Fluzamed

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUZAMED (FLUZAMED)

Composizione:

Principio attivo: fluconazolo;

1 capsula contiene fluconazolo 150 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; amido di mais pregelatinizzato; biossido di silicio colloidale anidro; laurilsolfato sodico; stearato di magnesio;

Composizione della capsula rigida: rosso allura AC (E 122), giallo chinolina (E 104), biossido di titanio (E 171), blu patentato V (E 131), nero diamante BN (E 151), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina di tipo 1, con cappuccio di colore verde e corpo di colore bianco con sfumatura giallastra, contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo. Codice ATC J02A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Il fluconazolo è un agente antimicotico della classe dei triazoli. Il meccanismo principale d'azione consiste nell'inibizione dell'14-alfa-lanosterolo demetilazione mediata dal citocromo P450, un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo fungino. L'accumulo di steroli 14-alfa-metilati è correlato alla successiva perdita di ergosterolo nella membrana della cellula fungina e potrebbe spiegare l'attività antimicotica del fluconazolo. Il fluconazolo è più selettivo nei confronti degli enzimi fungini del citocromo P450 rispetto ai diversi sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

L'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg al giorno per 28 giorni non influenza i livelli plasmatici di testosterone negli uomini né i livelli di steroidi endogeni nelle donne in età fertile. Il fluconazolo alla dose di 200–400 mg al giorno non ha effetti clinicamente rilevanti sui livelli di steroidi endogeni o sulla risposta alla stimolazione con ormone adrenocorticotropo (ACTH) in volontari sani di sesso maschile.

Gli studi sull'interazione con l'antipirina hanno dimostrato che la somministrazione singola o ripetuta di 50 mg di fluconazolo non altera il metabolismo dell'antipirina.

Sensibilità in vitro

Il fluconazolo dimostra in vitro attività antimicotica nei confronti delle specie di Candida più comuni (inclusi C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata mostra una sensibilità ridotta al fluconazolo, mentre C. krusei e C. auris sono resistenti.

Inoltre, il fluconazolo dimostra in vitro attività sia nei confronti di Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii, sia nei confronti dei funghi micetici endemici Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis.

Relazione tra proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche

In base ai risultati degli studi sugli animali, esiste una correlazione tra la concentrazione minima inibitoria (MIC) e l'efficacia nei confronti di modelli sperimentali di micosi causate da specie di Candida. Secondo i risultati degli studi clinici, esiste una relazione lineare tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la dose di fluconazolo (circa 1:1). Esiste inoltre una correlazione diretta, ma non sufficiente, tra AUC o dose e risposta clinica positiva nel trattamento della candidiasi orale e, in misura minore, della candidemia. Analogamente, il trattamento delle infezioni causate da ceppi con elevata concentrazione minima inibitoria nei confronti del fluconazolo risulta meno soddisfacente.

Meccanismo di resistenza

I microrganismi del genere Candida presentano diversi meccanismi di resistenza agli agenti antimicotici azolici. Il fluconazolo mostra un'elevata concentrazione minima inibitoria nei confronti di ceppi fungini che possiedono uno o più meccanismi di resistenza, il che compromette l'efficacia in vivo e nella pratica clinica. Sono stati riportati casi di sovrainfezione da specie di Candida spp. diverse da C. albicans, spesso con sensibilità ridotta (C. glabrata) o insensibili (ad esempio, C. krusei, C. auris) al fluconazolo. Per il trattamento di tali casi, si devono utilizzare agenti antimicotici alternativi.

Punti di interruzione (secondo le raccomandazioni del Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica)

Sulla base di studi farmacocinetici/farmacodinamici, della sensibilità in vitro e della risposta clinica, sono stati stabiliti i punti di interruzione per il fluconazolo nei confronti dei microrganismi del genere Candida. Tali punti sono stati classificati in punti di interruzione non specie-specifici, determinati principalmente in base a dati farmacocinetici/farmacodinamici e indipendenti dalla distribuzione specie-specifica della concentrazione minima inibitoria, e punti di interruzione specie-specifici, associati più frequentemente alle infezioni umane. I punti di interruzione sono riportati di seguito.

S = sensibile;

R = resistente;

a – punti di riferimento non legati a un particolare tipo, determinati principalmente in base a informazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche e indipendenti dalla distribuzione del tipo specifico in base alla concentrazione inibitoria minima. Sono stati studiati solo nei microrganismi in cui non esiste un punto di riferimento specifico;

-- non è raccomandato il test di sensibilità, poiché questo tipo non è un obiettivo della terapia farmacologica;

IE – evidenze insufficienti per stabilire se questo tipo sia un obiettivo della terapia farmacologica.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione endovenosa e orale.

Assorbimento.

Il fluconazolo viene ben assorbito per via orale e i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica superano il 90% di quelli ottenuti dopo somministrazione endovenosa. L'assunzione di cibo contemporaneamente non influenza l'assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta entro 0,5–1,5 ore dopo l'assunzione di fluconazolo a digiuno. La concentrazione di fluconazolo nel plasma è proporzionale alla dose. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta al 4°–5° giorno di trattamento con fluconazolo dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno. La concentrazione di equilibrio al 90% viene raggiunta già al 2° giorno di trattamento se nel primo giorno viene somministrata una dose di carico doppia rispetto alla dose giornaliera abituale.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione è approssimativamente pari al contenuto totale di liquidi corporei. Il legame alle proteine plasmatiche è basso (11–12%).

