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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Fromilid® (Fromilid®)

Composición:

Principio activo: claritromicina;

5 ml de suspensión (1 jeringa) contienen 250 mg de claritromicina;

Excipientes: carbómero, povidona, ftalato de hipromelosa (HP 55), talco, aceite de ricino purificado, goma xantana, aromatizante de naranja, ácido cítrico, sacarina sódica, glicirrizinato monoamónico, dihidrocalcona de neoesperidina, dióxido de silicio coloidal anhidro, dióxido de titanio (E 171), sacarosa, sorbato potásico.

Forma farmacéutica. Granulos para preparar una suspensión oral.

Principales propiedades fisicoquímicas: pequeños gránulos no homogéneos, de color blanco a casi blanco, con aroma a naranja.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos de uso sistémico. Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas. Claritromicina.

Código ATC J01FA09.

Propiedades farmacodinámicas.

Clarithromycin es un antibiótico semisintético del grupo de los macrólidos. La acción antibacteriana de la claritromicina se debe a su unión a la subunidad ribosomal 50S de las bacterias sensibles y a la inhibición de la síntesis de proteínas. El medicamento muestra una alta eficacia in vitro frente a un amplio espectro de microorganismos aerobios y anaerobios, grampositivos y gramnegativos, incluyendo cepas hospitalarias. Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de la claritromicina suelen ser aproximadamente dos veces más bajas que las de la eritromicina.

La claritromicina es altamente eficaz frente a Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae. Actúa de forma bactericida frente a Helicobacter pylori, siendo su actividad mayor a pH neutro que a pH ácido. La claritromicina es eficaz frente a cepas clínicamente relevantes de micobacterias. Estudios in vitro han demostrado que las cepas de Enterobacteriaceae y Pseudomonas, así como las bacterias gramnegativas que no producen lactosa, son resistentes a la claritromicina.

La claritromicina es activa in vitro y en la práctica clínica frente a la mayoría de cepas de los siguientes microorganismos:

Microorganismos aerobios grampositivos: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Microorganismos aerobios gramnegativos: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Otros microorganismos: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Micobacterias: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), que incluye Mycobacterium avium y Mycobacterium intracellulare.

Las beta-lactamasas producidas por microorganismos no afectan la eficacia de la claritromicina.

La mayoría de cepas de estafilococos resistentes a la meticilina (oxacilina) son resistentes a la claritromicina.

Helicobacter: Helicobacter pylori.

La claritromicina es activa in vitro frente a la mayoría de cepas de los siguientes microorganismos, aunque no se ha establecido la eficacia clínica ni la seguridad de su uso:

Microorganismos aerobios grampositivos: Streptococcus agalactiae, Streptococcus (grupos C, F, G), Streptococcus del grupo viridans.

Microorganismos aerobios gramnegativos: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Otros microorganismos: Chlamydia trachomatis.

Microorganismos anaerobios grampositivos: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Microorganismos anaerobios gramnegativos: Bacteroides melaninogenicus.

Espiroquetas: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Camylobacterias: Campylobacter jejuni.

La claritromicina ejerce acción bactericida frente a varias cepas bacterianas: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori y Campylobacter spp.

Para la mayoría de los microorganismos, la actividad microbiológica del metabolito es igual o 1-2 veces más débil que la de la sustancia original, excepto para H. influenzae, frente al cual la eficacia del metabolito es dos veces mayor. La sustancia original y su metabolito principal muestran un efecto aditivo o sinérgico frente a Haemophilus influenzae, dependiendo de la cepa del microorganismo.

Propiedades farmacocinéticas.

La claritromicina se absorbe rápidamente y de forma eficaz desde el tracto gastrointestinal. El metabolito 14-OH-clarithromycin, microbiológicamente activo, se forma durante el primer paso hepático. La comida no influye significativamente en la biodisponibilidad del medicamento. Aunque la farmacocinética de la claritromicina no es lineal, se alcanzan concentraciones estables tras dos días consecutivos de tratamiento.

Las concentraciones de claritromicina en los tejidos del organismo son varias veces superiores a las del plasma sanguíneo. Se observan concentraciones elevadas de claritromicina en los tejidos amigdalinos y pulmonares. Las concentraciones en el líquido del oído medio superan las del plasma sanguíneo. La claritromicina, cuando se administra en dosis terapéuticas, se une aproximadamente en un 80 % a las proteínas plasmáticas. El 14-OH-clarithromycin es el principal metabolito excretado por los riñones, representando aproximadamente entre el 10 y el 15 % de la dosis administrada. La mayor parte del resto de la dosis se excreta principalmente por vía biliar. Aproximadamente entre el 5 y el 10 % de la sustancia original se elimina por heces.

