Флузамед

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства флузамед (FLUZAMED)

Состав:

действующее вещество: флуконазол;

1 капсула содержит флуконазола 150 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал кукурузный прежелатинизированный; кремний диоксид коллоидный безводный; натрия лаурилсульфат; магния стеарат;

состав твердой капсулы: азорубин (Е 122), хинолиновый желтый (Е 104), диоксид титана (Е 171), патентованный синий V (Е 131), алмазный черный BN (Е 151), желатин.

Лекарственная форма. Твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 1, колпачок зеленого цвета, корпус белого с желтоватым оттенком цвета, содержащие белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Флуконазол — противогрибковое средство класса триазолов. Основным механизмом его действия является подавление фермента 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является необходимым этапом биосинтеза эргостерола в грибковых клетках. Накопление 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола в мембране грибковой клетки и может определять противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол обладает большей селективностью к ферментам цитохрома Р450 грибков, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином показали, что однократное или многократное применение 50 мг флуконазола не влияет на метаболизм антипиринa.

Чувствительность in vitro.

Флуконазол in vitro проявляет противогрибковую активность в отношении наиболее часто встречающихся видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata проявляет сниженную чувствительность к флуконазолу, тогда как C. krusei и C. auris являются к нему резистентными.

Также флуконазол in vitro активен в отношении Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, а также эндемичных плесневых грибов: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Связь фармакокинетических и фармакодинамических свойств.

Согласно результатам исследований на животных, существует корреляция между минимальной подавляющей концентрацией (МПК) и эффективностью при экспериментальных моделях микозов, вызванных видами Candida. Согласно данным клинических исследований, наблюдается линейная зависимость между площадью под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) и дозой флуконазола (приблизительно 1:1). Также существует прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени — кандидемии. Аналогично, лечение инфекций, вызванных штаммами с высокой минимальной подавляющей концентрацией флуконазола, оказывается менее эффективным.

Механизм резистентности.

Микроорганизмы рода Candida обладают различными механизмами резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол проявляет высокую минимальную подавляющую концентрацию в отношении штаммов грибов, обладающих одним или несколькими механизмами резистентности, что негативно влияет на его эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях суперинфекции Candida spp., другими, чем C. albicans, видами, которые часто обладали сниженной чувствительностью (C. glabrata) или были нечувствительны (например, C. krusei, C. auris) к флуконазолу. Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Контрольные точки (согласно рекомендациям Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным препаратам).

На основании анализа фармакокинетической/фармакодинамической информации, чувствительности in vitro и клинического ответа были определены контрольные точки для флуконазола в отношении микроорганизмов рода Candida. Они разделены на контрольные точки, не связанные с конкретным видом, которые в основном определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения видов по минимальной подавляющей концентрации, и контрольные точки, связанные с конкретным видом, наиболее часто ассоциированные с инфекциями у человека. Эти контрольные точки приведены ниже.

S = чувствительный;

R = резистентный;

а – контрольные точки, не связанные с определенным видом, которые в большей степени определялись на основе фармакокинетической/фармакодинамической информации и не зависят от распределения по определенным видам по минимальной ингибирующей концентрации. Они исследовались только у микроорганизмов, у которых отсутствует специфическая контрольная точка;

-- исследование чувствительности не рекомендуется, поскольку данный вид не является мишенью лекарственной терапии;

IE – недостаточно доказательств того, что данный вид является мишенью лекарственной терапии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола схожи при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция.

Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень флуконазола в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, достигаемого при его внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание флуконазола при его пероральном применении. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается через 0,5–1,5 часа после приема флуконазола натощак. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная 90 % концентрация достигается на 4–5-е сутки лечения флуконазолом при многократном применении 1 раз в сутки. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на 2-е сутки лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение.

Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследованные жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте схож с концентрацией флуконазола в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола через 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при поражениях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Метаболизм.

Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, лишь 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, а также мощным ингибитором изофермента CYP2C19.

Выведение.

Период полувыведения из плазмы крови (t_1/2) составляет около 30 часов. Большая часть флуконазола выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Продолжительный t_1/2 позволяет однократное применение флуконазола при вагинальном кандидозе, а также применение флуконазола 1 раз в неделю при других показаниях.