Il fluconazolo penetra bene in tutti i fluidi corporei esaminati. I livelli di fluconazolo nella saliva e nell’espettorato sono simili a quelli nel plasma. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquido cerebrospinale raggiungono l’80% di quelli nel plasma.

Vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo nella pelle, superiori a quelle plasmatiche, nello strato corneo, nell’epidermide, nel derma e nel sudore. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Dopo somministrazione di una dose da 50 mg una volta al giorno, la concentrazione di fluconazolo dopo 12 giorni di trattamento era di 73 µg/g e rimaneva ancora di 5,8 µg/g a 7 giorni dalla fine del trattamento. Dopo somministrazione di una dose da 150 mg una volta alla settimana, la concentrazione di fluconazolo al 7° giorno di trattamento era di 23,4 µg/g; a 7 giorni dalla somministrazione della dose successiva, la concentrazione era ancora di 7,1 µg/g.

La concentrazione di fluconazolo nelle unghie dopo 4 mesi di trattamento con 150 mg una volta alla settimana era di 4,05 µg/g in volontari sani e di 1,8 µg/g nei pazienti con micosi ungueale; il fluconazolo è stato rilevato nei campioni ungueali fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.

Metabolismo.

Il fluconazolo è metabolizzato in misura trascurabile. Dopo somministrazione di una dose marcatrice con isotopi radioattivi, solo l’11% del fluconazolo viene escreto nelle urine in forma modificata. Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 e un potente inibitore dell’isoenzima CYP2C19.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento plasmatico (t1/2) è di circa 30 ore. La maggior parte del fluconazolo viene eliminata dai reni, con l’80% della dose somministrata ritrovata invariata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina. Non sono stati identificati metaboliti circolanti.

Il lungo t1/2 consente la somministrazione singola di fluconazolo nel trattamento della candidosi vaginale, nonché la somministrazione settimanale per altre indicazioni.

Uso nei pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 20 ml/min), il t1/2 aumenta da 30 a 98 ore. Pertanto, questa categoria di pazienti richiede una riduzione della dose di fluconazolo. Il fluconazolo viene rimosso mediante emodialisi e, in misura minore, mediante dialisi peritoneale. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Uso durante l’allattamento.

Le concentrazioni di fluconazolo nel plasma e nel latte materno sono state valutate entro 48 ore dopo la somministrazione di una dose singola da 150 mg in uno studio farmacocinetico condotto su 10 donne in fase di allattamento che avevano temporaneamente o permanentemente interrotto l’allattamento dei loro neonati. Nel latte materno, il fluconazolo è stato rilevato a una concentrazione media pari a circa il 98% di quella nel plasma materno. A 5,2 ore dall’assunzione della dose, la Cmax media nel latte materno era di 2,61 mg/l. La dose giornaliera di fluconazolo assunta dal neonato attraverso il latte materno (assumendo un consumo medio di latte di 150 ml/kg/giorno), calcolata sulla base della Cmax media nel latte pari a 0,39 mg/kg/giorno, corrisponde a circa il 40% della dose raccomandata per neonati (età < 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per neonati nel trattamento della candidosi delle mucose.

Uso in età pediatrica.

I dati farmacocinetici sono stati valutati in 113 bambini durante 5 studi: 2 studi con somministrazione singola, 2 studi con somministrazione ripetuta e 1 studio su neonati prematuri.

Dopo somministrazione di 2–8 mg/kg di fluconazolo a bambini di età compresa tra 9 mesi e 15 anni, l’AUC era di circa 38 µg*h/ml per 1 mg/kg di dose. Dopo somministrazione ripetuta, il t1/2 medio di fluconazolo nel plasma variava tra 15 e 18 ore; il volume di distribuzione era di 880 ml/kg. Un t1/2 più lungo, di circa 24 ore, è stato osservato dopo somministrazione singola di fluconazolo. Questo valore è paragonabile al t1/2 di fluconazolo dopo somministrazione singola di 3 mg/kg per via endovenosa a bambini di età compresa tra 11 giorni e 11 mesi. Il volume di distribuzione in questa fascia d’età era di circa 950 ml/kg.

L’esperienza con l’uso di fluconazolo nei neonati è limitata a studi farmacocinetici su 12 neonati prematuri con un’età gestazionale di circa 28 settimane. L’età media al momento della prima dose era di 24 ore (da 9 a 36 ore); il peso medio alla nascita era di 900 g (da 750 a 1100 g). Il protocollo dello studio è stato completato in 7 pazienti. Sono state somministrate fino a 5 iniezioni endovenose di fluconazolo da 6 mg/kg ogni 72 ore. Il t1/2 medio era di 74 ore (44–185) al 1° giorno, poi si riduceva a 53 ore (30–131) al 7° giorno e a 47 ore (27–68) al 13° giorno. L’area sotto la curva (µg*h/ml) era di 271 (173–385) al 1° giorno, aumentava a 490 (292–734) al 7° giorno, poi diminuiva a 360 (167–566) al 13° giorno. Il volume di distribuzione (ml/kg) era di 1183 (1070–1470) al 1° giorno, aumentava a 1184 (510–2130) al 7° giorno e a 1328 (1040–1680) al 13° giorno.

Uso nei pazienti anziani.

