebbe considerare l'opportunità di utilizzare medicinali alternativi alla claritromicina.

Fluconazolo

Le concentrazioni di equilibrio del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono significativamente alterate con l'associazione con fluconazolo. Non è necessario modificare la dose di claritromicina.

Ritonavir

È stato osservato che la somministrazione di 200 mg di ritonavir ogni 8 ore e di 500 mg di claritromicina ogni 12 ore ha determinato un marcato inibizione del metabolismo della claritromicina. La Cmax della claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin del 182% e l'AUC del 77%. È stata osservata una completa inibizione della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa dell'ampia finestra terapeutica, non è necessario ridurre la dose di claritromicina nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una correzione della dose: nei pazienti con CLcr 30-60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nei pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Le dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno non devono essere utilizzate in associazione con ritonavir.

La stessa correzione della dose deve essere effettuata nei pazienti con alterata funzionalità renale quando si utilizza ritonavir come potenziatore farmacocinetico in associazione con altri inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedi sotto «Interazioni farmacologiche bidirezionali»).

Effetto della claritromicina su altri medicinali

Interazioni correlate al CYP3A |

L'associazione di claritromicina, noto inibitore dell'enzima CYP3A, con un medicinale principalmente metabolizzato dal CYP3A, può causare un aumento della concentrazione plasmatica di quest'ultimo, potenziando o prolungando il suo effetto terapeutico e il rischio di reazioni avverse.

L'uso di claritromicina è controindicato nei pazienti che ricevono substrati del CYP3A come astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina, a causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

È anche controindicato l'uso di claritromicina con alcaloidi dell'ergotamina, midazolam per via orale, inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedi sezione «Controindicazioni»).

È necessaria cautela nell'uso concomitante di claritromicina con altri medicinali che sono substrati dell'enzima CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha un margine di sicurezza ristretto (ad esempio, carbamazepina) e/o il substrato è intensamente metabolizzato da questo enzima. In tal caso potrebbe essere necessaria una modifica della dose e, se possibile, si dovrebbe monitorare attentamente la concentrazione nel siero dei medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A. I medicinali o le classi di medicinali noti o sospettati di essere metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A includono (l'elenco non è esaustivo): alprazolam, carbamazepina, cilostazolo, ciclosporina, disopiramide, ibrutinib, metilprednisolone, midazolam (endovenoso), omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio, warfarina, rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (ad esempio, quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina.

Un meccanismo di interazione simile è stato osservato con fenitoina, teofillina e valproato, che sono metabolizzati da un altro isoenzima del sistema del citocromo P450.

Anticoagulanti orali diretti (DOAC)

I DOAC dabigatran ed edoxaban sono substrati del trasportatore di efflusso P-gp (glicoproteina-P). Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati dal CYP3A4 e sono anche substrati del P-gp. Si deve usare cautela nell'associazione di claritromicina con questi medicinali, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiaritmici

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di tachicardia ventricolare torsione di punta in seguito all'uso concomitante di claritromicina con chinidina o disopiramide. Si raccomanda il monitoraggio ECG per rilevare precocemente il prolungamento dell'intervallo QT. Durante il trattamento con claritromicina si deve monitorare la concentrazione dei medicinali nel siero.

Durante l'uso post-marketing sono state riportate segnalazioni di ipoglicemia con l'uso concomitante di questi medicinali.

Idrossiclorochina e clorochina

La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che ricevono idrossiclorochina o clorochina, noti per prolungare l'intervallo QT, a causa della possibile induzione di aritmie cardiache e di eventi avversi cardiovascolari gravi.

Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina

Quando somministrata con determinati ipoglicemizzanti orali, come nateglinide e repaglinide, la claritromicina può inibire l'enzima CYP3A, causando ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Omeprazolo

L'associazione di claritromicina con omeprazolo in volontari sani adulti ha portato ad un aumento delle concentrazioni di equilibrio di omeprazolo. Con l'omeprazolo da solo, il valore medio del pH del succo gastrico misurato nell'arco di 24 ore era 5,2; con l'associazione di omeprazolo e claritromicina era 5,7.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Esiste la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della fosfodiesterasi, che sono almeno parzialmente metabolizzati dal CYP3A (sildenafil, tadalafil e vardenafil); pertanto, quando somministrati con claritromicina, si deve considerare una riduzione della dose degli inibitori della fosfodiesterasi.