Las concentraciones en estado de equilibrio de la claritromicina en pacientes con disfunción hepática no difieren significativamente de las observadas en voluntarios sanos, excepto por concentraciones más bajas del metabolito 14-OH-clarithromicina en caso de disfunción hepática.

En pacientes con alteración de la función renal que recibieron 500 mg de claritromicina, los parámetros farmacocinéticos aumentaron en proporción al grado de insuficiencia renal.

La edad del paciente no influye en los parámetros farmacocinéticos de la claritromicina.

En niños infectados por VIH que recibieron claritromicina en dosis de 15-30 mg/kg/día (dividida en dos tomas), se observaron concentraciones plasmáticas más elevadas de claritromicina y un período de semivida más prolongado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infecciones causadas por microorganismos sensibles a la claritromicina:

• Infecciones de las vías respiratorias inferiores (bronquitis, neumonía neumocócica aguda, neumonía atípica primaria);
• Infecciones de las vías respiratorias superiores (amigdalitis, faringitis) e infecciones de los senos paranasales;
• Otitis media aguda;
• Infecciones de la piel y tejidos blandos (foliculitis, impétigo, escarapela, furunculosis, heridas infectadas);
• Infecciones micobacterianas localizadas o diseminadas causadas por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare. Infecciones localizadas causadas por Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a la claritromicina, a otros antibióticos macrólidos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante con los siguientes medicamentos: astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida, terfenadina, ya que puede provocar prolongación del intervalo QT y desarrollo de arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsade de pointes (torsades de pointes) (ver secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con alcaloides del ergot, por ejemplo ergotamina, dihidroergotamina, ya que puede provocar ergotismo.
• Administración concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), debido al mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de claritromicina y midazolam por vía oral (ver secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de claritromicina con lomitapida (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Prolongación congénita o adquirida del intervalo QT o antecedentes de arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular torsade de pointes (torsade de pointes) (ver secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Alteraciones electrolíticas (hipocalemia o hipomagnesemia), debido al riesgo de prolongación del intervalo QT.
• Insuficiencia hepática grave e insuficiencia renal concomitante (ver secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de claritromicina (y otros inhibidores potentes de CYP3A4) con colchicina en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de claritromicina con ticagrelor, ivabradina o ranolazina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La administración de los siguientes medicamentos está estrictamente contraindicada debido al riesgo de interacciones graves

Astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida y terfenadina

Se ha observado un aumento de los niveles séricos de cisaprida cuando se administra conjuntamente con claritromicina, lo que puede provocar prolongación del intervalo QT y aparición de arritmias, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes. Efectos similares se han descrito con la administración concomitante de pimozida y claritromicina (ver sección «Contraindicaciones»).

Se ha informado que los macrólidos pueden alterar el metabolismo de la terfenadina, provocando un aumento de sus niveles séricos, lo que en ocasiones se ha asociado con arritmias cardíacas como prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y torsades de pointes (ver sección «Contraindicaciones»). En un estudio con 14 voluntarios, la administración conjunta de terfenadina y claritromicina provocó un aumento de 2 a 3 veces en los niveles del metabolito ácido de la terfenadina y prolongación del intervalo QT, sin efectos clínicos evidentes. Efectos similares se han observado con la administración conjunta de astemizol y otros macrólidos.

Ergotamina/dihidroergotamina

Los informes poscomercialización indican que la administración concomitante de claritromicina con ergotamina o dihidroergotamina se ha asociado con signos de ergotismo agudo, caracterizado por vasoespasmo e isquemia de extremidades y otros tejidos, incluyendo el sistema nervioso central. La administración concomitante de claritromicina con alcaloides del ergot está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Midazolam oral

La administración de midazolam junto con tabletas de claritromicina (500 mg dos veces al día) aumentó el AUC del midazolam 7 veces tras la administración oral del midazolam. La administración concomitante de midazolam oral y claritromicina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

La administración combinada de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»), ya que estas estatinas se metabolizan principalmente por CYP3A4, y su administración concomitante con claritromicina aumenta su concentración plasmática, elevando así el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron claritromicina junto con estas estatinas. Si el tratamiento con claritromicina no puede evitarse, debe suspenderse la terapia con lovastatina o simvastatina durante el tratamiento.

Debe administrarse claritromicina con precaución junto con estatinas. Si no puede evitarse la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda utilizar la dosis mínima eficaz de la estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo por CYP3A (por ejemplo, fluvastatina). Es necesario monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de miopatía.

Lomitapida

La administración concomitante de claritromicina con lomitapida está contraindicada debido al riesgo de aumento significativo de los niveles de transaminasas (ver sección «Contraindicaciones»).