Uno studio farmacocinetico è stato condotto su 22 pazienti (età ≥ 65 anni) che assumevano 50 mg di fluconazolo per via orale. Dieci pazienti assumevano contemporaneamente diuretici. La Cmax era di 1,54 µg/ml e veniva raggiunta entro 1,3 ore dopo l’assunzione di fluconazolo. L’AUC media era di 76,4±20,3 µg*h/ml. Il t1/2 medio era di 46,2 ore. Questi parametri farmacocinetici sono più elevati rispetto a quelli osservati in volontari sani più giovani. L’assunzione concomitante di diuretici non ha avuto un effetto significativo sulla Cmax e sull’AUC. Anche la clearance della creatinina (74 ml/min), la percentuale di fluconazolo escreto nelle urine in forma invariata (0–24 ore, 22%) e la clearance renale di fluconazolo (0,124 ml/min/kg) in questa fascia d’età erano inferiori rispetto ai valori osservati nei volontari più giovani. Pertanto, le modifiche farmacocinetiche nei pazienti anziani dipendono chiaramente dai parametri della funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Candidosi vaginale acuta, quando la terapia locale non è indicata.
• Balanite da candida, quando la terapia locale non è indicata.

Il trattamento con il medicinale può essere iniziato prima di ottenere i risultati delle colture e di altri esami di laboratorio; tuttavia, una volta disponibili i risultati, la terapia antimicrobica deve essere adeguata di conseguenza.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri composti azolici o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Associazione contemporanea di fluconazolo e terfenadina nei pazienti che assumono fluconazolo in dosi multiple pari o superiori a 400 mg/die (in base ai risultati degli studi di interazione con somministrazione ripetuta).
• Associazione contemporanea di fluconazolo e altri medicinali che prolungano l'intervallo QT e sono metabolizzati dal CYP3A4, ad esempio cisapride, astemizolo, pimozide, chinidina ed eritromicina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'associazione contemporanea di fluconazolo e dei seguenti medicinali è controindicata.

Cisapride.

Sono stati riportati effetti indesiderati cardiaci, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha dimostrato che l'associazione di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno determina un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride e un prolungamento dell'intervallo QT. L'associazione di questi farmaci è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Terfenadina.

A causa di casi di gravi aritmie cardiache, causate dal prolungamento dell'intervallo QTc, in pazienti che assumevano contemporaneamente azoli antifungini e terfenadina, sono stati condotti studi sull'interazione tra questi farmaci. In uno studio, con somministrazione di fluconazolo alla dose di 200 mg/die, non è stato osservato alcun prolungamento dell'intervallo QTc. Un altro studio, con dosi di fluconazolo di 400 mg e 800 mg/die, ha dimostrato che l'assunzione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg/die aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina quando i due farmaci vengono assunti contemporaneamente. L'associazione di fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg con terfenadina è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»). Quando si utilizza fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die in associazione con terfenadina, è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente.

Astemizolo.

L'associazione con fluconazolo può ridurre la clearance dell'astemizolo. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di astemizolo può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione di questi farmaci è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide e chinidina.

L'associazione con fluconazolo può inibire il metabolismo di pimozide o chinidina, anche se studi in vitro e in vivo specifici non sono stati condotti. L'aumento della concentrazione plasmatica di pimozide o chinidina può causare prolungamento dell'intervallo QT e, raramente, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. L'associazione di questi farmaci è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Eritromicina.

L'associazione di eritromicina e fluconazolo può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. L'associazione di questi farmaci è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'associazione contemporanea di fluconazolo e dei seguenti medicinali non è raccomandata.

Galofantina.

L'associazione di fluconazolo e galofantina può aumentare la concentrazione plasmatica di galofantina a causa dell'inibizione del CYP3A4. L'aumento conseguente della concentrazione plasmatica di galofantina può aumentare il rischio di cardiotoxicità (prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta) e, di conseguenza, di morte cardiaca improvvisa. Si deve evitare l'uso contemporaneo di questi farmaci (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'associazione contemporanea di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela.

Amiodarone.

L'associazione di fluconazolo e amiodarone può causare prolungamento dell'intervallo QT. L'associazione di questi farmaci richiede cautela, specialmente in caso di somministrazione di alte dosi di fluconazolo (800 mg).

L'associazione contemporanea di fluconazolo e dei seguenti medicinali richiede cautela e aggiustamento della dose.

Effetto di altri medicinali sul fluconazolo.

Gli studi di interazione hanno dimostrato che l'assunzione orale di fluconazolo contemporaneamente all'assunzione di cibo, cimetidina, antiacidi o radioterapia corporea totale per trapianto di midollo osseo non ha un effetto clinicamente significativo sull'assorbimento del fluconazolo.

Rifampicina.

L'associazione con rifampicina ha causato una riduzione dell'AUC del 25% e un accorciamento della t1/2 del fluconazolo del 20%. In caso di associazione di questi farmaci, si deve considerare l'opportunità di aumentare la dose di fluconazolo.

Idroclorotiazide.

In uno studio di interazione farmacocinetica, la somministrazione orale ripetuta di idroclorotiazide a volontari sani ha aumentato la concentrazione plasmatica di fluconazolo del 40%. Tali parametri di interazione non richiedono modifiche al regime posologico di fluconazolo nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici.

