Fluzamed

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Fluzamed

Skład:

substancja czynna: fluconazol;

1 kapsuła zawiera fluconazolu 150 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; skrobia kukurydziana; skrobia kukurydziana, żelatynizowana; krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny; sodu laurylosiarczan; stearynian magnezu;

skład twardych kapsułek: czerwienieńazor (E 122), żółć chinolinowa (E 104), dwutlenek tytanu (E 171), patentowy niebieski V (E 131), diamentowy czarny BN (E 151), żelatyna.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: twarde żelatynowe kapsułki nr 1, zielony kapturzek, biała z lekko żółtawym odcieniem obudowa, zawierające biały lub prawie biały proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwdrożdżakowe do stosowania systemowego. Pochodne triazolu. Kod ATC J02A C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Flukonazol jest lekiem przeciwpłochawkowym z grupy triazoli. Głównym mechanizmem jego działania jest hamowanie grzybowego 14-alfa-lanosterol-demetylowania, pośredniczonego przez cytochrom P450, co stanowi istotny etap biosyntezy grzybowego ergosterolu. Akumulacja 14-alfa-metylo-steroli koreluje z późniejszą utratą ergosterolu przez błonę komórkową grzyba i może odpowiadać za działanie przeciwpłochawkowe flukonazolu. Flukonazol wykazuje większą selektywność wobec grzybowych enzymów cytochromu P450 niż wobec różnych systemów enzymów cytochromu P450 ssaków.

Stosowanie flukonazolu w dawce 50 mg na dobę przez 28 dni nie wpływa na poziom testosteronu we krwi osoczu u mężczyzn ani na poziom endogennych steroidów u kobiet w wieku rozrodczym. Flukonazol w dawce 200–400 mg na dobę nie wykazuje klinicznie istotnego wpływu na poziom endogennych steroidów ani na odpowiedź na stymulację hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) u zdrowych ochotników płci męskiej.

Badania interakcji z antypiryną wykazały, że jednorazowe lub wielokrotne stosowanie 50 mg flukonazolu nie wpływa na metabolizm antypiryny.

Czułość in vitro.

Flukonazol in vitro wykazuje działanie przeciwpłochawkowe wobec najczęściej występujących gatunków Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata wykazuje obniżoną wrażliwość na flukonazol, natomiast C. krusei i C. auris są wobec niego oporne.

Flukonazol in vitro wykazuje również aktywność zarówno wobec Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, jak i wobec endemicznych grzybów pleśniowych: Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum oraz Paracoccidioides brasiliensis.

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi.

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach, istnieje korelacja między minimalną stężeniem hamującym (MIC) a skutecznością wobec eksperymentalnych modeli mikozów wywołanych przez gatunki Candida. Zgodnie z wynikami badań klinicznych, istnieje zależność liniowa między polem pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC) a dawką flukonazolu (w przybliżeniu 1:1). Istnieje również bezpośredni, choć niepełny związek między AUC lub dawką a pozytywną odpowiedzią kliniczną w leczeniu kandydozy jamy ustnej, a w mniejszym stopniu – kandydazemii. Podobnie leczenie infekcji wywołanych szczepami o wysokiej minimalnej stężeniu hamującym (MIC) wobec flukonazolu jest mniej skuteczne.

Mechanizm oporności.

Drożdżaki z rodzaju Candida wykazują wiele mechanizmów oporności na leki przeciwgrzybicze z grupy azoli. Flukonazol wykazuje wysokie MIC wobec szczepów grzybów posiadających jeden lub więcej mechanizmów oporności, co negatywnie wpływa na skuteczność in vivo oraz w praktyce klinicznej. Opisywano przypadki nadkażenia Candida spp. przez inne niż C. albicans gatunki, które często charakteryzowały się obniżoną wrażliwością (C. glabrata) lub były oporne (np. C. krusei, C. auris) na flukonazol. W leczeniu takich przypadków należy stosować alternatywne leki przeciwgrzybicze.

Punkty odniesienia (zgodnie z zaleceniami Europejskiego Komitetu ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki – EUCAST).