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de la claritromicina

Los medicamentos que son inductores de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, extracto de hierba de San Juan) pueden inducir el metabolismo de la claritromicina. Esto puede provocar niveles subterapéuticos de claritromicina y disminución de su eficacia. Además, puede ser necesario controlar los niveles plasmáticos del inductor de CYP3A, que pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por la claritromicina (ver también el prospecto del inductor de CYP3A4 correspondiente). La administración concomitante de rifabutina y claritromicina ha provocado aumento de los niveles de rifabutina y disminución de los niveles de claritromicina en suero, con aumento del riesgo de uveítis.

Se sabe o se sospecha que los siguientes medicamentos afectan la concentración de claritromicina en sangre, por lo que puede ser necesaria una modificación de la dosis o el uso de una terapia alternativa.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina

Los potentes inductores de las enzimas del citocromo P450, como efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina y rifapentina, pueden acelerar el metabolismo de la claritromicina, reduciendo su concentración plasmática, pero aumentando la concentración del metabolito 14-OH-claritromicina, que es microbiológicamente activo. Dado que la actividad microbiológica de la claritromicina y la de su metabolito 14-OH-claritromicina varía según el tipo de bacteria, el efecto terapéutico esperado puede no alcanzarse con la administración conjunta de claritromicina e inductores del citocromo P450.

Etravirina

La acción de la claritromicina se ve reducida por etravirina, aunque las concentraciones del metabolito activo 14-OH-claritromicina aumentan. Dado que el 14-OH-claritromicina tiene una actividad reducida frente a MAC, la actividad total frente a este patógeno puede verse alterada. Por lo tanto, en el tratamiento de MAC debe considerarse la conveniencia de usar un medicamento alternativo a la claritromicina.

Fluconazol

Las concentraciones séricas en estado de equilibrio del metabolito activo 14-OH-claritromicina no se modificaron significativamente con la administración conjunta de fluconazol. No es necesaria la modificación de la dosis de claritromicina.

Ritonavir

Se ha observado que la administración de 200 mg de ritonavir cada 8 horas junto con 500 mg de claritromicina cada 12 horas provoca una inhibición significativa del metabolismo de la claritromicina. La Cmax de la claritromicina aumentó un 31 %, la Cmin un 182 % y el AUC un 77 %. Se observó una inhibición completa de la formación de 14-OH-claritromicina. Debido al amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis de claritromicina en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal se requiere ajuste de dosis: en pacientes con CLCR de 30-60 ml/min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 %. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR < 30 ml/min), la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75 %. No debe administrarse claritromicina en dosis superiores a 1 g/día junto con ritonavir.

El mismo ajuste de dosis debe aplicarse a pacientes con disfunción renal que reciban ritonavir como potenciador farmacocinético junto con otros inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo atazanavir y saquinavir (ver más adelante «Interacciones bidireccionales»).

Efecto de la claritromicina sobre otros medicamentos

Interacciones relacionadas con CYP3A |

La administración conjunta de claritromicina, conocida como inhibidor de la enzima CYP3A, con un medicamento que se metaboliza principalmente por CYP3A, puede provocar un aumento de la concentración plasmática de este último, lo que a su vez puede intensificar o prolongar su efecto terapéutico y aumentar el riesgo de reacciones adversas.

La administración de claritromicina está contraindicada en pacientes que reciben sustratos de CYP3A como astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida y terfenadina, debido al riesgo de prolongación del intervalo QT y arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, fibrilación ventricular y taquicardia ventricular torsade de pointes (torsades de pointes) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

También está contraindicada la administración de claritromicina con alcaloides del ergot, midazolam oral, inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan principalmente por CYP3A4 (por ejemplo, lovastatina y simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina y ranolazina (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina conjuntamente con otros medicamentos que sean sustratos de la enzima CYP3A, especialmente si el sustrato de CYP3A tiene un margen de seguridad estrecho (por ejemplo, carbamazepina) y/o si el sustrato se metaboliza intensamente por esta enzima. En tales casos, puede ser necesaria la modificación de la dosis, y si es posible, debe controlarse cuidadosamente la concentración sérica de los medicamentos que se metabolizan principalmente por CYP3A. Los medicamentos o clases de medicamentos que se sabe o se sospecha que se metabolizan por el mismo isoenzima CYP3A incluyen (la lista no es exhaustiva): alprazolam, carbamazepina, cilostazol, ciclosporina, disopiramida, ibrutinib, metilprednisolona, midazolam, omeprazol, anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, rivaroxabán, apixabán), antipsicóticos atípicos (por ejemplo, quetiapina), quinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam y vinblastina.

Un mecanismo de interacción similar se ha descrito con fenitoína, teofilina y valproato, que se metabolizan por otro isoenzima del sistema del citocromo P450.

Anticoagulantes orales de acción directa (AOD)

Los AOD dabigatrán y edoxabán son sustratos del transportador de salida P-gp (glicoproteína-P). Rivaroxabán y apixabán se metabolizan mediante CYP3A4 y también son sustratos de P-gp. Debe tenerse precaución al administrar claritromicina conjuntamente con estos medicamentos, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (ver «Precauciones y advertencias»).

