Фромилид

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФРОМИЛИД® (FROMILID®)

Состав:

действующее вещество: кларитромицин;

5 мл суспензии для орального применения (1 шприц) содержат 125 мг кларитромицина;

вспомогательные вещества: карбомер, повидон, гипромеллозы фталат (НР 55), тальк, масло рицинковое, ксантановая камедь, ароматизатор банановый, сорбат калия, кислота лимонная, диоксид кремния коллоидный безводный, диоксид титана (E 171), сахароза.

Лекарственная форма. Гранулы для оральной суспензии.

Основные физико-химические свойства: мелкие неоднородные гранулы от белого до почти белого цвета с банановым ароматом.

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТС J01F A09.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин — полусинтетический антибиотик из группы макролидов. Антибактериальное действие кларитромицина обусловлено его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавлением синтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая штаммы, выделенные в стационаре. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина, как правило, в два раза ниже, чем МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro обладает высокой активностью в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие на Helicobacter pylori. Активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом. Кларитромицин эффективен в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, а также грамотрицательные бактерии, не продуцирующие лактозу, нечувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), включающий Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Helicobacter: Helicobacter pylori.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метициллин- и оксациллин-резистентных штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus.

Спириллы: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении следующих штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Helicobacter pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1–2 раза слабее активности исходного вещества, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo исходное вещество и его основной метаболит проявляют аддитивный или синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Микробиологически активный 14-ОН-кларитромицин образуется при первом прохождении через печень. При приеме препарата с пищей начало всасывания и образование 14-ОН-кларитромицина несколько замедляется, однако общая биодоступность не изменяется. Хотя фармакокинетика кларитромицина нелинейна, стабильные концентрации устанавливаются в течение 2 последовательных дней приема.

Концентрации кларитромицина в тканях организма в несколько раз выше, чем в сыворотке крови. В тканях миндалин и легких наблюдаются повышенные концентрации кларитромицина. Концентрации кларитромицина в жидкости среднего уха превышают концентрации в сыворотке крови. Кларитромицин при применении в терапевтических дозах связывается с белками плазмы крови примерно на 80 %. 14-ОН-кларитромицин является основным метаболитом, выделяемым почками, и составляет около 10–15 % принятой дозы. Большая часть остатка дозы выводится с желчью. 5–10 % от действующего вещества выводится с калом.

Равновесные концентрации кларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени и у здоровых добровольцев не отличаются, за исключением более низких концентраций 14-ОН-кларитромицина при печеночной дисфункции.

У пациентов с нарушениями функции почек, получавших дозу 500 мг, значения фармакокинетических параметров увеличивались пропорционально степени тяжести почечной недостаточности.

Возраст пациентов не влияет на фармакокинетические параметры кларитромицина.

У ВИЧ-инфицированных детей при приеме кларитромицина в дозах 15–30 мг/кг/сут (в 2 приема) отмечались более высокие концентрации кларитромицина в плазме крови и более длительный период полувыведения.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:

Инфекции верхних дыхательных путей, т.е. носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.

Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).

Острый средний отит.

Инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, импетиго, бешенство, фурункулёз, инфицированные раны).

Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам лекарственного средства.

Одновременное применение астемизола, цизаприда, домперидона, пимозида, терфенадина — поскольку это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение алкалоидов спорыньи, например эрготамина, дигидроэрготамина, — поскольку это может привести к эрготоксичности.

Одновременное применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), — из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Врождённое или установленное приобретённое удлинение интервала QT или желудочковые сердечные аритмии в анамнезе, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина и перорального мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения электролитного баланса (гипокалиемия или гипомагниемия) — из-за риска удлинения интервала QT.