Применение пациентам с почечной недостаточностью.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) t_1/2 увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому данной категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол выводится при гемодиализе и в меньшей степени – при внутрибрюшинном диализе. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Применение в период грудного вскармливания.

Концентрации флуконазола в плазме крови и грудном молоке в течение 48 часов после приема однократной дозы 150 мг оценивали в ходе фармакокинетического исследования с участием 10 женщин в период лактации, которые временно или постоянно прекратили кормление своих новорожденных грудью. Во грудном молоке флуконазол обнаруживали в средней концентрации приблизительно 98 % от той, что отмечали в плазме крови матери. Через 5,2 часа после приема дозы средняя С_max в грудном молоке составляла 2,61 мг/л. Дневная доза флуконазола, полученная новорожденным с грудным молоком (при условии среднего потребления молока 150 мл/кг/сутки), рассчитанная на основе средней С_max в молоке, равной 0,39 мг/кг/сутки, составляет приблизительно 40 % от дозы, рекомендованной новорожденным (возрастом < 2 недель), или 13 % от дозы, рекомендованной младенцам для лечения кандидоза слизистых оболочек.

Применение детям.

Данные по фармакокинетике были оценены у 113 детей в ходе 5 исследований: 2 исследования однократного применения, 2 исследования многократного применения и 1 исследование недоношенных новорожденных.

После введения 2–8 мг/кг флуконазола детям в возрасте от 9 месяцев до 15 лет AUC составляла около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. После многократного применения средний t_1/2 флуконазола из плазмы крови варьировался между 15 и 18 часами; объем распределения составлял 880 мл/кг. Более продолжительный t_1/2, составлявший приблизительно 24 часа, наблюдался после однократного применения флуконазола. Этот показатель сопоставим с t_1/2 флуконазола после однократного применения дозы 3 мг/кг внутривенно детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения у пациентов этой возрастной группы составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола новорожденным ограничен фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей с гестационным сроком около 28 недель. Средний возраст ребенка при применении первой дозы составлял 24 часа (от 9 до 36 часов); средняя масса тела при рождении составляла 900 г (от 750 до 1100 г). Протокол исследования был выполнен для 7 пациентов. Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний t_1/2 составлял 74 часа (44–185) в 1-й день, затем снизился до 53 часов (30–131) на 7-й день и до 47 (27–68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173–385) в 1-й день, увеличилась до 490 (292–734) на 7-й день, затем снизилась до 360 (167–566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070–1470) в 1-й день, увеличивался до 1184 (510–2130) на 7-й день и до 1328 (1040–1680) на 13-й день.

Применение пациентам пожилого возраста.

Фармакокинетическое исследование проводили с участием 22 пациентов (возрастом от 65 лет), которые принимали 50 мг флуконазола перорально. 10 пациентов одновременно принимали диуретики. C_max составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг*ч/мл. Средний t_1/2 – 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев более молодого возраста. Одновременное применение диуретиков не оказывало значительного влияния на C_max и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, экскретируемого с мочой в неизмененном виде (0–24 часа, 22 %), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у более молодых добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Клинические характеристики.

Показания.

• Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия нецелесообразна.
• Кандидозный баланит, когда местная терапия нецелесообразна.

Лечение лекарственным средством можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований, однако после получения результатов исследований противомикробную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению противогрибковых средств.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или к другим вспомогательным веществам лекарственного средства.
• Одновременное применение флуконазола и терфенадина пациентам, которые принимают флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).
• Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся с помощью фермента CYP3A4, например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина и эритромицина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств противопоказано.

Цизаприд.

Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию типа пируэт, у пациентов, одновременно принимавших флуконазол и цизаприд. Контролируемое исследование показало, что одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и к удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин.

В связи со случаями развития тяжелых сердечных аритмий, обусловленных удлинением интервала QTc, у пациентов, принимавших азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих средств. В ходе одного исследования при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки удлинения интервала QTc не наблюдалось. Другое исследование при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки показало, что прием флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при их одновременном применении. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол.

Одновременное применение с флуконазолом может уменьшить клиренс астемизола. Обусловленное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT, в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид и хинидин.