Medicamentos antiarrítmicos

Existen informes poscomercialización sobre el desarrollo de taquicardia ventricular torsade de pointes tras la administración concomitante de claritromicina con quinidina o disopiramida. Se recomienda realizar monitoreo electrocardiográfico para detectar oportunamente la prolongación del intervalo QT. Durante el tratamiento con claritromicina, debe vigilarse la concentración de estos medicamentos en suero.

Durante el uso poscomercialización se han notificado casos de hipoglucemia con la administración concomitante de estos medicamentos.

Hidroxicloroquina y cloroquina

La claritromicina debe administrarse con precaución en pacientes que reciben hidroxicloroquina o cloroquina, que se sabe prolongan el intervalo QT, debido al riesgo potencial de inducir arritmias cardíacas y eventos cardiovasculares graves.

Medicamentos hipoglucemiantes orales/insulina

La claritromicina puede inhibir la enzima CYP3A al administrarse conjuntamente con ciertos hipoglucemiantes, como nateglinida y repaglinida, lo que puede provocar hipoglucemia. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles de glucosa.

Omeprazol

La administración de claritromicina en combinación con omeprazol en voluntarios sanos adultos provocó un aumento de las concentraciones séricas en estado de equilibrio de omeprazol. Con omeprazol solo, el valor medio del pH del jugo gástrico medido durante 24 horas fue de 5,2, mientras que con la administración conjunta de omeprazol y claritromicina fue de 5,7.

Sildenafil, tadalafil y vardenafil

Existe la posibilidad de aumento de las concentraciones plasmáticas de los inhibidores de la fosfodiesterasa, que al menos parcialmente se metabolizan por CYP3A (sildenafil, tadalafil y vardenafil), por lo que al administrarlos conjuntamente con claritromicina debe considerarse la reducción de la dosis de los inhibidores de la fosfodiesterasa.

Teofilina, carbamazepina

Los resultados de estudios clínicos han mostrado un aumento leve pero estadísticamente significativo (p\u<0,05) en la concentración plasmática de teofilina o carbamazepina cuando se administran conjuntamente con claritromicina. Puede ser necesaria la reducción de la dosis.

Tolterodina

La tolterodina se metaboliza principalmente por la isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Sin embargo, en pacientes sin CYP2D6, el metabolismo ocurre a través de CYP3A. En esta población, la inhibición de CYP3A provoca un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de tolterodina. En tales pacientes, puede ser necesaria la reducción de la dosis de tolterodina al administrarla junto con inhibidores de CYP3A, como la claritromicina.

Triazolbenzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, midazolam, triazolam)

La administración de midazolam junto con tabletas de claritromicina (500 mg dos veces al día) aumentó el AUC del midazolam 2,7 veces tras la administración intravenosa y 7 veces tras la administración oral. Debe evitarse la administración conjunta de midazolam oral y claritromicina. En caso de administración intravenosa de midazolam junto con claritromicina, debe realizarse un control cuidadoso del paciente para ajustar oportunamente la dosis.

Debe aplicarse la misma precaución al administrar otras benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A, incluyendo triazolam y alprazolam. Para benzodiazepinas cuya eliminación no depende de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), es poco probable que se produzca una interacción clínicamente significativa con claritromicina.

Existen informes poscomercialización sobre interacciones medicamentosas y aparición de efectos adversos en el sistema nervioso central (como somnolencia y confusión mental) con la administración conjunta de claritromicina y triazolam. Debe vigilarse al paciente, considerando la posibilidad de aumento de los efectos farmacológicos sobre el SNC.

Corticosteroides

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina conjuntamente con corticosteroides sistémicos e inhalados, que se metabolizan principalmente por CYP3A, debido al riesgo de aumento de la exposición sistémica a los corticosteroides. En caso de administración concomitante, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de efectos adversos de los corticosteroides sistémicos.

Otras formas de interacción

Colchicina

La colchicina es sustrato de CYP3A y de la glicoproteína-P (Pgp). Se sabe que la claritromicina y otros macrólidos pueden inhibir CYP3A y Pgp. La administración concomitante de claritromicina y colchicina puede provocar un aumento de la exposición a colchicina debido a la inhibición de Pgp y CYP3A por la claritromicina. La administración concomitante de claritromicina con colchicina en pacientes con insuficiencia renal o hepática está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»). Debe vigilarse al paciente en busca de síntomas clínicos de toxicidad por colchicina.