Effetto del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un inibitore moderato del citocromo P450 (CYP) isoenzimi 2C9 e 3A4. Il fluconazolo è un potente inibitore dell'isoenzima CYP2C19. Oltre alle interazioni osservate/dimostrate descritte di seguito, esiste il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di altre sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 quando somministrate contemporaneamente a fluconazolo. Pertanto, tali farmaci devono essere utilizzati con cautela in associazione con fluconazolo, con un attento monitoraggio del paziente. L'effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi persiste per 4-5 giorni dopo la sua somministrazione a causa della sua lunga t1/2 (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alfentanil.

L'associazione di alfentanil (20 mcg/kg) a volontari sani ha causato un raddoppio dell'AUC10 di fluconazolo (400 mg), probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. In caso di associazione di questi farmaci, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di alfentanil.

Aprepitant.

L'associazione con fluconazolo (inibitore di CYP2C19, 2C9, 3A4) aumenta l'esposizione alla frazione attiva di aprepitant del 155%. In caso di associazione di questi farmaci, la dose di aprepitant deve essere ridotta in conformità con le istruzioni per l'uso medico.

Amittriptilina, nortriptilina.

L'associazione con fluconazolo ha causato un aumento dell'effetto di amittriptilina o nortriptilina. In caso di associazione di questi farmaci, si raccomanda di misurare le concentrazioni di 5-nortriptilina e/o S-amittriptilina all'inizio della terapia combinata e dopo 1 settimana. Se necessario, la dose di amittriptilina/nortriptilina deve essere aggiustata.

Anfotericina B.

L'associazione di fluconazolo e anfotericina B in topi infettati con sistema immunitario normale e in topi immunocompromessi ha mostrato: un lieve effetto antifungino additivo nell'infezione sistemica da C. albicans, assenza di interazione nell'infezione intracerebrale da Cryptococcus neoformans e antagonismo tra i due farmaci nell'infezione sistemica da Aspergillus fumigatus. Il significato clinico di questi risultati non è noto.

Anticoagulanti.

Come con altri antifungini azolici, con l'associazione di fluconazolo e warfarin sono stati riportati casi di emorragia (ematomi, epistassi, emorragie gastrointestinali, ematuria e melena) in concomitanza con un prolungamento del tempo protrombinico. Con l'associazione di fluconazolo e warfarin è stato osservato un raddoppio del tempo protrombinico, probabilmente a causa dell'inibizione del metabolismo del warfarin tramite CYP2C9. In caso di associazione di fluconazolo con anticoagulanti cumarinici o indandione, è necessario monitorare attentamente il tempo protrombinico. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli anticoagulanti.

Benzodiazepine a breve durata d'azione, ad esempio midazolam, triazolam.

L'associazione con fluconazolo ha causato un aumento significativo della concentrazione di midazolam orale e un potenziamento degli effetti psicomotori. L'assunzione contemporanea di fluconazolo (200 mg) e midazolam (7,5 mg) per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della t1/2 di midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. L'assunzione contemporanea di fluconazolo (200 mg/die) e triazolam (0,25 mg) per via orale ha causato un aumento dell'AUC e della t1/2 di triazolam rispettivamente di 4,4 e 2,3 volte. Con l'associazione di fluconazolo e triazolam si è osservato un potenziamento e una prolungata durata d'azione di triazolam. In caso di associazione di fluconazolo con benzodiazepine, si deve ridurre la dose di benzodiazepine e monitorare adeguatamente lo stato del paziente.

Carbamazepina.

L'associazione con fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina e aumenta i livelli plasmatici di carbamazepina del 30%. Esiste il rischio di manifestazioni di tossicità da carbamazepina. In caso di associazione di questi farmaci, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di carbamazepina in base ai livelli plasmatici e agli effetti osservati.

Antagonisti del calcio.

Alcuni antagonisti del calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dall'enzima CYP3A4. Il fluconazolo potenzialmente può aumentare l'esposizione sistemica agli antagonisti del canale del calcio. In caso di associazione di questi farmaci, si raccomanda un attento monitoraggio per effetti indesiderati.

Celecoxib.

L'associazione con fluconazolo (200 mg/die) ha aumentato la Cmax e l'AUC di celecoxib (200 mg) rispettivamente del 68% e del 134%. In caso di associazione di questi farmaci, potrebbe essere necessario ridurre la dose di celecoxib della metà.

Ciclofosfamide.

L'associazione di ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina e creatinina. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente, considerando il rischio di aumento della concentrazione plasmatica di bilirubina e creatinina.

Fentanil.

È stato riportato un caso fatale di intossicazione da fentanil a causa di una possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Inoltre, uno studio su volontari sani ha dimostrato che l'associazione con fluconazolo rallenta significativamente l'eliminazione di fentanil. L'aumento della concentrazione di fentanil può causare depressione respiratoria. In caso di associazione di questi farmaci, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di fentanil.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

L'associazione di fluconazolo e inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 (atorvastatina e simvastatina) o inibitori dell'HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP2C9 (fluvastatina) aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Se necessario l'uso contemporaneo di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per sintomi di miopatia e rabdomiolisi e monitorare i livelli plasmatici di creatinchinasi. In caso di significativo aumento dei livelli di creatinchinasi o in caso di diagnosi o sospetto di miopatia/rabdomiolisi, l'uso di inibitori dell'HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto.

Ivacaftor.

L'associazione con fluconazolo aumenta l'esposizione a ivacaftor (modulatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica) di 3 volte e a idrossimetilivacaftor (M1) di 1,9 volte. In caso di associazione di ivacaftor con inibitori moderati del CYP3A, come fluconazolo ed eritromicina, si raccomanda di ridurre la dose a 150 mg una volta al giorno.