Тяжёлая печеночная недостаточность с сопутствующей почечной недостаточностью (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина (и других сильных ингибиторов CYP3A4) с колхицином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Применение нижеперечисленных препаратов с кларитромицином строго противопоказано из-за риска тяжёлых последствий взаимодействия

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин

Повышение уровня цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при его совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и torsade de pointes. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении пимозида и кларитромицина (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с сердечными аритмиями, такими как удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsade de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при совместном применении терфенадина и кларитромицина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2–3 раза и удлинение интервала QT, что не привело к клинически выраженному эффекту. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин

Согласно постмаркетинговым сообщениям, одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с появлением признаков острого эрготизма: вазоспазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему (ЦНС). Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 7 раз. Совместное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку эти статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а кларитромицин повышает их концентрацию в плазме крови, что, в свою очередь, повышает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и этих статинов. Если лечение кларитромицином невозможно избежать, терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить на время курса лечения.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно со статинами. В случае, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать минимальную рекомендованную дозу статина. Возможен приём статина, не зависящего от метаболизма CYP3A (например, флувастатина). Необходим контроль состояния пациентов на признаки и симптомы миопатии.

Ломитапид

Одновременный приём кларитромицина с ломитапидом противопоказан из-за возможности значительного повышения уровней трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на кларитромицин

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться контроль плазменных концентраций индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по медицинскому применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутину и кларитромицина приводило к повышению уровня рифабутину и снижению уровня кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Влияние нижеперечисленных лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин, могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина различна в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть снижен при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Этравирин

Действие кларитромицина ослаблялось этравирином; однако концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышались. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против MAC, общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть целесообразность применения альтернативных лекарственных средств.

Флуконазол

Применение флуконазола 200 мг в сутки вместе с кларитромицином 500 мг 2 раза в сутки у 21 добровольца приводило к повышению равновесной Cmin кларитромицина в среднем на 33 %, а AUC — на 18 %. Равновесные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина существенно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

В ходе фармакокинетического исследования применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31 %, Cmin — на 182 %, а AUC — на 77 %. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического окна снижение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CLCR 30–60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 %. Для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (CLCR < 30 мл/мин) дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 75 %. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить пациентам с нарушениями функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонние лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные средства

Взаимодействия, связанные с CYP3A

Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который в основном метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.

Применение кларитромицина противопоказано пациентам, получающим субстраты CYP3A — астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин — из-за риска удлинения интервала QT и сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также противопоказано применение кларитромицина с алкалоидами спорыньи, пероральным мидазоламом, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются преимущественно CYP3A4 (например, ловастатин и симвастатин), колхицином, тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Необходима осторожность при одновременном применении кларитромицина с другими препаратами, которые являются субстратами фермента CYP3A, особенно если субстрат CYP3A имеет узкий запас безопасности (например, карбамазепин) и/или субстрат интенсивно метаболизируется этим ферментом. В таком случае может потребоваться корректировка дозы, и, если возможно, следует тщательно контролировать концентрации препаратов в сыворотке крови, которые метаболизируются преимущественно CYP3A. Лекарственные средства или классы лекарственных средств, о которых известно или предполагается, что они метаболизируются тем же изоферментом CYP3A, включают (список не исчерпывающий): алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, ибрутиниб, метилпреднизолон, мидазолам (внутривенно), омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипичные нейролептики (например, кветиапин), хинидин, рифабутин, силденафил, сиролимус, такролимус, триазолам и винбластин.

Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД)

ПАПД дабигатран и эдоксабан являются субстратами для эффлюксного транспортера P-гликопротеина (P-gp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются через CYP3A4, а также являются субстратами для P-gp. Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с этими препаратами, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Антиаритмические средства

Были постмаркетинговые сообщения о развитии torsade de pointes, возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового применения сообщали о гипогликемии при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим контроль уровня глюкозы в крови при одновременном применении этих средств.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим гидроксихлорохин или хлорохин, которые, как известно, удлиняют интервал QT, из-за потенциальной возможности индукции сердечной аритмии и серьёзных побочных сердечно-сосудистых событий.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

При совместном применении с определёнными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент CYP3A, что может привести к гипогликемии. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы.