Teofillina, carbamazepina

I risultati degli studi clinici hanno mostrato un aumento lieve ma statisticamente significativo (p<0,05) della concentrazione plasmatica di teofillina o carbamazepina quando somministrati contemporaneamente con claritromicina. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Tolterodina

La tolterodina è principalmente metabolizzata dall'isozima 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, nei pazienti privi di CYP2D6, il metabolismo avviene tramite CYP3A. In questa popolazione, l'inibizione del CYP3A porta ad un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di tolterodina. Per questi pazienti, una riduzione della dose di tolterodina potrebbe essere necessaria se somministrata con inibitori del CYP3A, come la claritromicina.

Triazolobenzodiazepine (ad esempio, alprazolam, midazolam, triazolam)

Quando il midazolam è stato somministrato con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l'AUC del midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa e di 7 volte dopo somministrazione orale. Si deve evitare l'associazione di midazolam per via orale e claritromicina. Con la somministrazione endovenosa di midazolam con claritromicina si deve effettuare un attento monitoraggio dello stato del paziente per una tempestiva correzione della dose.

Si devono osservare le stesse precauzioni con l'uso di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), lo sviluppo di un'interazione clinicamente significativa con claritromicina è improbabile.

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e sviluppo di effetti avversi a carico del sistema nervoso centrale (come sonnolenza e confusione mentale) con l'associazione di claritromicina e triazolam. Si deve osservare lo stato del paziente, considerando la possibile potenziazione degli effetti farmacologici sul SNC.

Corticosteroidi

Si deve usare cautela nell'uso concomitante di claritromicina con corticosteroidi sistemici e inalatori, principalmente metabolizzati dal CYP3A, a causa della possibile aumentata esposizione sistemica ai corticosteroidi. In caso di uso concomitante, si deve osservare attentamente lo stato dei pazienti per effetti avversi dei corticosteroidi sistemici.

Altre forme di interazione

Colchicina

La colchicina è un substrato del CYP3A e della glicoproteina-P (Pgp). È noto che claritromicina e altri macrolidi possono inibire il CYP3A e il Pgp. Con l'uso concomitante di claritromicina e colchicina, l'inibizione del Pgp e del CYP3A da parte della claritromicina può causare un aumento dell'esposizione alla colchicina. L'associazione di claritromicina con colchicina in pazienti con insufficienza renale o epatica è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Si deve osservare lo stato dei pazienti per sintomi clinici di tossicità da colchicina.

Digossina

La digossina è considerata un substrato del Pgp. È noto che claritromicina può inibire il Pgp. Con l'uso concomitante, l'inibizione del Pgp può portare ad un aumento dell'esposizione alla digossina. Nell'ambito del monitoraggio post-marketing sono stati riportati aumenti della concentrazione di digossina nel siero di pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente alla digossina. In alcuni pazienti sono comparsi segni di tossicità da digitale, inclusi aritmie potenzialmente letali. Si deve monitorare attentamente la concentrazione di digossina nel siero dei pazienti quando somministrata con claritromicina.

Zidovudina

L'uso concomitante di compresse di claritromicina a rilascio immediato e zidovudina in pazienti con infezione da HIV può causare una riduzione delle concentrazioni di equilibrio di zidovudina nel siero. La claritromicina può interferire con l'assorbimento orale di zidovudina quando assunta contemporaneamente, ma ciò può essere in gran parte evitato rispettando un intervallo di 4 ore tra le somministrazioni di claritromicina e zidovudina. Non sono state riportate tali interazioni con l'uso di sospensione di claritromicina e zidovudina o didanosina in bambini. Tale interazione è improbabile con l'infusione endovenosa di claritromicina.