Ibrutinib.

L'associazione con inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumenta la concentrazione plasmatica di ibrutinib e può aumentare il rischio di tossicità. Se non è possibile evitare tale combinazione, si deve ridurre la dose di ibrutinib a 280 mg una volta al giorno per continuare il trattamento e garantire un costante monitoraggio clinico.

Olaparib.

L'associazione con inibitori moderati del CYP3A4, come il fluconazolo, aumenta le concentrazioni plasmatiche di olaparib. L'associazione di questi farmaci non è raccomandata. Se non è possibile evitare tale combinazione, l'assunzione di olaparib deve essere limitata a 200 mg due volte al giorno.

Immunosoppressori (ad esempio, ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus).

Ciclosporina.

L'associazione con fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l'AUC di ciclosporina. Con l'assunzione contemporanea di fluconazolo (200 mg/die) e ciclosporina (2,7 mg/kg/die) è stato osservato un aumento dell'AUC di ciclosporina di 1,8 volte. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente a condizione di ridurre la dose di ciclosporina in base alla sua concentrazione.

Everolimus.

Anche se studi in vitro e in vivo non sono stati condotti, è noto che il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di everolimus attraverso l'inibizione del CYP3A4.

Sirolimus.

L'associazione con fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus, probabilmente attraverso l'inibizione del metabolismo di sirolimus da parte dell'enzima CYP3A4 e della glicoproteina-P. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente a condizione di aggiustare la dose di sirolimus in base al livello di concentrazione e agli effetti osservati.

Tacrolimus.

L'associazione con fluconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus fino a 5 volte con somministrazione orale, a causa dell'inibizione del metabolismo di tacrolimus da parte dell'enzima CYP3A4 nell'intestino. Con somministrazione endovenosa di tacrolimus non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica. Livelli elevati di tacrolimus sono associati a nefrotossicità. In caso di associazione di questi farmaci, la dose orale di tacrolimus deve essere ridotta in base alla sua concentrazione.

Losartan.

L'associazione con fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan al suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile della maggior parte dell'antagonismo recettoriale dell'angiotensina II durante il trattamento con losartan. In caso di associazione di questi farmaci, si raccomanda un costante monitoraggio della pressione arteriosa nei pazienti.

Lurasidone.

L'associazione con fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4) può aumentare la concentrazione plasmatica di lurasidone. Se non è possibile evitare l'uso di tale combinazione, la dose di lurasidone deve essere ridotta in conformità con le istruzioni per l'uso medico.

Metadone.

L'associazione con fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di metadone. In caso di associazione di questi farmaci, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metadone.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

L'associazione con fluconazolo ha aumentato la Cmax e l'AUC di flurbiprofene rispettivamente del 23% e dell'81% rispetto ai valori ottenuti con flurbiprofene da solo. Analogamente, con l'associazione di fluconazolo e ibuprofene racemico (400 mg), la Cmax e l'AUC dell'isomero farmacologicamente attivo S-(+)-ibuprofene sono aumentate rispettivamente del 15% e dell'82% rispetto ai valori ottenuti con ibuprofene racemico da solo. Anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo può aumentare l'esposizione sistemica ad altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio, naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). In caso di associazione di questi farmaci, si deve effettuare un monitoraggio periodico per effetti indesiderati associati ai FANS. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose dei FANS.

Fenitoina.

Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. L'assunzione ripetuta di fluconazolo (200 mg) e fenitoina endovenosa (250 mg) aumenta l'AUC24 della fenitoina del 75% e la Cmin del 128%. In caso di associazione di questi farmaci, si deve monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina per evitare effetti tossici.

Prednisone.

È stato riportato un caso di insufficienza surrenalica acuta in un paziente dopo trapianto epatico in terapia con prednisone, sviluppatasi dopo l'interruzione di un trattamento tri-mensile con fluconazolo. L'interruzione del fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell'attività del CYP3A4, portando a un'accelerazione del metabolismo del prednisone. Con l'uso prolungato contemporaneo di questi farmaci, si deve monitorare attentamente il paziente per prevenire l'insufficienza surrenalica dopo l'interruzione del fluconazolo.

Rifabutina.

L'associazione con fluconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di rifabutina, portando a un aumento dell'AUC di rifabutina fino all'80%. Con l'associazione di fluconazolo e rifabutina sono stati riportati casi di uveite. In caso di associazione di questi farmaci, si deve considerare la comparsa di sintomi di tossicità da rifabutina.

Sacchivarir.

L'associazione con fluconazolo aumenta l'AUC e la Cmax di saquinavir rispettivamente di circa il 50% e il 55% a causa dell'inibizione del metabolismo epatico di saquinavir da parte dell'enzima CYP3A4 e dell'inibizione della glicoproteina-P. Le interazioni tra fluconazolo e saquinavir/ritonavir non sono state studiate, quindi potrebbero essere più marcate. In caso di associazione di questi farmaci, potrebbe essere necessario aggiustare la dose di saquinavir.

Derivati della solfonilurea.

L'associazione con fluconazolo prolunga la t1/2 dei derivati orali della solfonilurea (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) quando somministrati a volontari sani. In caso di associazione di questi farmaci, si raccomanda un controllo frequente della glicemia e una riduzione della dose dei derivati della solfonilurea in base alle necessità.

Teofillina.