Digoxina

La digoxina se considera sustrato de Pgp. Se sabe que la claritromicina puede inhibir Pgp. La inhibición de Pgp durante la administración concomitante puede provocar un aumento de la exposición a digoxina. En estudios poscomercialización se han notificado aumentos de la concentración sérica de digoxina en pacientes que recibieron claritromicina junto con digoxina. En algunos pacientes se desarrollaron signos de toxicidad digitálica, incluyendo arritmias potencialmente letales. Debe controlarse cuidadosamente la concentración sérica de digoxina en pacientes que reciben digoxina junto con claritromicina.

Zidovudina

La administración concomitante de tabletas de liberación inmediata de claritromicina y zidovudina en pacientes infectados por VIH puede provocar una disminución de las concentraciones séricas en estado de equilibrio de zidovudina. La claritromicina puede interferir con la absorción oral de zidovudina cuando se administran simultáneamente, aunque esto puede evitarse en gran medida manteniendo un intervalo de 4 horas entre las dosis de claritromicina y zidovudina. No se han notificado tales interacciones con la suspensión de claritromicina y zidovudina o didanosina en niños. Esta interacción es poco probable con la infusión intravenosa de claritromicina.

Fenitoína y valproato

Existen informes espontáneos o publicados sobre interacciones entre inhibidores de CYP3A, incluyendo claritromicina, y medicamentos que no se metabolizan por CYP3A (por ejemplo, fenitoína y valproato). Se recomienda determinar los niveles séricos de estos medicamentos cuando se administren conjuntamente con claritromicina. Se han notificado aumentos en sus niveles séricos.

Efecto bidireccional de los medicamentos

Atazanavir

La administración conjunta de claritromicina (500 mg dos veces al día) con atazanavir (400 mg una vez al día), ambos sustratos e inhibidores de CYP3A, provocó un aumento de la exposición a claritromicina en 2 veces y una disminución de la exposición a 14-OH-claritromicina en un 70 %, con un aumento del AUC de atazanavir en un 28 %. Dado que la claritromicina tiene un amplio margen terapéutico, no es necesario reducir la dosis en pacientes con función renal normal. La dosis de claritromicina debe reducirse en un 50 % en pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-60 ml/min y en un 75 % en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min. No deben administrarse dosis de claritromicina superiores a 1000 mg/día junto con inhibidores de proteasas.

Bloqueadores de canales de calcio

Debido al riesgo de hipotensión arterial, debe administrarse claritromicina con precaución junto con bloqueadores de canales de calcio que se metabolizan por CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, amlodipino, diltiazem). Durante la interacción pueden aumentar las concentraciones plasmáticas tanto de claritromicina como de los bloqueadores de canales de calcio. En pacientes que recibieron claritromicina junto con verapamilo se han observado hipotensión arterial, bradiarritmia y acidosis láctica.

Itraconazol

La claritromicina y el itraconazol son sustratos e inhibidores de CYP3A, por lo que la claritromicina puede aumentar los niveles plasmáticos de itraconazol y viceversa. Cuando se administre itraconazol junto con claritromicina, los pacientes deben estar bajo observación estrecha para detectar signos o síntomas de efecto farmacológico potenciado o prolongado.

Saquinavir

La administración conjunta de claritromicina (500 mg dos veces al día) con saquinavir (cápsulas blandas de gelatina, 1200 mg tres veces al día), ambos sustratos e inhibidores de CYP3A, provocó un aumento del AUC en estado de equilibrio del 177 % y de la Cmax del 187 % en comparación con el uso exclusivo de saquinavir. Simultáneamente, el AUC y la Cmax de claritromicina aumentaron aproximadamente un 40 % en comparación con el uso exclusivo de claritromicina. No es necesaria la modificación de la dosis si ambos medicamentos se administran conjuntamente durante un período limitado y en las dosis/formas farmacéuticas mencionadas. Los resultados de estudios de interacción con cápsulas blandas pueden no corresponderse con los efectos observados con cápsulas duras de saquinavir. Los resultados de estudios de interacción con saquinavir solo pueden no corresponderse con los efectos observados con terapia de saquinavir/ritonavir. Cuando saquinavir se administre junto con ritonavir, debe considerarse el posible efecto del ritonavir sobre la claritromicina (ver sección anterior).

Características de uso.

La claritromicina no debe administrarse durante el embarazo sin una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo, especialmente durante el primer trimestre del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Posología y forma de administración»).

El uso prolongado o repetido de antibióticos puede provocar el crecimiento excesivo de bacterias y hongos no sensibles. Si se produce una superinfección, debe interrumpirse el tratamiento con claritromicina y comenzar una terapia adecuada.

La claritromicina se elimina principalmente por el hígado. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado a grave (ver sección «Posología y forma de administración»).