Fenitoina e valproato

Sono stati riportati spontaneamente o pubblicati casi di interazione tra inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, e medicinali non metabolizzati dal CYP3A (ad esempio, fenitoina e valproato). Si raccomanda la determinazione dei livelli di questi medicinali nel siero quando somministrati concomitantemente con claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei loro livelli sierici.

Influenza bidirezionale dei medicinali

Atazanavir

L'associazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un raddoppio dell'esposizione alla claritromicina e ad una riduzione del 70% dell'esposizione al 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% dell'AUC di atazanavir. Poiché la claritromicina ha un ampio spettro terapeutico, non è necessario ridurre la dose nei pazienti con normale funzionalità renale. La dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% nei pazienti con clearance della creatinina di 30-60 ml/min e del 75% nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere utilizzate con inibitori della proteasi.

Blocchi dei canali del calcio

A causa del rischio di ipotensione arteriosa, si deve usare cautela nell'uso concomitante di claritromicina con blocchi dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem). Con l'interazione possono aumentare le concentrazioni plasmatiche sia di claritromicina che di blocchi dei canali del calcio. Nei pazienti che hanno ricevuto claritromicina insieme a verapamil sono state osservate ipotensione arteriosa, bradiaritmia e acidosi lattica.

Itraconazolo

La claritromicina e l'itraconazolo sono entrambi substrati e inibitori del CYP3A; pertanto, la claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo e viceversa. Quando itraconazolo è somministrato con claritromicina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di effetto farmacologico potenziato o prolungato.

Saquinavir

L'associazione di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con saquinavir (capsule molli gelatinose, 1200 mg tre volte al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un aumento dell'AUC allo stato stazionario del 177% e della Cmax del 187% rispetto all'uso di saquinavir da solo. Allo stesso tempo, l'AUC e la Cmax di claritromicina sono aumentate di circa il 40% rispetto all'uso di claritromicina da sola. Non è necessario modificare la dose se entrambi i medicinali sono somministrati concomitantemente per un periodo di tempo limitato e nelle dosi/forme farmaceutiche sopra indicate. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con l'uso di capsule molli gelatinose potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con l'uso di saquinavir in forma di capsule rigide gelatinose. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con l'uso di saquinavir da solo potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir è somministrato con ritonavir, si devono considerare gli effetti possibili del ritonavir sulla claritromicina (vedi sezione precedente).

Caratteristiche particolari di impiego.

La claritromicina non deve essere somministrata alle donne in stato di gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, specialmente durante il primo trimestre di gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Ai pazienti con grave insufficienza renale si raccomanda cautela (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’uso prolungato o ripetuto di antibiotici può favorire la crescita eccessiva di batteri e funghi non sensibili. In caso di insorgenza di superinfezioni, il trattamento con claritromicina deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata.

La claritromicina viene principalmente eliminata attraverso il fegato. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso del farmaco nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Durante il trattamento con claritromicina sono stati riportati disturbi della funzionalità epatica, compreso l’aumento dei livelli degli enzimi epatici, e forme di epatite epatocellulare e/o colestasica, con o senza ittero. Tali alterazioni possono essere gravi, ma sono generalmente reversibili. In rari casi sono stati riportati casi di insufficienza epatica con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), che si sono verificati principalmente in pazienti con gravi malattie di base e/o trattati con farmaci concomitanti. Il trattamento con claritromicina deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di sintomi e segni di epatite come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

È stato riportato lo sviluppo di diarrea, da lieve a colite pseudomembranosa con esito fatale, causata da Clostridium difficile (CDAD), in seguito all’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la claritromicina. Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di Clostridium difficile. Si deve sempre considerare la possibilità di diarrea indotta da Clostridium difficile in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l’uso di antibiotici. È necessaria un’accurata anamnesi, poiché casi di diarrea indotta da Clostridium difficile sono stati riportati anche fino a due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici. In caso di insorgenza di colite pseudomembranosa, il trattamento con claritromicina deve essere interrotto indipendentemente dall’indicazione per cui era stato prescritto. È necessario effettuare un esame microbiologico e iniziare un trattamento appropriato. Si devono evitare farmaci che inibiscono la peristalsi.