Омепразол

Применение кларитромицина (500 мг каждые 8 часов) в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) взрослым здоровым добровольцам приводило к повышению равновесных концентраций омепразола (Cmax, AUC0–24, t1/2 повышались на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составляло 5,2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принимаемым кларитромицином. Одновременный приём кларитромицина со силденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p ≤ 0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться снижение дозы.

Толтеродин

Толтеродин в основном метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A. В этой популяции подавление CYP3A приводит к значительному повышению плазменных концентраций толтеродина. Для таких пациентов снижение дозы толтеродина может быть необходимым при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после внутривенного введения и в 7 раз после перорального применения мидазолама. Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При внутривенном применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный контроль состояния пациента для своевременной коррекции дозы.

Следует применять такие же меры предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Есть постмаркетинговые сообщения о взаимодействии лекарств и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (таких как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за состоянием пациента, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Кортикостероиды

Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с системными и ингаляционными кортикостероидами, которые в основном метаболизируются CYP3A, в связи с возможностью повышения системной экспозиции кортикостероидов. В случае одновременного применения следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов на побочные эффекты системных кортикостероидов.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P-gp. Известно, что кларитромицин и другие макролиды могут ингибировать CYP3A и P-gp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина подавление P-gp и/или CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина.

Одновременное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P-gp. Известно, что кларитромицин может ингибировать P-gp. При одновременном применении подавление P-gp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, которые применяли кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развивались признаки дигиталисной токсичности, включая потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может приводить к снижению равновесных концентраций зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приёме, но этого в значительной степени можно избежать путём соблюдения 4-часового интервала между приёмами кларитромицина и зидовудина. Такая взаимодействие при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиинозина у ВИЧ-инфицированных детей не наблюдалось. Взаимодействие маловероятно при назначении кларитромицина для внутривенного введения.

Фенитоин и вальпроат

Имеются спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не метаболизируются CYP3A (например, с фенитоином и вальпроатом). Рекомендуется определение уровня таких лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровня в сыворотке крови.

Двусторонние лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с атазанавиром (400 мг 1 раз в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводило к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70 % с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Поскольку кларитромицин имеет большой терапевтический диапазон, нет необходимости снижать дозу пациентам с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо уменьшить на 50 % для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин и на 75 % для пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин. Дозы кларитромицина выше 1000 мг в сутки не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, которые метаболизируются CYP3A4 (такими как верапамил, амлодипин, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, которые получали кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем кларитромицин может повышать плазменные уровни итраконазола и наоборот. В случае применения итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в сутки), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равновесного состояния на 177 %, а Сmax — на 187 % по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и Сmax кларитромицина увеличивались примерно на 40 % по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в коррекции доз, если оба лекарственных средства применять одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах/лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в форме твёрдых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяется вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможное влияние ритонавира на кларитромицин (см. выше).

Особенности применения.

Кларитромицин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения польза/риск, особенно в I триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

С осторожностью следует применять препарат пациентам с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Длительное или повторное применение антибиотиков может приводить к избыточному росту нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует начать соответствующую терапию.

Кларитромицин преимущественно выводится через печень. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время применения кларитромицина сообщалось о нарушениях функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, а также о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Дисфункция печени может быть тяжелой, но, как правило, она обратима. Иногда сообщалось о печеночной недостаточности со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»), которая в основном была ассоциирована с тяжелыми сопутствующими заболеваниями и/или сопутствующей медикаментозной терапией. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

Сообщалось о развитии псевдомембранозного колита от умеренной тяжести до угрожающего жизни при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая макролиды. Сообщалось о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD), от умеренной тяжести до колита со смертельным исходом при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к избыточному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собрать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной CDAD, сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. Поэтому лечение кларитромицином следует прекратить независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать необходимое лечение. Следует избегать приема препаратов, угнетающих перистальтику.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (включая со смертельным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пожилых пациентов, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение кларитромицина с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолобензодиазепины, например, триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

С осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с другими ототоксичными средствами, особенно с аминогликозидами. Следует проводить контроль вестибулярной и слуховой функции во время и после лечения.