Одновременное применение с флуконазолом может приводить к подавлению метаболизма пимозида или хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии типа пируэт. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин.

Одновременное применение эритромицина и флуконазола может приводить к увеличению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение этих средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств не рекомендуется.

Галофантрин.

Одновременное применение флуконазола и галофантрина может приводить к повышению концентрации галофантрина в плазме крови за счет подавления CYP3A4. Обусловленное этим повышение концентрации галофантрина в плазме крови может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать одновременного применения этих средств (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности.

Амиодарон.

Одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к удлинению интервала QT. Одновременное применение этих средств требует осторожности, особенно при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг).

Одновременное применение флуконазола и нижеперечисленных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол.

Исследования взаимодействия показали, что пероральное применение флуконазола одновременно с приемом пищи, циметидина, антацидов или последующим облучением всего тела для трансплантации костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола.

Рифампицин.

Одновременное применение с рифампицином приводило к снижению AUC на 25 % и сокращению t1/2 флуконазола на 20 %. В случае одновременного применения этих средств следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.

Гидрохлоротиазид.

В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида здоровым добровольцам повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, одновременно принимающих мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства.

Флуконазол является умеренным ингибитором цитохрома P450 (CYP) изофермента 2C9 и 3A4. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C19. Помимо наблюдаемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, метаболизирующихся CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Поэтому применять такие средства одновременно с флуконазолом следует с осторожностью, при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Подавляющее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 дней после его применения в связи с его длительным t1/2 (см. раздел «Противопоказания»).

Альфентанил.

Одновременное применение альфентанила (в дозе 20 мкг/кг) здоровым добровольцам приводило к двукратному увеличению AUC10 флуконазола (в дозе 400 мг), возможно, за счет ингибирования CYP3A4. В случае одновременного применения этих средств может быть необходима коррекция дозы альфентанила.

Аброцитиниб.

Одновременное применение с флуконазолом (ингибитор CYP2C19, 2C9, 3A4) повышает экспозицию активной части аброцитиниба на 155 %. В случае одновременного применения этих средств следует уменьшить дозу аброцитиниба в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Амитриптилин, нортриптилин.

Одновременное применение с флуконазолом приводило к усилению действия амитриптилина или нортриптилина. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется измерять концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В.

Одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом дало следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм этих средств при системной инфекции Aspergillus fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты.

Как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носовых кровотечений, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие подавления метаболизма варфарина через CYP2C9. В случае одновременного применения флуконазола с кумариныевыми антикоагулянтами или инданедионом следует тщательно контролировать протромбиновое время. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам.

Одновременное применение с флуконазолом приводило к значительному повышению концентрации перорального мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводил к повышению AUC и t1/2 мидазолама в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Одновременный прием флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводил к повышению AUC и t1/2 триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. В случае одновременного применения флуконазола с бензодиазепинами следует уменьшить дозу бензодиазепинов и установить надлежащий мониторинг состояния пациента.

Карбамазепин.

Одновременное применение с флуконазолом подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и эффектов.

Блокаторы кальциевых каналов.

Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется тщательное наблюдение за развитием побочных реакций.

Целекоксиб.

Одновременное применение с флуконазолом (в дозе 200 мг в сутки) повышало Cmax и AUC целекоксиба (в дозе 200 мг) на 68 % и 134 % соответственно. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба в 2 раза.

Циклофосфамид.

Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти средства можно применять одновременно, учитывая риск повышения плазменной концентрации билирубина и креатинина.

Фентанил.

Сообщалось о 1 летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, в исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что одновременное применение с флуконазолом значительно замедляло элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. В случае одновременного применения этих средств следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих средств следует тщательно наблюдать за пациентом за возникновением симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы в плазме крови. При значительном повышении уровня креатинкиназы, а также при диагностике или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Ивакафтор.

Одновременное применение с флуконазолом повышает экспозицию ивакафтора (модулятора муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости) в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) — в 1,9 раза. В случае одновременного применения умеренных ингибиторов CYP3A, таких как флуконазол и эритромицин, с ивакафтором рекомендуется снижение его дозы до 150 мг 1 раз в сутки.

Ибритиниб.

Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как флуконазол, повышает концентрацию ибритиниба в плазме крови и может повышать риск токсичности. В случае невозможности избежания такой комбинации следует снизить дозу ибритиниба до 280 мг 1 раз в сутки с целью продолжения применения ингибитора и обеспечить постоянный клинический мониторинг.

Олапариб.

Одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4, такими как флуконазол, увеличивает плазменные концентрации олапариба. Одновременное применение этих средств не рекомендуется. Если такую комбинацию избежать невозможно, прием олапариба ограничивают дозой 200 мг 2 раза в сутки.

Иммуносупрессоры (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус).

Циклоспорин.

Одновременное применение с флуконазолом значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном приеме флуконазола в дозе 200 мг в сутки и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти средства можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус.

Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, известно, что флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови за счет подавления CYP3A4.

Сиролимус.

Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти средства можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и его эффектов.

Такролимус.

Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении за счет подавления метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. В случае одновременного применения этих средств дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от его концентрации.

Лозартан.

Одновременное применение с флуконазолом подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-3174), который обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Луразидон.

Одновременное применение с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4) может повышать концентрацию луразидона в плазме крови. В случае невозможности избежания применения такой комбинации следует уменьшить дозу луразидона в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Метадон.

Одновременное применение с флуконазолом может повышать концентрацию метадона в плазме крови. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

Одновременное применение с флуконазолом повышало Cmax и AUC флурбипрофена на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно, по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена. Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол может повышать системную экспозицию других НПВС, метаболизирующихся CYP2C9 (например, напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). В случае одновременного применения этих средств следует проводить периодическое наблюдение за развитием побочных реакций, связанных с НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС.

Фенитоин.

Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина внутривенно в дозе 250 мг приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. В случае одновременного применения этих средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для предотвращения развития его токсического действия.

Преднизон.

Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. В случае длительного одновременного применения этих средств следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с целью предотвращения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин.

Одновременное применение с флуконазолом повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. В случае одновременного применения этих средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир.

Одновременное применение с флуконазолом повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно за счет подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и за счет ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не изучались, поэтому они могут быть более выраженными. В случае одновременного применения этих средств может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины.

Одновременное применение с флуконазолом пролонгирует t1/2 пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. В случае одновременного применения этих средств рекомендуется проводить частый контроль сахара в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины.

Теофиллин.

В плацебо-контролируемом исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18 %. В случае одновременного применения этих средств за пациентами, которые принимают теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует проводить наблюдение за выявлением признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Тофацитиниб.

Влияние тофацитиниба возрастает при одновременном применении с лекарственными средствами, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4 и мощному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол). В случае одновременного применения с такими средствами рекомендуется уменьшить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки.

Толваптан.

Одновременное применение с флуконазолом (умеренный ингибитор CYP3A4) значительно увеличивает (200 % AUC; 80 % Cmax) экспозицию толваптана (субстрата CYP3A4), и, соответственно, возрастает риск возникновения таких побочных реакций, как усиление диуреза, обезвоживание и острая почечная недостаточность. В случае одновременного применения этих средств доза толваптана должна быть уменьшена в соответствии с его инструкцией по медицинскому применению, а за пациентом необходимо наблюдать за появлением побочных реакций.

Алкалоиды барвинка.

Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например, винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А.

Сообщалось, что у пациента, который одновременно принимал транс-ретиновую кислоту (кислотную форму витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4).

Одновременное пероральное применение вориконазола (в дозе 400 мг каждые 12 часов в течение 1 суток, затем в дозе 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 суток) и флуконазола (в дозе 400 мг в 1-е сутки, затем в дозе 200 мг каждые 24 часа в течение 4 суток) у 8 здоровых добровольцев мужского пола привело к повышению Cmax и AUCτ вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. В случае применения вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение за развитием побочных реакций, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин.

Одновременное применение с флуконазолом повышает Cmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. t1/2 зидовудина также был продлен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. В случае одновременного применения этих средств следует проводить наблюдение за развитием побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин.

При одновременном пероральном однократном применении азитромицина и флуконазола в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы.

При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела — на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Особенности применения.

Применение при инфекциях, вызванных видами Candida.