Colchicina

Sono stati riportati casi di tossicità da colchicina (inclusi casi con esito fatale) in seguito all’associazione di claritromicina e colchicina, specialmente in pazienti anziani e in particolare in presenza di insufficienza renale. L’associazione di claritromicina con colchicina è controindicata nei pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di claritromicina con triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam per via endovenosa, deve essere effettuata con cautela (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La somministrazione concomitante di claritromicina con altri agenti ototossici, specialmente con aminoglicosidi, deve essere effettuata con cautela. È necessario monitorare la funzione vestibolare e uditiva durante il trattamento.

Complicanze cardiovascolari

È stato osservato un allungamento dell’intervallo QT, che riflette un effetto sulla ripolarizzazione cardiaca e comporta un rischio di aritmie cardiache e di torsades de pointes, in pazienti trattati con macrolidi, inclusa la claritromicina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). A causa del rischio aumentato di allungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari (inclusa la torsade de pointes), l’uso di claritromicina è controindicato in pazienti che assumono astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina; in pazienti con ipokaliemia; in pazienti con allungamento dell’intervallo QT o aritmia ventricolare anamnestica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Inoltre, la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti gruppi di pazienti.

• Pazienti con cardiopatia ischemica, grave insufficienza cardiaca, alterazioni della conduzione o con bradicardia clinicamente significativa.
• Pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono prolungare l’intervallo QT, esclusi quelli per i quali è controindicato l’uso concomitante.

I risultati degli studi epidemiologici riguardo al rischio di eventi avversi cardiovascolari con l’uso di macrolidi sono contrastanti. Alcuni studi osservazionali hanno evidenziato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto del miocardio e esiti cardiovascolari fatali associati all’uso di macrolidi, inclusa la claritromicina. Tale rischio deve essere attentamente valutato in relazione ai benefici terapeutici quando si prescrive claritromicina.

Pneumonia

Poiché è possibile la resistenza di Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per il trattamento della polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite acquisita in ospedale, la claritromicina deve essere usata in combinazione con altri antibiotici appropriati.

Infezioni della cute e dei tessuti molli da lieve a moderata

Tali infezioni sono più comunemente causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, ciascuno dei quali può essere resistente ai macrolidi. Pertanto, è importante effettuare un test di sensibilità. Quando non è possibile usare antibiotici beta-lattamici (ad esempio in caso di allergia), altri antibiotici come la clindamicina possono essere usati come trattamento di prima scelta. Attualmente, i macrolidi hanno un ruolo limitato nel trattamento di alcune infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris, follicolite, e in situazioni in cui non è possibile usare penicilline.

In caso di sviluppo di reazioni gravi di ipersensibilità, come anafilassi o gravi reazioni cutanee (ad esempio pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)), malattia di Schönlein-Henoch, il trattamento con claritromicina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine)

L’associazione di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). La somministrazione concomitante di claritromicina con altre statine deve essere effettuata con cautela. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati contemporaneamente con claritromicina e statine. È necessario monitorare i pazienti per segni e sintomi di miopatia. Quando non è possibile evitare l’associazione di claritromicina con statine, si raccomanda di somministrare la dose minima autorizzata di statina. È possibile usare una statina non metabolizzata dal CYP3A (ad esempio, fluvastatina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina

L’associazione di claritromicina con farmaci ipoglicemizzanti orali (come i derivati delle sulfoniluree) e/o insulina può causare un’ipoglicemia marcata. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della glicemia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Anticoagulanti orali

L’associazione di claritromicina con warfarin comporta il rischio di emorragia grave, aumento significativo dell’INR (rapporto normalizzato internazionale) e del tempo di protrombina. Durante la somministrazione concomitante di claritromicina e anticoagulanti orali, è necessario monitorare regolarmente l’INR e il tempo di protrombina.