Durante el tratamiento con claritromicina se han notificado alteraciones de la función hepática, incluyendo aumento de los niveles de enzimas hepáticas, así como hepatitis hepatocelular y/o colestásica, con o sin ictericia. Las alteraciones de la función hepática pueden ser graves, aunque generalmente son reversibles. En raras ocasiones se han notificado casos de insuficiencia hepática con desenlace fatal (ver sección «Reacciones adversas»), principalmente asociados con enfermedades graves subyacentes y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos. Debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con claritromicina ante la aparición de signos y síntomas de hepatitis como anorexia, ictericia, orina oscura, prurito o dolor abdominal.

Se han notificado casos de diarrea, desde leve hasta colitis pseudomembranosa con desenlace fatal, provocada por Clostridium difficile (CDAD), tras la administración de casi todos los antibacterianos, incluida la claritromicina. El tratamiento antibacteriano altera la flora normal del colon, lo que puede provocar un crecimiento excesivo de Clostridium difficile. Debe considerarse siempre la posibilidad de una diarrea asociada a Clostridium difficile en cualquier paciente que presente diarrea tras el uso de antibióticos. Es fundamental obtener una historia clínica detallada, ya que se han notificado casos de diarrea provocada por Clostridium difficile incluso hasta dos meses después de la administración de antibacterianos. Si se desarrolla colitis pseudomembranosa, debe interrumpirse el tratamiento con claritromicina, independientemente de la indicación para la que se hubiera prescrito. Se debe realizar un estudio microbiológico y comenzar el tratamiento adecuado. Deben evitarse los medicamentos que inhiben la peristalsis.

Colchicina

Se han notificado casos de toxicidad por colchicina (incluyendo desenlace fatal) tras la administración concomitante de claritromicina y colchicina, especialmente en pacientes de edad avanzada, incluso en presencia de insuficiencia renal. La administración concomitante de claritromicina con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal o hepática (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe administrarse con precaución la claritromicina junto con triazolbenzodiazepinas, como el triazolam, o midazolam intravenoso (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe administrarse con precaución la claritromicina junto con otros agentes ototóxicos, especialmente con aminoglucósidos. Se debe realizar un monitoreo de la función vestibular y auditiva durante el tratamiento.

Complicaciones cardiovasculares

Se ha observado alargamiento del intervalo QT, que refleja un efecto sobre la repolarización cardíaca y que conlleva riesgo de arritmias cardíacas y torsades de pointes, en pacientes tratados con macrólidos, incluida la claritromicina (ver sección «Reacciones adversas»). Debido al riesgo aumentado de alargamiento del intervalo QT y de arritmias ventriculares (incluyendo torsades de pointes), el uso de claritromicina está contraindicado en: pacientes que toman astemizol, cisaprida, domperidona, pimozida o terfenadina; pacientes con hipocaliemia; pacientes con antecedentes de alargamiento del intervalo QT o arritmia ventricular (ver sección «Contraindicaciones»).

Además, debe administrarse con precaución la claritromicina a los siguientes grupos de pacientes.

• Pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca grave, alteraciones de la conducción o bradicardia clínicamente significativa.
• Pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos que favorecen el alargamiento del intervalo QT, excepto aquellos que están contraindicados.

Los resultados de los estudios epidemiológicos sobre el riesgo de eventos cardiovasculares adversos con macrólidos son diversos. Algunos estudios observacionales han identificado un riesgo raro y a corto plazo de arritmias, infarto de miocardio y eventos cardiovasculares fatales asociados con el uso de macrólidos, incluida la claritromicina. La evaluación de estos resultados al prescribir claritromicina debe equilibrarse con los beneficios del tratamiento.

Neumonía

Dado que puede existir resistencia de Streptococcus pneumoniae a los macrólidos, es importante realizar una prueba de sensibilidad al prescribir claritromicina para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. En el caso de neumonía nosocomial, la claritromicina debe administrarse en combinación con otros antibióticos adecuados.

Infecciones de la piel y tejidos blandos de leve a moderada intensidad

Estas infecciones suelen estar causadas por microorganismos como Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, cada uno de los cuales puede ser resistente a los macrólidos. Por lo tanto, es importante realizar una prueba de sensibilidad. Cuando no sea posible usar antibióticos beta-lactámicos (por ejemplo, en caso de alergia), puede considerarse otro antibiótico como primera opción, como la clindamicina. Actualmente, los macrólidos tienen un papel limitado en el tratamiento de ciertas infecciones de la piel y tejidos blandos, como infecciones causadas por Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris, foliculitis, y en situaciones donde no pueden usarse penicilinas.