Исследования показали увеличение распространенности инфекций, вызванных видами Candida, отличными от C. albicans. Они часто нечувствительны (например, C. krusei и C. auris) или имеют сниженную чувствительность к флуконазолу (C. glabrata). Для лечения таких инфекций следует применять альтернативные противогрибковые средства. При назначении флуконазола следует учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу.

Применение при дерматофитии.

Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, эффективность флуконазола не превышает эффективность гризеофульвина, а общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому препарат не следует применять для лечения дерматофитии.

Применение при криптококкозе.

Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, лёгочного криптококкоза и криптококкоза кожи), поэтому рекомендаций по дозовому режиму препарата для лечения таких заболеваний нет.

Применение при глубоких эндемических микозах.

Недостаточно данных об эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и коже-лимфатический споротрихоз, поэтому рекомендаций по дозовому режиму препарата для лечения таких заболеваний нет.

Влияние на почки.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Риск недостаточности надпочечников.

Известно, что кетоконазол вызывает недостаточность надпочечников; это может касаться и флуконазола, хотя и редко. Описаны случаи недостаточности надпочечников, связанной с одновременным лечением преднизоном, в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Влияние на печень.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжёлой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечалось явной зависимости от общей суточной дозы, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, и её проявления исчезают после прекращения терапии.

Пациентам, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует обеспечить тщательное наблюдение на предмет развития более тяжёлого поражения печени.

Пациентов следует информировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьёзном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение препарата следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

Некоторые азолы, включая флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QT на электрокардиограмме. Флуконазол удлиняет интервал QT путём подавления калиевого канала (Ikr). Удлинение интервала QT, вызванное другими лекарственными средствами (например, амиодароном), может усиливаться в результате подавления фермента CYP3A4 цитохрома Р450. Сообщалось о крайне редких случаях удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжёлыми заболеваниями и множественными факторами риска, такими как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QT.

Пациенты с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития угрожающих жизни желудочковых аритмий и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc и метаболизирующимися с участием фермента CYP3A4 цитохрома Р450, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с галофантрином.

Галофантрин является субстратом фермента CYP3A4 и удлиняет интервал QTc при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск дерматологических реакций.

При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS). Пациенты с СПИДом более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются кожные высыпания, за его состоянием необходимо тщательно наблюдать, а при развитии буллёзных высыпаний или мультиформной эритемы применение препарата следует прекратить.

Риск гиперчувствительности.

При применении флуконазола в редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций (см. раздел «Противопоказания»).

Взаимодействие с ферментами цитохрома Р450.

Флуконазол является умеренным ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4. Также флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с терфенадином.

Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые предостережения относительно вспомогательных веществ.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Препарат также содержит азорубин (Е 122) и алмазный чёрный BN (Е 151), которые могут вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Перед началом лечения пациентку следует информировать о потенциальном риске для плода.

После применения однократной дозы следует выдержать период выведения флуконазола, который составляет приблизительно 1 неделю (что соответствует 5–6 периодам полувыведения), до наступления беременности (см. раздел «Фармакокинетика»).

При длительных курсах лечения женщинам репродуктивного возраста следует рассмотреть возможность использования контрацепции на протяжении всего периода лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.

Беременность.

Наблюдательные исследования свидетельствуют о повышенном риске спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение первого и/или второго триместра, по сравнению с женщинами, не принимавшими флуконазол или получавшими местные азолы в тот же период.

Данные нескольких сотен беременных женщин, получавших суммарную дозу флуконазола ≤ 150 мг в I триместре, не свидетельствуют о повышении риска пороков развития плода. Наблюдательное когортное исследование показало небольшое повышение риска пороков опорно-двигательного аппарата (приблизительно 1 дополнительный случай на 1000 женщин) при применении флуконазола в суммарной дозе ≤ 450 мг в I триместре беременности по сравнению с женщинами, получавшими препараты местных азолов, и приблизительно 4 дополнительных случая на 1000 женщин — при применении флуконазола в кумулятивной дозе > 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95 % ДИ от 1,05 до 1,58) для пероральной дозы флуконазола 150 мг и 1,98 (95 % ДИ от 1,23 до 3,17) для дозы флуконазола более 450 мг.