Si deve prestare cautela nell’uso concomitante di claritromicina con anticoagulanti orali diretti, come dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, specialmente nei pazienti con alto rischio emorragico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, compresa la claritromicina, per il trattamento dell’infezione da Helicobacter pylori può portare allo sviluppo di resistenza microbica.

Si deve considerare la possibile resistenza crociata tra claritromicina e altri macrolidi, nonché con lincomicina e clindamicina.

Nei pazienti con ipersensibilità accertata alla lincomicina o alla clindamicina, la claritromicina deve essere somministrata con cautela a causa della possibile ipersensibilità crociata.

La claritromicina deve essere usata con cautela in associazione con induttori del citocromo CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È stato osservato un peggioramento dei sintomi della miastenia grave (myasthenia gravis) in pazienti trattati con claritromicina.

Saccarosio

Il medicinale contiene saccarosio; pertanto, i pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Si deve inoltre considerare il contenuto di saccarosio quando si prescrive questo medicinale a pazienti con diabete mellito.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza

La sicurezza d’uso della claritromicina durante la gravidanza o l’allattamento non è stata stabilita. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’esperienza nell’uomo, non può essere escluso un possibile effetto negativo sullo sviluppo embrionale. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l’effetto della claritromicina durante il I e II trimestre hanno evidenziato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all’assenza di uso di antibiotici o all’uso di altri antibiotici nello stesso periodo. I dati epidemiologici disponibili riguardo al rischio di malformazioni congenite gravi con l’uso di macrolidi, inclusa la claritromicina, durante la gravidanza sono contrastanti.

La claritromicina può essere somministrata solo se il beneficio atteso per la madre supera il possibile rischio per il feto, specialmente durante i primi tre mesi di gravidanza.

Allattamento

La claritromicina viene escreta in piccole quantità nel latte materno umano. Si stima che un neonato allattato esclusivamente al seno riceva circa l’1,7% della dose di claritromicina (corretta per peso) assunta dalla madre.

Pertanto, la claritromicina è controindicata nelle donne che allattano al seno.

Fertilità

Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno evidenziato segni di effetti dannosi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati sull’impatto di questo medicinale. Tuttavia, si deve considerare la possibile insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale, come convulsioni, capogiri, vertigini, allucinazioni, confusione mentale e disorientamento, che possono influire sulla rapidità delle reazioni psicomotorie.

Modalità e dosaggio.

Per il trattamento delle infezioni da micobatteri non tubercolari, la dose raccomandata del medicinale Fromilid® nei bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 12 anni è di 7,5 mg/kg di peso corporeo, 2 volte al giorno; la dose massima è di 500 mg (10 ml) 2 volte al giorno (ogni 12 ore). La durata del trattamento è generalmente di 5-10 giorni, a seconda del tipo di agente patogeno e della gravità della malattia. Il medicinale sotto forma di sospensione può essere assunto indipendentemente dai pasti (può essere assunto con il latte).

Tabella 1.

Dosaggio del medicinale in base al peso corporeo del bambino

Massa corporea* del bambino (kg)	250 mg/5 ml (siringa)	Dose, mg
8-11	1,25 ml 2 volte al giorno (¼)	62,5 mg
12-19	2,5 ml 2 volte al giorno (½)	125 mg
20-29	3,75 ml 2 volte al giorno (¾)	187,5 mg
30-40	5 ml 2 volte al giorno (1)	250 mg

*Nei bambini con un peso corporeo inferiore a 8 kg, la dose deve essere calcolata per chilogrammo di peso corporeo (7,5 mg/kg 2 volte al giorno).

Dosi in caso di insufficienza renale

Nei bambini con clearance della creatinina inferiore a 0,5 ml/s (30 ml/min) o con livelli ematici di creatinina superiori a 290 µmol/l (3,3 mg/100 ml), la dose deve essere ridotta del 50% oppure l'intervallo tra le somministrazioni deve essere raddoppiato. Il trattamento non deve superare i 14 giorni.

Infezioni micobatteriche

Per il trattamento delle infezioni micobatteriche, la dose raccomandata del medicinale Fromilid® in forma di sospensione nei bambini è compresa tra 7,5 e 15 mg/kg di peso corporeo, 2 volte al giorno, in base alla valutazione clinica individuale del paziente effettuata dal medico e alla gravità della malattia.