En caso de desarrollar reacciones de hipersensibilidad agudas graves, como anafilaxia o reacciones cutáneas graves (por ejemplo, pustulosis exantemática aguda generalizada, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción cutánea inducida por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) o enfermedad de Schönlein-Henoch), el tratamiento con claritromicina debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento adecuado.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)

La administración concomitante de claritromicina con lovastatina o simvastatina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Debe administrarse con precaución la claritromicina junto con otras estatinas. Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que recibieron claritromicina junto con estatinas. Es necesario monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de miopatía. Cuando no pueda evitarse la administración concomitante de claritromicina con estatinas, se recomienda prescribir la dosis registrada más baja de la estatina. Puede considerarse el uso de una estatina que no dependa del metabolismo CYP3A (por ejemplo, fluvastatina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Agentes hipoglucemiantes orales/insulina

La combinación de claritromicina con agentes hipoglucemiantes orales (como derivados de sulfonilurea) y/o insulina puede provocar hipoglucemia marcada. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los niveles de glucosa (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Anticoagulantes orales

Existe riesgo de hemorragia grave, aumento significativo del INR (relación normalizada internacional) y del tiempo de protrombina cuando se administra claritromicina junto con warfarina. Mientras los pacientes reciban claritromicina y anticoagulantes orales simultáneamente, debe monitorearse continuamente el INR y el tiempo de protrombina.

Debe tenerse precaución al administrar claritromicina junto con anticoagulantes orales de acción directa, como dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán, especialmente en pacientes con alto riesgo de hemorragia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El uso de cualquier terapia antimicrobiana, incluida la claritromicina, para tratar la infección por Helicobacter pylori puede provocar resistencia microbiana.

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de resistencia cruzada entre claritromicina y otros macrólidos, así como con lincomicina y clindamicina.

Debe administrarse con precaución la claritromicina a pacientes con hipersensibilidad aumentada a lincomicina o clindamicina, debido a la posibilidad de hipersensibilidad cruzada.

Debe administrarse con precaución la claritromicina junto con inductores de la enzima citocromo CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se han notificado casos de empeoramiento de los síntomas de miastenia grave (myasthenia gravis) en pacientes que recibieron claritromicina.

Sacarosa

El medicamento contiene sacarosa, por lo que los pacientes con formas raras de intolerancia hereditaria a la fructosa, síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben usar este medicamento. También debe considerarse el contenido de sacarosa al prescribir este medicamento a pacientes con diabetes mellitus.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se ha establecido la seguridad del uso de claritromicina durante el embarazo o la lactancia. Según los resultados de estudios en animales y la experiencia clínica en humanos, no puede descartarse la posibilidad de efectos negativos sobre el desarrollo embrionario. Algunos estudios observacionales que evaluaron el uso de claritromicina durante el primer y segundo trimestre han mostrado un mayor riesgo de aborto espontáneo en comparación con la ausencia de uso de antibióticos o el uso de otros antibióticos durante el mismo período. Los datos epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones congénitas graves con el uso de macrólidos, incluida la claritromicina, durante el embarazo son contradictorios.

La claritromicina solo debe administrarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto, especialmente durante los primeros tres meses de embarazo.

Lactancia

La claritromicina se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana. Se ha estimado que un lactante alimentado exclusivamente con leche materna recibiría aproximadamente el 1,7 % de la dosis de claritromicina (ajustada por peso) de la madre.

Por lo tanto, la claritromicina está contraindicada en mujeres que amamantan.

Fertilidad

Los estudios sobre fertilidad en ratas no mostraron signos de efectos perjudiciales.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No existen datos sobre el efecto. Sin embargo, debe considerarse la posibilidad de reacciones adversas del sistema nervioso, como convulsiones, mareo, vértigo, alucinaciones, confusión y desorientación, que podrían afectar la velocidad de las reacciones psicomotoras.

Vía de administración y dosis.

Para el tratamiento de infecciones no micobacterianas, la dosis recomendada del medicamento Fromilid® en niños de 6 meses a 12 años de edad es de 7,5 mg/kg de peso corporal, 2 veces al día. La dosis máxima es de 500 mg (10 ml) 2 veces al día (cada 12 horas). La duración del tratamiento suele ser de 5 a 10 días, dependiendo del tipo de patógeno y de la gravedad de la enfermedad. La suspensión debe administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (puede tomarse con leche).

Tabla 1.

Dosificación del medicamento según el peso corporal del niño

*En niños con un peso corporal inferior a 8 kg, la dosis debe calcularse por kilogramo de peso corporal (7,5 mg/kg 2 veces al día).

Dosis en insuficiencia renal

En niños con aclaramiento de creatinina inferior a 0,5 ml/s (30 ml/min) o con niveles séricos de creatinina superiores a 290 µmol/l (3,3 mg/100 ml), la dosis debe reducirse en un 50 % o bien duplicarse el intervalo entre las dosis. El tratamiento no debe durar más de 14 días.

Infecciones micobacterianas

Para el tratamiento de infecciones micobacterianas, la dosis recomendada del medicamento Fromilid® en forma de suspensión en niños oscila entre 7,5 y 15 mg/kg de peso corporal 2 veces al día, según la evaluación clínica individualizada del estado del paciente y la gravedad de la enfermedad realizada por el médico.