Na podstawie badań farmakokinetycznych i farmakodynamicznych, danych o wrażliwości in vitro oraz odpowiedzi klinicznej określono punkty odniesienia dla flukonazolu w odniesieniu do mikroorganizmów z rodzaju Candida. Punkty te podzielono na niezależne od gatunku, które ustalono głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i które nie zależą od rozkładu gatunków według wartości MIC, oraz na zależne od gatunku, najczęściej kojarzone z infekcjami u ludzi. Poniżej przedstawiono te punkty odniesienia.

S = wrażliwy;

R = oporny;

a – punkty odniesienia niezwiązane z konkretnym gatunkiem, które były ustalane głównie na podstawie informacji farmakokinetycznych/farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładu danego gatunku według minimalnego stężenia hamującego. Badania były prowadzone wyłącznie u mikroorganizmów, dla których nie istnieje specyficzny punkt odniesienia;

-- badania wrażliwości nie są zalecane, ponieważ ten gatunek nie jest celem terapii lekowej;

IE – brak wystarczających dowodów, aby stwierdzić, czy ten gatunek jest celem terapii lekowej.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne flukenazolu są podobne po podaniu dożylnym i doustnym.

Absorpcja.

Flukenazol jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, a stężenie flukenazolu we krwi i biodostępność systemowa przekraczają 90% stężenia osiąganego po podaniu dożylnym. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie flukenazolu po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest w ciągu 0,5–1,5 godziny po podaniu flukenazolu na czczo. Stężenie flukenazolu we krwi jest proporcjonalne do dawki. Stężenie równowagowe 90% osiągane jest w dniu 4–5 leczenia flukenazolem przy wielokrotnym podawaniu 1 raz dziennie. Stężenie równowagowe na poziomie 90% osiągane jest w drugim dniu leczenia po podaniu dawki ładującej w pierwszym dniu, która jest dwukrotnie wyższa niż zwykła dawka dzienna.

Rozkład.

Objętość rozkładu jest zbliżona do całkowitej zawartości płynów w organizmie. Wiązanie z białkami osocza krwi jest niskie (11–12%).

Flukenazol dobrze przenika do wszystkich badanych płynów organizmowych. Stężenie flukenazolu w ślinie i plwocinie jest podobne do stężenia flukenazolu we krwi. U pacjentów z grzybiczym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie flukenazolu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga 80% stężenia we krwi.

Wysokie stężenia flukenazolu w skórze, przekraczające stężenia osocza, osiągane są w warstwie rogowej, naskórkowcu, skórze właściwej i potu. Flukenazol gromadzi się w warstwie rogowej. Po podawaniu dawki 50 mg 1 raz dziennie stężenie flukenazolu po 12 dniach leczenia wynosiło 73 µg/g, a po 7 dniach od zakończenia leczenia stężenie nadal wynosiło 5,8 µg/g. Po podawaniu dawki 150 mg 1 raz w tygodniu stężenie flukenazolu w 7. dniu leczenia wynosiło 23,4 µg/g; po 7 dniach od podania następnej dawki stężenie nadal wynosiło 7,1 µg/g.

Stężenie flukenazolu w paznokciach po 4 miesiącach stosowania 150 mg 1 raz w tygodniu wynosiło 4,05 µg/g u zdrowych ochotników i 1,8 µg/g w przypadku chorób paznokci; flukenazol wykrywano w próbkach paznokci przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Metabolizm.

Flukenazol jest niewielko metabolizowany. Po podaniu dawki znakowanej izotopami radioaktywnymi tylko 11% flukenazolu wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci. Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19.

Wydalanie.

Okres półtrwania wydalania z osocza (t1/2) wynosi około 30 godzin. Główna część flukenazolu wydzielana jest przez nerki, przy czym 80% podanej dawki wykrywane jest w moczu w niezmienionej postaci. Klirens flukenazolu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Nie wykazano obecności krążących metabolitów.

Długi t1/2 umożliwia jednorazowe podawanie flukenazolu w kandydozie pochwy, a także podawanie flukenazolu 1 raz w tygodniu w innych wskazaniach.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 20 ml/min) t1/2 wydłuża się z 30 do 98 godzin. Dlatego tej grupie pacjentów należy zmniejszyć dawkę flukenazolu. Flukenazol jest usuwany podczas hemodializy i w mniejszym stopniu podczas dializy dożylnej. Szybka hemodializa trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu we krwi o około 50%.

Stosowanie w okresie karmienia piersią.