Сердечно-сосудистые осложнения

Удлинение интервала QT, отражающее влияние на реполяризацию сердца, создающее риск развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось у пациентов при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за повышенного риска удлинения интервала QT и желудочковых аритмий (включая torsades de pointes) применение кларитромицина противопоказано: пациентам, принимающим астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин; пациентам с гипокалиемией; пациентам с удлинением интервала QT или желудочковой сердечной аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Кроме того, кларитромицин следует с осторожностью применять нижеперечисленным группам пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или с клинически значимой брадикардией.

Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, способствующие удлинению интервала QT, кроме тех, которые противопоказаны.

Результаты эпидемиологических исследований относительно риска неблагоприятных сердечно-сосудистых последствий применения макролидов довольно различаются. Некоторые наблюдения выявили редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального сердечно-сосудистого исхода, связанного с применением макролидов, включая кларитромицин. Рассмотрение этих результатов при назначении кларитромицина должно быть сбалансированным с учетом преимуществ лечения.

Пневмония

Поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей от легкой до умеренной степени тяжести

Эти инфекции чаще всего вызываются микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случае, когда невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, при аллергии), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. На сегодня макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекций, вызванных Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, рожистого воспаления, а также в ситуациях, когда нельзя применять пенициллины.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, тяжелые кожные побочные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами (DRESS)), болезнь Шенлейна – Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует обратить внимание на возможную перекрестную резистентность между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг состояния пациентов на признаки и симптомы миопатии. В случае, когда избежать одновременного применения кларитромицина со статинами невозможно, рекомендуется назначать наименьшую рекомендованную дозу статина. Возможное применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин

Комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызывать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные антикоагулянты

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск серьезного кровотечения, значительного повышения показателя МНО (международное нормализованное отношение) и протромбинового времени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать МНО и протромбиновое время.

Следует быть осторожными при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит сахароза, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости фруктозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточностью сахарозы-изомальтазы его применять не следует.

Фромилид®, гранулы для оральной суспензии, также содержит касторовое масло, которое может вызывать нарушения со стороны желудка и диарею.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Безопасность применения кларитромицина в период беременности или лактации не установлена. Исходя из результатов, полученных в исследованиях на животных, и опыта применения кларитромицина у людей, нельзя исключить возможность негативного влияния на эмбриональное развитие. Некоторые обсервационные исследования, оценивавшие влияние кларитромицина в I и II триместрах, выявили повышенный риск выкидыша по сравнению с отсутствием применения антибиотиков или применением других антибиотиков в тот же период. Доступные данные эпидемиологических исследований относительно риска серьезных врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин, во время беременности противоречивы.

Кларитромицин можно назначать только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

Лактация

Кларитромицин в небольших количествах выделяется в грудное молоко человека. Установлено, что ребенок, находящийся исключительно на грудном вскармливании, получит около 1,7 % дозы кларитромицина (скорректированной по массе тела) матери.

Поэтому кларитромицин противопоказан женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность

Исследования фертильности на крысах не выявили признаков вредного влияния.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, спутанность сознания, дезориентация, которые могут повлиять на скорость психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Немикобактериальные инфекции

Для лечения немикобактериальных инфекций рекомендуемая доза для младенцев и детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет составляет от 7,5 мг/кг 2 раза в сутки до максимума — 500 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения обычно составляет 5–10 дней в зависимости от вида возбудителя и тяжести течения заболевания. Суспензию применять независимо от приема пищи (можно принимать с молоком).

Рекомендуется давать детям выпить немного жидкости после приема суспензии. Суспензия для перорального применения содержит мелкие гранулы, которые не следует жевать, поскольку их содержимое горькое на вкус. Для приема дозы прилагается шприц для перорального введения суспензии. В одном полном шприце — 5 мл суспензии, содержащей 125 мг. После каждого применения шприц следует промыть водой.

Дозирование лекарственного средства для детей с немикобактериальной инфекцией в зависимости от массы тела.

*Детям с массой тела до 8 кг дозу следует рассчитывать на килограмм массы тела (7,5 мг/кг 2 раза в сутки).