In uno studio controllato con placebo sull'interazione tra farmaci, l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg per 14 giorni ha causato una riduzione del 18% del clearance medio della teofillina nel plasma. In caso di associazione di questi farmaci, si deve monitorare il paziente per segni di tossicità da teofillina, specialmente nei pazienti che assumono alte dosi di teofillina o che hanno un rischio aumentato di tossicità da teofillina per altre cause. La terapia deve essere modificata in caso di comparsa di segni di tossicità.

Tofacitinib.

L'effetto di tofacitinib aumenta con l'associazione contemporanea di medicinali che causano un'inibizione moderata del CYP3A4 e un'inibizione potente del CYP2C19 (ad esempio, fluconazolo). In caso di associazione con tali farmaci, si raccomanda di ridurre la dose di tofacitinib a 5 mg una volta al giorno.

Tolvaptan.

L'associazione con fluconazolo (inibitore moderato del CYP3A4) aumenta significativamente (200% AUC; 80% Cmax) l'esposizione a tolvaptan (substrato del CYP3A4), aumentando di conseguenza il rischio di effetti indesiderati come aumento della diuresi, disidratazione e insufficienza renale acuta. In caso di associazione di questi farmaci, la dose di tolvaptan deve essere ridotta in conformità con le istruzioni per l'uso medico e il paziente deve essere monitorato per effetti indesiderati.

Alcaloidi della vinca.

Anche se studi specifici non sono stati condotti, il fluconazolo, probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4, può causare un aumento della concentrazione plasmatica degli alcaloidi della vinca (ad esempio, vincristina e vinblastina), portando a effetti neurotossici.

Vitamina A.

È stato riportato un caso in cui un paziente che assumeva contemporaneamente acido transretinoico (forma acida della vitamina A) e fluconazolo ha manifestato effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale (SNC) sotto forma di pseudotumore cerebrale; tale effetto è scomparso dopo l'interruzione del fluconazolo. Questi farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente, ma si deve tenere presente il rischio di effetti indesiderati a carico del SNC.

Voriconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4).

L'assunzione orale contemporanea di voriconazolo (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, poi 200 mg ogni 12 ore per 2,5 giorni) e fluconazolo (400 mg nel primo giorno, poi 200 mg ogni 24 ore per 4 giorni) in 8 volontari sani di sesso maschile ha causato un aumento medio della Cmax e dell'AUCτ di voriconazolo rispettivamente del 57% (IC al 90%: 20%, 107%) e del 79% (IC al 90%: 40%, 128%). Non è noto se la riduzione della dose e/o della frequenza di somministrazione di voriconazolo o fluconazolo elimini tale effetto. In caso di somministrazione di voriconazolo dopo fluconazolo, si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati associati a voriconazolo.

Zidovudina.

L'associazione con fluconazolo aumenta la Cmax e l'AUC di zidovudina rispettivamente dell'84% e del 74%, dovuto a una riduzione del clearance di zidovudina di circa il 45% con somministrazione orale. La t1/2 di zidovudina è stata anche prolungata di circa il 128% dopo l'assunzione della combinazione di fluconazolo e zidovudina. In caso di associazione di questi farmaci, si deve monitorare la comparsa di effetti indesiderati associati all'uso di zidovudina. Si può considerare l'opportunità di ridurre la dose di zidovudina.

Azitromicina.

Con l'assunzione orale contemporanea e singola di azitromicina e fluconazolo alle dosi di 1200 mg e 800 mg rispettivamente, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative.

Contraccettivi orali.

Con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 50 mg non è stato osservato alcun effetto sui livelli ormonali, mentre con l'assunzione di fluconazolo alla dose di 200 mg/die è stato osservato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo del 40% e di levonorgestrel del 24%. Ciò indica che l'assunzione ripetuta di fluconazolo alle dosi indicate difficilmente può influenzare l'efficacia del contraccettivo orale combinato.

Caratteristiche d'uso.

Applicazione nelle infezioni causate da specie di Candida.

Gli studi hanno evidenziato un aumento della diffusione delle infezioni causate da specie di Candida diverse da C. albicans. Spesso queste sono insensibili (ad esempio*, C. krusei* e C. auris) o hanno sensibilità ridotta al fluconazolo (C. glabrata). Per il trattamento di tali infezioni, si devono utilizzare agenti antifungini alternativi. Nella prescrizione del fluconazolo, si deve tenere conto della diffusione della resistenza delle diverse specie di Candida al fluconazolo.

Applicazione nella dermatofitosi.

In base ai risultati degli studi sul fluconazolo per il trattamento della dermatofitosi nei bambini, il fluconazolo non supera la griseofulvina per efficacia, con un tasso di efficacia complessivo inferiore al 20%. Pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato per il trattamento della dermatofitosi.

Applicazione nella criptococcosi.

Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento della criptococcosi in altre localizzazioni (ad esempio, criptococcosi polmonare e cutanea) sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico del medicinale per il trattamento di tali malattie.

Applicazione nelle micosi endemiche profonde.

Le evidenze sull'efficacia del fluconazolo nel trattamento di altre forme di micosi endemiche, come paracoccidioidomicosi, istoplasmosi e sporotricosi cutaneo-linfatica, sono insufficienti; pertanto, non esistono raccomandazioni relative al regime posologico del medicinale per il trattamento di tali malattie.

Effetto sui reni.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Rischio di insufficienza surrenale.