Stężenia flukenazolu we krwi i mleku matki w ciągu 48 godzin po podaniu jednorazowej dawki 150 mg oceniano w trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem 10 kobiet w okresie laktacji, które tymczasowo lub trwale zaprzestały karmienia swoich niemowląt piersią. W mleku matki flukenazol wykryto w średnim stężeniu wynoszącym około 98% stężenia obserwowanego we krwi matki. Po 5,2 godziny od podania dawki średnie Cmax w mleku matki wynosiło 2,61 mg/l. Dzienne dawka flukenazolu otrzymywana przez niemowlę z mleka matki (przy założeniu średniego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę), obliczona na podstawie średniego Cmax w mleku, wynoszącego 0,39 mg/kg/dobę, stanowi około 40% dawki zalecanej noworodkom (wiek < 2 tygodnie) lub 13% dawki zalecanej niemowlętom w leczeniu kandydozy błon śluzowych.

Stosowanie u dzieci.

Dane farmakokinetyczne oceniono u 113 dzieci w trakcie 5 badań: 2 badania jednorazowego podania, 2 badania wielokrotnego podania oraz 1 badanie u wcześniaków.

Po podaniu 2–8 mg/kg flukenazolu dzieciom w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC wynosiła około 38 µg*godz/ml na 1 mg/kg dawki. Po wielokrotnym podawaniu średni t1/2 flukenazolu z osocza wahał się między 15 a 18 godzinami; objętość rozkładu wynosiła 880 ml/kg. Dłuższy t1/2, wynoszący około 24 godziny, obserwowano po jednorazowym podaniu flukenazolu. Ten wynik jest porównywalny z t1/2 flukenazolu po jednorazowym podaniu dawki 3 mg/kg dożylnie dzieciom w wieku od 11 dni do 11 miesięcy. Objętość rozkładu u pacjentów z tej grupy wiekowej wynosiła około 950 ml/kg.

Doświadczenie z zastosowaniem flukenazolu u noworodków ogranicza się do badań farmakokinetycznych 12 wcześniaków z okresem ciąży około 28 tygodni. Średni wiek dziecka przy podaniu pierwszej dawki wynosił 24 godziny (od 9 do 36 godzin); średnia masa ciała przy urodzeniu wynosiła 900 g (od 750 do 1100 g). Protokół badania wykonano u 7 pacjentów. Podawano maksymalnie 5 wstrzyknięć dożylnych flukenazolu w dawce 6 mg/kg co 72 godziny. Średni t1/2 wynosił 74 godziny (44–185) w 1. dniu, następnie zmniejszył się do 53 godzin (30–131) w 7. dniu i do 47 (27–68) w 13. dniu. Pole pod krzywą (µg*godz/ml) wynosiło 271 (173–385) w 1. dniu, wzrosło do 490 (292–734) w 7. dniu, a następnie zmniejszyło się do 360 (167–566) w 13. dniu. Objętość rozkładu (ml/kg) wynosiła 1183 (1070–1470) w 1. dniu, wzrastała do 1184 (510–2130) w 7. dniu i do 1328 (1040–1680) w 13. dniu.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym.

Badanie farmakokinetyczne przeprowadzono u 22 pacjentów (w wieku powyżej 65 lat), którzy przyjmowali 50 mg flukenazolu doustnie. 10 pacjentów jednocześnie przyjmowało diuretyki. Cmax wynosiła 1,54 µg/ml i osiągana była w ciągu 1,3 godziny po podaniu flukenazolu. Średnie AUC wynosiło 76,4±20,3 µg*godz/ml. Średni t1/2 – 46,2 godziny. Te parametry farmakokinetyczne są wyższe w porównaniu z analogicznymi wartościami u młodszych zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie diuretyków nie miało istotnego wpływu na Cmax i AUC. Również klirens kreatyniny (74 ml/min), procent flukenazolu wydalanego z moczem w niezmienionej postaci (0–24 godziny, 22%) oraz nerkowy klirens flukenazolu (0,124 ml/min/kg) u pacjentów z tej grupy wiekowej były niższe niż u młodszych ochotników. Zmiany farmakokinetyki u pacjentów w wieku podeszłym są więc wyraźnie zależne od parametrów funkcji nerek.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Ostra kandydoza pochwy, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.
• Kandydozowy balanit, gdy terapia miejscowa nie jest odpowiednia.