Пациенты с нарушением функции почек

Детям с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу препарата следует снизить на 50 % — до 7,5 мг/кг в сутки. Лечение должно продолжаться не более 14 дней.

Микобактериальные инфекции

Для лечения микобактериальных инфекций у детей рекомендуемая доза кларитромицина в виде суспензии составляет от 7,5 до 15 мг/кг 2 раза в сутки в зависимости от индивидуальной клинической оценки врачом состояния пациента и тяжести заболевания; при этом не следует превышать максимальную дозу — по 500 мг 2 раза в сутки.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клиническая эффективность препарата (может потребоваться дополнительная терапия в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами). Дозировка препарата, рекомендованная для лечения детей с микобактериальными инфекциями, зависит от массы тела ребёнка.

Дозировка лекарственного средства детям с микобактериальной инфекцией зависит от массы тела.

*Детям с массой тела до 8 кг дозу следует рассчитывать на килограмм массы тела (7,5–15 мг/кг/сут).

**Целесообразно применение лекарственного средства Фромилид® с дозировкой 250 мг/5 мл.

Приготовление суспензии

Для приготовления 60 мл суспензии необходимо 42 мл очищенной или кипячёной и охлаждённой воды. Встряхнуть флакон, чтобы отделить гранулы. Добавить около ½ объёма необходимого количества воды и тщательно встряхивать до растворения гранул. Добавить оставшуюся воду до отметки на флаконе и хорошо встряхнуть.

Избегать интенсивного и/или продолжительного встряхивания. Перед каждым применением лекарственного средства следует встряхивать флакон для восстановления суспензии.

Дети.

Клинические исследования применения кларитромицина в форме суспензии проводились с участием детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет, поэтому кларитромицин в форме суспензии можно назначать детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет.

Передозировка.

Симптомы: рвота, абдоминальная боль, головная боль и головокружение. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приёма 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка и симптоматическая терапия. Как и в случае с другими макролидами, маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ окажут существенное влияние на содержание кларитромицина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

Наиболее частыми и распространенными побочными реакциями, связанными с терапией кларитромицином как у взрослых, так и у детей, были боли в животе, диарея, тошнота, рвота и нарушение вкуса. Эти побочные реакции обычно незначительны по интенсивности и соответствуют известному профилю безопасности макролидных антибиотиков. В ходе клинических исследований существенной разницы в частоте этих побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта между популяциями пациентов с микобактериальными инфекциями и пациентов без таких инфекций не отмечалось.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, возникавшие во время клинических испытаний и при постмаркетинговом применении кларитромицина с немедленным высвобождением, гранул для пероральной суспензии и таблеток с пролонгированным высвобождением.

Реакции, которые, по меньшей мере, вероятно, связаны с кларитромицином, перечислены по системам органов и по частоте: часто (≥ 1/100 — < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100) и неизвестно (побочные реакции из постмаркетингового опыта; частоту по имеющимся данным оценить невозможно).

1,2,3,4 О данных побочных реакциях сообщали только при применении препарата в следующих лекарственных формах: 1 – порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий, 2 – таблетки пролонгированного действия, 3 – суспензия, 4 – таблетки немедленного высвобождения.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей аналогичны таковым у взрослых.

Другие группы пациентов

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые получали высокие дозы кларитромицина дольше рекомендованного срока для лечения микобактериальных инфекций, зачастую невозможно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, от симптомов основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в суточной дозе 1000 мг и 2000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, нарушение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушения слуха. У 2–3 % этих пациентов отмечалось значительное аномальное повышение уровней АЛТ и АСТ, а также аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У меньшего процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины в крови.

При возникновении серьезных нежелательных эффектов лечение следует прекратить.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Готовую суспензию следует использовать в течение 14 дней при условии хранения при температуре не выше 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Гранулы для приготовления суспензии 60 мл (125 мг/5 мл) для перорального применения в стеклянном флаконе с пластмассовой крышкой, шприц для перорального введения суспензии в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.