Il trattamento deve proseguire finché si osserva un'efficacia clinica del medicinale (potrebbe essere necessario aggiungere altri farmaci antimicobatterici).

Tabella 2.

Dosaggio raccomandato per i bambini con infezione micobatterica in base al peso corporeo

Massa corporea* del bambino (kg)	Quantità di sospensione del medicinale Fromilid® 250 mg/5 ml (al giorno)
	7,5 mg/kg 2 volte al giorno	15 mg/kg 2 volte al giorno
8-11	1,25 ml	2,5 ml
12-19	2,5 ml	5 ml
20-29	3,75 ml	7,5 ml
30-40	5 ml	10 ml

*Nei bambini con un peso corporeo inferiore a 8 kg, la dose deve essere calcolata in base al chilogrammo di peso corporeo (7,5-15 mg/kg due volte al giorno).

Preparazione della sospensione. La sospensione orale contiene granuli di piccole dimensioni che non devono essere masticati, poiché il loro contenuto ha un sapore amaro. Per la misurazione della dose viene fornita una siringa orale. Una siringa piena contiene 5 ml di sospensione (250 mg di claritromicina). Dopo ogni somministrazione, la siringa deve essere risciacquata con acqua.

Per preparare 60 ml di sospensione (250 mg/5 ml) sono necessari 42 ml di acqua purificata o bollita e raffreddata. Agitare il flacone per separare i granuli. Aggiungere circa ½ della quantità d’acqua necessaria e agitare accuratamente fino a quando tutte le particelle solide non si saranno trasformate in sospensione. Aggiungere quindi l’acqua rimanente fino al segno indicato sul flacone e agitare bene. Evitare scuotimenti intensi e/o prolungati. Prima di ogni somministrazione, il flacone deve essere agitato per ripristinare la sospensione.

Bambini.

Indicato per bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 12 anni.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. Le segnalazioni disponibili indicano che il sovradosaggio di claritromicina può causare sintomi a carico dell’apparato gastrointestinale. In un paziente con anamnesi di psicosi bipolare che aveva assunto 8 g di claritromicina, si sono manifestati alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoide, ipokaliemia e ipossiemia.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio. Come per altri macrolidi, è poco probabile che emodialisi o dialisi peritoneale influiscano in modo significativo sui livelli sierici di claritromicina. Le reazioni avverse conseguenti a un sovradosaggio devono essere trattate mediante lavanda gastrica immediata e terapia sintomatica.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse più comuni e frequenti associate alla terapia con claritromicina, sia negli adulti che nei bambini, sono state dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Tali reazioni avverse sono generalmente di intensità lieve e corrispondono al noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidici. Non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza di queste reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale durante gli studi clinici tra le popolazioni di pazienti con infezioni micobatteriche e pazienti senza tali infezioni.

Nella tabella sottostante sono riportate le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e l'esperienza post-marketing con claritromicina a rilascio immediato, granuli per sospensione orale e compresse a rilascio prolungato.