Leczenie lekiem można rozpocząć przed uzyskaniem wyników badań kulturowych i innych badań laboratoryjnych, jednak po otrzymaniu wyników badań leczenie przeciwinfekcyjne należy odpowiednio skorygować.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwdrożdżycowych.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na flukenazol, inne związki azolowe lub inne substancje pomocnicze leku.
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i terfenadyny u pacjentów przyjmujących flukenazol wielokrotnie w dawkach 400 mg/dobę i wyższych (zgodnie z wynikami badań interakcji wielokrotnego stosowania).
• Jednoczesne stosowanie flukenazolu i innych leków wydłużających odstęp QT i metabolizowanych przy udziale enzymu CYP3A4, np. cysaprydu, astemizolu, pimozidu, chinidyny i erytromycyny (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków jest przeciwwskazane.

Cysapryd.

Opisywano wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca, w tym paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes u pacjentów jednoczesnie przyjmujących flukenazol i cysapryd. Badanie kontrolowane wykazało, że jednoczesne stosowanie 200 mg flukenazolu raz dziennie i 20 mg cysaprydu cztery razy dziennie prowadziło do istotnego wzrostu stężenia cysaprydu we krwi i wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Terfenadyna.

Ze względu na przypadki wystąpienia ciężkich arytmii serca spowodowanych wydłużeniem odstępu QTc u pacjentów przyjmujących azolowe leki przeciwdrożdżycowe jednoczesnie z terfenadyną, przeprowadzono badania interakcji tych leków. W jednym z badań przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc. Inne badanie przy stosowaniu flukenazolu w dawkach 400 mg i 800 mg na dobę wykazało, że przyjmowanie flukenazolu w dawkach 400 mg na dobę lub wyższych istotnie zwiększa stężenie terfenadyny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu. Jednoczesne stosowanie flukenazolu w dawkach 400 mg lub wyższych z terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przy stosowaniu flukenazolu w dawkach niższych niż 400 mg na dobę jednoczesnie z terfenadyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Astemizol.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem może zmniejszyć klirens astemizolu. Spowodowany tym wzrost stężenia astemizolu we krwi może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, w rzadkich przypadkach – do paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pimozyd i chinidyna.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem może prowadzić do hamowania metabolizmu pimozidu lub chinidyny, choć odpowiednich badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono. Wzrost stężenia pimozidu lub chinidyny we krwi może powodować wydłużenie odstępu QT i w rzadkich przypadkach prowadzić do rozwoju paroksysmalnej tachykardii komorowej typu torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Erytromycyna.

Jednoczesne stosowanie erytromycyny i flukenazolu może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków nie jest zalecane.

Halofantryna.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i halofantryny może prowadzić do wzrostu stężenia halofantryny we krwi na skutek hamowania CYP3A4. Spowodowany tym wzrost stężenia halofantryny we krwi może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia kardiotoxyczności (wydłużenie odstępu QT, paroksysmalna tachykardia komorowa typu torsade de pointes) i, jako konsekwencja, do nagłej śmierci serca. Należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności.

Amiodaron.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amiodaronu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Jednoczesne stosowanie tych leków wymaga zachowania szczególnej ostrożności, szczególnie w przypadku przyjmowania wysokiej dawki flukenazolu (800 mg).

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i poniżej wymienionych leków wymaga zachowania ostrożności i korekty dawki.

Wpływ innych leków na flukenazol.

Badania interakcji wykazały, że doustne stosowanie flukenazolu jednoczesnie z posiłkiem, przyjmowanie cymetydyny, środków przeciwwskazowych lub późniejsze napromienianie całego ciała w celu przeszczepienia szpiku kostnego nie ma klinicznie istotnego wpływu na wchłanianie flukenazolu.

Ryfampycyna.

Jednoczesne stosowanie z ryfampycyną prowadziło do zmniejszenia AUC o 25 % i skrócenia t1/2 flukenazolu o 20 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki flukenazolu.

Chlortiazyd.

W badaniu farmakokinetycznej interakcji jednoczesne wielokrotne stosowanie chlortiazydu u zdrowych ochotników zwiększyło stężenie flukenazolu we krwi o 40 %. Takie parametry interakcji nie wymagają zmian w schemacie dawkowania flukenazolu u pacjentów jednoczesnie przyjmujących środki moczopędne.