El tratamiento debe continuar mientras se observe eficacia clínica tras la administración del medicamento (pudiendo ser necesario añadir otros medicamentos antimicobacterianos).

Tabla 2.

Dosis recomendada para niños con infección micobacteriana según el peso corporal

*En niños con un peso corporal inferior a 8 kg, la dosis debe calcularse por kilogramo de peso corporal (7,5-15 mg/kg 2 veces al día).

Preparación de la suspensión. La suspensión para uso oral contiene gránulos de pequeño tamaño que no deben masticarse, ya que su contenido tiene un sabor amargo. Para la medición de la dosis se proporciona una jeringa oral. Una jeringa completa contiene 5 ml de suspensión (250 mg de claritromicina). Tras cada administración, la jeringa debe enjuagarse con agua.

Para preparar 60 ml de suspensión (250 mg/5 ml) se necesitan 42 ml de agua purificada o hervida y enfriada. Agitar el frasco para separar los gránulos. Añadir aproximadamente la mitad del volumen de agua necesario y agitar cuidadosamente hasta que todas las partículas sólidas pasen a formar la suspensión. Añadir el agua restante hasta la marca indicada en el frasco y agitar bien. Se debe evitar agitar enérgica y/o prolongadamente. Antes de cada administración, el frasco debe agitarse para restablecer la suspensión.

Niños.

Para uso en niños de 6 meses a 12 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas. Los datos disponibles indican que la sobredosis de claritromicina puede provocar síntomas de enfermedad gastrointestinal. En un paciente con antecedentes de psicosis bipolar que ingirió 8 g de claritromicina, se desarrollaron alteraciones del estado mental, comportamiento paranoide, hipocaliemia e hipoxemia.

Tratamiento. No existe antídoto específico para la sobredosis. Como con otros macrólidos, es poco probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal reduzcan significativamente los niveles séricos de claritromicina. Las reacciones adversas asociadas con la sobredosis deben tratarse mediante lavado gástrico inmediato y administración de terapia sintomática.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes y comunes asociadas con la terapia con claritromicina, tanto en adultos como en niños, fueron dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos y alteración del gusto. Estas reacciones adversas suelen ser de intensidad leve y son coherentes con el perfil de seguridad conocido de los antibióticos macrólidos. No hubo diferencias significativas en la frecuencia de estas reacciones adversas gastrointestinales durante los estudios clínicos entre las poblaciones de pacientes con infecciones micobacterianas y pacientes sin dichas infecciones.

En la tabla siguiente se indican las reacciones adversas que se han observado durante los ensayos clínicos y durante la experiencia poscomercialización con claritromicina de liberación inmediata, gránulos para suspensión oral y comprimidos de liberación prolongada.

Las reacciones que al menos es probable que estén relacionadas con la claritromicina se presentan por órganos y sistemas y según la frecuencia: frecuentes (≥ 1/100 — < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 — < 1/100) y frecuencia desconocida (reacciones adversas de la experiencia poscomercialización; no puede estimarse la frecuencia con los datos disponibles).

1,2,3,4 Sobre estas reacciones adversas se informó únicamente tras la administración del medicamento en las formas: 1 – polvo liofilizado para preparar solución para perfusión, 2 – comprimidos de liberación prolongada, 3 – suspensión, 4 – comprimidos de liberación inmediata.

La frecuencia, tipo y gravedad de las reacciones adversas en niños son similares a las observadas en adultos.

Otros grupos de pacientes

Pacientes con alteraciones del sistema inmunitario.

En pacientes con SIDA y otros pacientes con alteraciones del sistema inmunitario que recibieron dosis altas de claritromicina durante períodos más largos de lo recomendado para el tratamiento de infecciones micobacterianas, a menudo no es posible distinguir entre las reacciones adversas relacionadas con el medicamento y los síntomas de la enfermedad de base o enfermedades concomitantes.

En adultos que recibieron claritromicina en dosis diarias de 1000 mg y 2000 mg, los efectos adversos más frecuentes fueron náuseas, vómitos, alteración del gusto, dolor abdominal, diarrea, erupción cutánea, distensión abdominal, cefalea, estreñimiento y alteraciones auditivas. Según este criterio, en un 2-3 % de estos pacientes se observó un aumento anómalo significativo de los niveles de ALT y AST, así como una disminución anómala del recuento de leucocitos y plaquetas en sangre. En un porcentaje menor de pacientes se observó un aumento de la urea sanguínea.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

La suspensión preparada debe utilizarse dentro de los 14 días, conservándose en el envase original, a una temperatura no superior a 25 °C y protegida de la luz.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. Granulado para preparar 60 ml (250 mg/5 ml) de suspensión para administración oral, en frasco de vidrio; 1 frasco por envase, acompañado de una jeringa oral, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia / KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.