Le reazioni almeno probabilmente correlate alla claritromicina sono elencate per sistemi e organi e per frequenza: comune (≥ 1/100 — < 1/10), non comune (≥ 1/1000 — < 1/100) e non nota (reazioni avverse provenienti dall'esperienza post-marketing; la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema degli organi	Reazioni avverse
	Spesso	Non spesso	Sconosciuto
Infezioni e infestazioni		Cellulite1, candidosi orale, gastroenterite2, infezione3, infezione vaginale	Colite pseudomembranosa, erisipela, eritrasma
Ematopoietico e sistema linfatico		Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia3, eosinofilia4	Agranulocitosi, trombocitopenia
Sistema immunitario		Reazioni anafilattoidi1, ipersensibilità	Reazioni anafilattiche, angioedema
Metabolismo e nutrizione		Anoressia, riduzione dell'appetito
Psichiatrici	Insonnia	Ansia, irrequietezza3	Psicosi, confusione mentale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, incubi, mania
Sistema nervoso centrale	Disgeusia (alterazione del senso del gusto), cefalea	Perdita di coscienza1, discinesia1, vertigini, sonnolenza, tremore	Convulsioni, ageusia (perdita del senso del gusto), parosmia, anosmia, pararestesia
Organi dell'udito e disturbi labirintici		Vertigini, perdita dell'udito, acufene	Sordità
Cardiaco		Arresto cardiaco1, fibrillazione atriale1, allungamento dell'intervallo QT, extrasistoli1, palpitazioni	Tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes), tachicardia ventricolare
Vascolare	Vasodilatazione1		Emorragia
Apparato respiratorio, torace e mediastino		Epistassi2, asma1, embolia polmonare1
Apparato digerente	Diarrhea, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale	Esofagite1, malattia da reflusso gastroesofageo2, gastrite, proctalgia2, stomatite, glossite, meteorismo4, costipazione, bocca secca, eruttazione, flatulenza	Pancreatite acuta, cambiamento del colore della lingua, cambiamento del colore dei denti
Sistema epatobiliare	Alterazioni dei test di funzionalità epatica	Colestasi4, epatite4, aumento dei livelli di ALT, AST, GGT4	Insufficienza epatica, ittero colestatico, ittero epatocellulare
Pelle e tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, iperidrosi	Dermatite bollosa1, prurito, orticaria, eruzioni maculopapulari3	Reazioni cutanee gravi (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson4, necrolisi epidermica tossica4, sindrome DRESS, acne, malattia di Schönlein-Henoch)
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo		Crampi muscolari3, rigidità muscoloscheletrica1, mialgia2	Rabdomiolisi2 (secondo alcune segnalazioni, la rabdomiolisi si è verificata quando il claritromicina è stata somministrata in associazione con altri farmaci noti per essere associati alla rabdomiolisi (come statine, fibrati, colchicina o allopurinolo)), miopatia
Renale e sistema urinario		Aumento della creatinina ematica1, aumento dell'urea ematica1	Insufficienza renale, nefrite interstiziale
Patologie generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione	Flebite nel sito di somministrazione1, dolore, infiammazione nel sito di somministrazione1	Malessere4, febbre3, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4
Esami di laboratorio		Aumento della fosfatasi alcalina ematica4, aumento della lattato deidrogenasi ematica4, alterazione del rapporto albumina/globulina1	Aumento del MCV, allungamento del tempo di protrombina, cambiamento del colore delle urine

1,2,3,4 Le seguenti reazioni avverse sono state segnalate solo con l’uso del medicinale nelle seguenti forme: 1 – polvere liofilizzata per soluzione per infusione, 2 – compresse a rilascio prolungato, 3 – sospensione, 4 – compresse a rilascio immediato.

La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono simili a quelli negli adulti.

Altri gruppi di pazienti

Pazienti con alterazioni del sistema immunitario.

Nei pazienti con AIDS e in altri pazienti con alterazioni del sistema immunitario, che hanno ricevuto dosi elevate di claritromicina per un periodo superiore a quanto raccomandato per il trattamento delle infezioni micobatteriche, non è sempre possibile distinguere le reazioni avverse legate al medicinale dai sintomi della malattia di base o delle malattie concomitanti.

Negli adulti che hanno ricevuto claritromicina alle dosi giornaliere di 1000 mg e 2000 mg, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, meteorismo, cefalea, costipazione e alterazioni dell’udito. Secondo questo criterio, nel 2-3% di questi pazienti si sono osservati aumenti marcati dei livelli di ALT e AST, nonché una riduzione anomala del numero di leucociti e piastrine nel sangue. In un numero minore di pazienti si è osservato un aumento dei livelli di azoto ureico nel sangue.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro Statale Esperto del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

La sospensione ricostituita deve essere utilizzata entro 14 giorni, se conservata nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo protetto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Granuli per la preparazione di 60 ml (250 mg/5 ml) di sospensione orale, contenuti in un flacone di vetro; 1 flacone con siringa orale in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.