Wpływ flukenazolu na inne leki.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) izoenzymu 2C9 i 3A4. Flukenazol jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19. Oprócz obserwowanych/potwierdzonych dokumentalnie interakcji opisanych poniżej, przy jednoczesnym stosowaniu z flukenazolem istnieje ryzyko wzrostu we krwi stężenia innych związków metabolizowanych przez CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Dlatego stosowanie takich leków jednoczesnie z flukenazolem należy prowadzić z ostrożnością, przy konieczności dokładnego obserwowania stanu pacjentów. Działanie hamujące flukenazolu na enzymy utrzymuje się przez 4–5 dni po jego stosowaniu ze względu na długi t1/2 (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alfentanil.

Jednoczesne stosowanie alfentanilu (w dawce 20 μg/kg) u zdrowych ochotników prowadziło do dwukrotnego wzrostu AUC10 flukenazolu (w dawce 400 mg), prawdopodobnie przez hamowanie CYP3A4. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczna korekta dawki alfentanilu.

Aprepitynib.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem (inhibitorem CYP2C19, 2C9, 3A4) zwiększa ekspozycję aktywnej części aprepitynibu o 155 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy zmniejszyć dawkę aprepitynibu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego.

Amitryptylina, nortryptylina.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem prowadziło do wzmocnienia działania amitryptyliny lub nortryptyliny. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się pomiar stężenia 5-nortryptyliny i/lub S-amitryptyliny na początku leczenia kombinowanego i po 1 tygodniu. W razie potrzeby należy skorygować dawkę amitryptyliny/nortryptyliny.

Amfoterycyna B.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i amfoterycyny B u zakażonych myszy z normalnym układem odpornościowym i u zakażonych myszy z obniżoną odpornością dało następujące wyniki: niewielki efekt addytywny przeciwdrożdżycowy przy zakażeniu ogólnoustrojowym C. albicans, brak interakcji przy zakażeniu wewnątrzczaszkowym Cryptococcus neoformans oraz antagonizm tych leków przy zakażeniu ogólnoustrojowym Aspergillus fumigatus. Kliniczne znaczenie wyników uzyskanych w trakcie tych badań jest nieznane.

Leki przeciwkrzepne.

Tak jak przy stosowaniu innych azolowych leków przeciwdrożdżycowych, przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny opisywano przypadki wystąpienia krwawień (siniaki, krwawienie z nosa, krwawienia przewodu pokarmowego, hematuria i melena) w połączeniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i warfaryny obserwowano dwukrotny wzrost czasu protrombinowego, prawdopodobnie na skutek hamowania metabolizmu warfaryny przez CYP2C9. W przypadku jednoczesnego stosowania flukenazolu z kumarynowymi lekami przeciwkrwawnymi lub indandionem należy dokładnie kontrolować czas protrombinowy. Może być konieczna korekta dawki leków przeciwkrwawnych.

Benzodiazepiny krótkodziałające, np. midazolam, triazolam.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem prowadziło do istotnego wzrostu stężenia doustnego midazolamu i do wzmocnienia efektów psychomotorycznych. Jednoczesne przyjmowanie flukenazolu w dawce 200 mg i midazolamu w dawce 7,5 mg doustnie prowadziło do wzrostu AUC i t1/2 midazolamu odpowiednio 3,7 i 2,2 razy. Jednoczesne przyjmowanie flukenazolu w dawce 200 mg/dobę i 0,25 mg triazolamu doustnie prowadziło do wzrostu AUC i t1/2 triazolamu odpowiednio 4,4 i 2,3 razy. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i triazolamu obserwowano potencjowanie i przedłużenie efektów triazolamu. W przypadku jednoczesnego stosowania flukenazolu z benzodiazepinami należy zmniejszyć dawkę benzodiazepin i zapewnić odpowiedni monitoring stanu pacjenta.

Karbamazepina.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem hamuje metabolizm karbamazepiny i prowadzi do wzrostu stężenia karbamazepiny we krwi o 30 %. Istnieje ryzyko wystąpienia objawów toksyczności karbamazepiny. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczna korekta dawki karbamazepiny w zależności od stężenia i efektów.

Blokery kanałów wapniowych.