È noto che il chetoconazolo provoca insufficienza surrenale; lo stesso può verificarsi con il fluconazolo, sebbene raramente. L'insufficienza surrenale associata al trattamento concomitante con prednisone è descritta nella sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Effetto sul fegato.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. L'uso del fluconazolo è stato associato a casi rari di epatotossicità grave, inclusi casi fatali, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base. Nei casi in cui lo sviluppo di epatotossicità è stato associato all'uso di fluconazolo, non è stata osservata una chiara dipendenza dalla dose giornaliera totale, dalla durata della terapia, dal sesso o dall'età del paziente. Generalmente, l'epatotossicità indotta dal fluconazolo è reversibile e i sintomi regrediscono dopo l'interruzione del trattamento.

Ai pazienti in cui si osservano alterazioni nei test di funzionalità epatica durante l'assunzione di fluconazolo, deve essere garantita una sorveglianza attenta per la comparsa di danni epatici più gravi.

I pazienti devono essere informati sui sintomi che potrebbero indicare un serio effetto sul fegato (astenia marcata, anoressia, nausea persistente, vomito e ittero). In tal caso, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e si deve consultare un medico.

Effetto sul sistema cardiovascolare.

Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono associati al prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Il fluconazolo prolunga l'intervallo QT inibendo il canale del potassio rettificatore (Ikr). Il prolungamento dell'intervallo QT indotto da altri medicinali (ad esempio, amiodarone) può essere potenziato dall'inibizione del CYP3A4 del citocromo P450. Sono stati riportati casi molto rari di prolungamento dell'intervallo QT e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta con l'uso di fluconazolo. Tali segnalazioni riguardavano pazienti con gravi malattie e multipli fattori di rischio, come patologie cardiache strutturali, squilibri elettrolitici e uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'intervallo QT.

I pazienti con ipokaliemia e insufficienza cardiaca progressiva hanno un rischio aumentato di aritmie ventricolari potenzialmente letali e di tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio di sviluppare aritmie. L'uso concomitante con medicinali che prolungano l'intervallo QTc e che sono metabolizzati dal CYP3A4 del citocromo P450 è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con la alofantrina.

L'alo fantrina è un substrato del CYP3A4 e prolunga l'intervallo QTc quando somministrata alle dosi terapeutiche raccomandate. L'uso concomitante di alofantrina e fluconazolo non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Rischio di reazioni dermatologiche.

Durante l'uso di fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni cutanee esfoliative come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi con l'uso di molti medicinali. Se un paziente con un'infezione micotica superficiale sviluppa eruzioni cutanee attribuibili all'uso di fluconazolo, l'ulteriore uso del medicinale deve essere interrotto. Se un paziente con un'infezione micotica invasiva/sistemica sviluppa eruzioni cutanee, deve essere attentamente monitorato e, in caso di comparsa di eruzioni bollose o eritema multiforme, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Rischio di ipersensibilità.

Durante l'uso di fluconazolo sono stati raramente riportati sviluppi di reazioni anafilattiche (vedi sezione «Controindicazioni»).

Interazione con gli enzimi del citocromo P450.

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Inoltre, è un potente inibitore dell'enzima CYP2C19. Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti che assumono contemporaneamente fluconazolo e medicinali con una finestra terapeutica stretta, metabolizzati tramite CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con la terfenadina.

Si deve monitorare attentamente lo stato del paziente durante l'uso concomitante di terfenadina e fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit della lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene inoltre azorubina (E 122) e nero diamante BN (E 151), che possono causare reazioni allergiche.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Prima dell'inizio del trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Dopo una singola dose, si deve attendere il periodo di eliminazione del fluconazolo, pari a circa 1 settimana (corrispondente a 5-6 emivite), prima di pianificare una gravidanza (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Nei trattamenti prolungati, le donne in età fertile devono considerare l'uso di metodi contraccettivi durante tutto il periodo di trattamento e per 1 settimana dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Gravidanza.

Studi osservazionali indicano un rischio aumentato di aborto spontaneo nelle donne che hanno assunto fluconazolo durante il primo e/o secondo trimestre, rispetto a donne che non hanno assunto fluconazolo o hanno usato azoli topici nello stesso periodo.

I dati di alcune centinaia di donne in gravidanza che hanno ricevuto una dose cumulativa di fluconazolo ≤ 150 mg durante il I trimestre non indicano un aumento del rischio di malformazioni fetali. Uno studio osservazionale di coorte ha mostrato un lieve aumento del rischio di malformazioni del sistema muscolo-scheletrico (circa 1 caso aggiuntivo ogni 1000 donne) con l'uso di fluconazolo a dose cumulativa ≤ 450 mg durante il I trimestre di gravidanza, rispetto a donne che hanno ricevuto azoli topici, e circa 4 casi aggiuntivi ogni 1000 donne con dosi cumulative > 450 mg. Il rischio relativo aggiustato era di 1,29 (IC 95% da 1,05 a 1,58) per una dose orale di fluconazolo di 150 mg e di 1,98 (IC 95% da 1,23 a 3,17) per dosi di fluconazolo superiori a 450 mg.