Имеющиеся эпидемиологические исследования по развитию пороков сердца при применении флуконазола в период беременности дают противоречивые результаты. Однако метаанализ 5 наблюдательных исследований, проведённых с участием нескольких тысяч беременных женщин, получавших флуконазол в первом триместре, выявил повышение риска развития пороков сердца у новорождённых в 1,8–2 раза по сравнению с таковым у новорождённых, матери которых не получали флуконазол и/или использовали азолы для местного применения.

В сообщениях описаны врождённые пороки развития у новорождённых, матери которых получали высокие дозы (от 400 до 800 мг/сут) флуконазола в период беременности в течение 3 месяцев или более при лечении кокцидиомикоза. Среди врождённых пороков, наблюдавшихся у этих детей, — брахицефалия, дисплазия ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедренной кости и радио-лучевой синостоз. Причинно-следственная связь между применением флуконазола и врождёнными пороками не установлена.

В период беременности не следует применять препарат в обычных дозах и для краткосрочных курсов лечения, за исключением крайней необходимости. Также не следует применять препарат в высоких дозах и/или для длительных курсов лечения, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Период кормления грудью.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентрации, сопоставимой с уровнем в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после однократного применения обычной дозы препарата, составляющей 150 мг. Кормление грудью не рекомендуется при многократном применении препарата или при применении высоких доз. Следует оценить пользу кормления грудью для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в препарате и любые потенциальные побочные реакции флуконазола или основного заболевания матери для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании.

Фертильность.

Флуконазол не влиял на фертильность самцов и самок крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния флуконазола на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили.

Пациентов следует информировать о возможности развития головокружения или судорог (см. раздел «Побочные реакции») во время применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Капсулы следует глотать целиком. Прием лекарственного средства не зависит от приема пищи.

Взрослым.

Лекарственное средство следует применять перорально в дозе 150 мг однократно.

Пациенты пожилого возраста.

При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых.

Нарушение функции почек.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении лекарственного средства корректировка дозы для данной категории пациентов не требуется.

Нарушение функции печени.

Лекарственное средство следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информация о применении флуконазола у данной категории пациентов недостаточна (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети.

Эффективность и безопасность применения флуконазола для лечения генитальных кандидозов у детей не установлены. Имеющаяся на сегодняшний день информация приведена в разделе «Побочные реакции». Если существует острая необходимость применения лекарственного средства подросткам (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Передозировка.

Имеются сообщения о передозировке флуконазолом, при этом отмечались галлюцинации и параноидное поведение.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и, при необходимости, промывание желудка.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить его выведение. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50 %.

Побочные реакции.

Наиболее часто (> 1/10) сообщалось о следующих побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы крови, сыпь.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

нечасто – анемия; редко – агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы:

редко – анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания:

нечасто – снижение аппетита; редко – гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны психики:

нечасто – бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль; нечасто – судороги, парестезия, головокружение, нарушение вкуса; редко – тремор.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

нечасто – вертиго.

Со стороны сердца:

редко – пароксизмальная желудочковая тахикардия типа пируэт, удлинение интервала QT (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – боль в животе, тошнота, диарея, рвота; нечасто – запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы:

часто – повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина (см. раздел «Особенности применения»); редко – печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – сыпь (см. раздел «Особенности применения»); нечасто – лекарственный дерматит (включая фиксированный лекарственный дерматит), крапивница, зуд, повышенное потоотделение (см. раздел «Особенности применения»); редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

нечасто – миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

нечасто – повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщалось о реакции лекарственных средств с эозинофилией и системными симптомами (синдром DRESS), связанных с лечением флуконазолом (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, имеет важное значение. Это позволяет постоянно отслеживать соотношение пользы и риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

1 капсула твердая в блистере; по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

Капсулы № 1 – без рецепта. Капсулы № 2 – по рецепту.

Производитель.

К.О. Ромфарм Компані С.Р.Л./

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

г. Отопень, ул. Эроилор № 1А, 075100, жуд. Илfov, Румыния/

Otopeni city, Eroilor str. № 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Заявитель.

ООО «УОРЛД МЕДИЦИН», Украина/

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.