Gli studi epidemiologici disponibili sull'insorgenza di malformazioni cardiache con l'uso di fluconazolo durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Tuttavia, una meta-analisi di 5 studi osservazionali condotti su migliaia di donne in gravidanza che hanno assunto fluconazolo durante il primo trimestre ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni cardiache nei neonati da 1,8 a 2 volte rispetto ai neonati di madri che non hanno assunto fluconazolo e/o hanno usato azoli topici.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite in neonati di madri che hanno assunto dosi elevate (da 400 a 800 mg/giorno) di fluconazolo durante la gravidanza per un periodo di 3 mesi o più per il trattamento della coccidioidomicosi. Tra le malformazioni congenite osservate in questi bambini vi sono brachicefalia, displasia delle orecchie, eccessivo allargamento della fontanella anteriore, curvatura del femore e sinostosi radio-omerale. Il rapporto di causalità tra l'uso di fluconazolo e le malformazioni congenite non è stato stabilito.

Durante la gravidanza, il medicinale non deve essere usato alle dosi abituali e per cicli brevi, se non in casi di assoluta necessità. Inoltre, non deve essere usato a dosi elevate e/o per trattamenti prolungati, se non per il trattamento di infezioni potenzialmente letali.

Periodo di allattamento.

Il fluconazolo passa nel latte materno e raggiunge concentrazioni simili a quelle plasmatiche (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'allattamento può continuare dopo una singola dose abituale di 150 mg del medicinale. L'allattamento non è raccomandato con l'uso ripetuto del medicinale o con dosi elevate. Si deve valutare il beneficio dell'allattamento per lo sviluppo e la salute del bambino, la necessità clinica della madre del medicinale e qualsiasi possibile reazione avversa del fluconazolo o della malattia materna sul bambino allattato.

Fertilità.

Il fluconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del fluconazolo sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

I pazienti devono essere informati sulla possibile insorgenza di vertigini o convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati») durante l'uso del medicinale. In caso di comparsa di tali sintomi, non si deve guidare autoveicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale è destinato all'uso orale. Le capsule devono essere ingerite intere. L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Adulti.

Il medicinale deve essere somministrato per via orale alla dose di 150 mg in dose singola.

Pazienti anziani.

In assenza di segni di alterazione della funzionalità renale, per il trattamento di questa categoria di pazienti si applica la dose abituale per adulti.

Alterazione della funzionalità renale.

Il fluconazolo viene eliminato principalmente attraverso le urine in forma invariata. Nel caso di somministrazione singola del medicinale, non è necessario un aggiustamento della dose per questa categoria di pazienti.

Alterazione della funzionalità epatica.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, poiché le informazioni sull'uso del fluconazolo in questa categoria di pazienti sono insufficienti (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Effetti indesiderati»).

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del fluconazolo nel trattamento dei candidosi genitali nei bambini non sono state stabilite. Le informazioni attualmente disponibili sono riportate nella sezione «Effetti indesiderati». Se sussiste un'urgente necessità di somministrare il medicinale agli adolescenti (di età compresa tra 12 e 17 anni), si devono applicare le dosi abituali per adulti.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio da fluconazolo, associati a segnalazioni di allucinazioni e comportamento paranoide.

In caso di sovradosaggio, è necessario attuare una terapia sintomatica di supporto e, se necessario, effettuare lo svuotamento gastrico.

Il fluconazolo viene escreto in larga misura attraverso le urine; una diuresi forzata può accelerarne l'eliminazione. Una sessione di emodialisi della durata di 3 ore riduce il livello plasmatico di fluconazolo di circa il 50%.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse riportate più di frequente (> 1/10) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea, nausea, vomito, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, eruzioni cutanee.

Per la valutazione della frequenza delle reazioni avverse si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico:

non comune – anemia; raro – agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Dal sistema immunitario:

raro – anafilassi.

Dal metabolismo e dalla nutrizione:

non comune – riduzione dell'appetito; raro – ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia.

Dalla psiche:

non comune – insonnia, sonnolenza.

Dalla sistema nervoso:

comune – cefalea; non comune – convulsioni, pararestesia, capogiri, alterazione del gusto; raro – tremore.

Dagli organi dell'udito e dell'apparato vestibolare:

non comune – vertigini.

Dal cuore:

raro – tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione de pointes, allungamento dell'intervallo QT (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dall'apparato gastrointestinale:

comune – dolore addominale, nausea, diarrea, vomito; non comune – stitichezza, dispepsia, meteorismo, secchezza orale.

Dalla sistema epatobiliare:

comune – aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); non comune – colestasi, ittero, aumento dei livelli di bilirubina (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); raro – insufficienza epatica, necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Dalla cute e tessuto sottocutaneo:

comune – eruzioni cutanee (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); non comune – dermatite da farmaci (inclusa la dermatite fissa da farmaci), orticaria, prurito, sudorazione aumentata (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, dermatite esfoliativa, angioedema, edema facciale, alopecia (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); frequenza non nota – reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Dall'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

non comune – mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

non comune – affaticamento, malessere, astenia, febbre.

Bambini.

La frequenza e il tipo di reazioni avverse e le alterazioni dei risultati degli esami di laboratorio osservati negli studi clinici condotti nei bambini sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.

Sono state riportate reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associate al trattamento con fluconazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Durata della validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 capsula rigida in blister; 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Capsule n. 1 – senza ricetta. Capsule n. 2 – con ricetta.

Produttore.

K.O. Rompharm Company S.R.L./

S.C. Rompharm Company S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

città di Otopeni, str. Eroilor n. 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania/

Otopeni city, Eroilor str. n. 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

S.R.L. «WORLD MEDICINE», Ucraina/

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.