Niektóre antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina i felodypina) metabolizowane są przez enzym CYP3A4. Flukenazol może potencjalnie zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową blokerów kanałów wapniowych. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się dokładne obserwowanie występowania działań niepożądanych.

Celekoksyb.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem (w dawce 200 mg na dobę) zwiększało Cmax i AUC celekoksybu (w dawce 200 mg) odpowiednio o 68 % i 134 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczne zmniejszenie dawki celekoksybu o połowę.

Cyklofosfamid.

Jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu i flukenazolu prowadzi do wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny we krwi. Te leki można stosować jednoczesnie, biorąc pod uwagę ryzyko wzrostu stężenia bilirubiny i kreatyniny we krwi.

Fentanyl.

Opisywano 1 przypadek śmiertelny zatrucia fentanylem na skutek możliwej interakcji fentanylu i flukenazolu. Ponadto w badaniu z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że jednoczesne stosowanie z flukenazolem istotnie spowalniało eliminację fentanylu. Wzrost stężenia fentanylu może prowadzić do hamowania oddychania. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie kontrolować stan pacjenta. Może być konieczna korekta dawki fentanylu.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Jednoczesne stosowanie flukenazolu i inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP3A4 (atorwastatyna i simwastatyna) lub inhibitorów HMG-CoA-reduktazy metabolizowanych przez CYP2C9 (fluwastatyna) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów miopatii i rabdomiolizy oraz prowadzić monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej we krwi. W przypadku istotnego wzrostu stężenia kinazy kreatynowej, a także przy rozpoznaniu lub podejrzeniu miopatii/rabdomiolizy, należy przerwać stosowanie inhibitorów HMG-CoA-reduktazy.

Ivakaftor.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa ekspozycję ivakaftoru (modulatora przewodności błonowego regulatora przepływu mukowiscydozy) 3-krotnie, a hydroksymetylowej formy ivakaftoru (M1) – 1,9-krotnie. W przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A, takich jak flukenazol i erytromycyna, z ivakaftorem zaleca się zmniejszenie jego dawki do 150 mg raz dziennie.

Ibritynib.

Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukenazol, zwiększa stężenie ibritynibu we krwi i może zwiększać ryzyko toksyczności. W przypadku niemożności uniknięcia takiej kombinacji należy zmniejszyć dawkę ibritynibu do 280 mg raz dziennie w celu kontynuacji stosowania inhibitora i zapewnienia ciągłego monitorowania klinicznego.

Olaparyb.

Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukenazol, zwiększa stężenia olaparybu we krwi. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane. Jeśli nie można uniknąć takiej kombinacji, przyjmowanie olaparybu ogranicza się do dawki 200 mg dwa razy dziennie.

Immunosupresory (np. cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus i takerolimus).

Cyklosporyna.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem istotnie zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Przy jednoczesnym przyjmowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę i cyklosporyny w dawce 2,7 mg/kg/dobę obserwowano wzrost AUC cyklosporyny 1,8-krotnie. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem zmniejszenia dawki cyklosporyny w zależności od jej stężenia.

Ewerolimus.

Chociaż badań in vitro i in vivo nie przeprowadzono, wiadomo, że flukenazol może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez hamowanie CYP3A4.

Syrolimus.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa stężenie syrolimusu we krwi, prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu syrolimusu przez enzym CYP3A4 i glikoproteinę P. Te leki można stosować jednoczesnie pod warunkiem korekty dawki syrolimusu w zależności od stężenia i efektów.

Takerolimus.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem może zwiększać stężenia takerolimusu we krwi do 5 razy przy doustnym stosowaniu ze względu na hamowanie metabolizmu takerolimusu przez enzym CYP3A4 w jelitach. Przy wstrzykiwaniu dożylnym takerolimusu nie obserwowano istotnych zmian farmakokinetyki. Podwyższone poziomy takerolimusu są związane z nefrotoksycznością. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków dawkę takerolimusu do stosowania doustnego należy zmniejszać w zależności od jego stężenia.

Losartan.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem hamuje metabolizm losartanu do jego aktywnego metabolitu (E-3174), który odpowiada za większą część antagonizmu receptorów angiotensyny II podczas stosowania losartanu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego u pacjentów.

Lurasidon.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4) może zwiększać stężenie lurasidonu we krwi. W przypadku niemożności uniknięcia stosowania takiej kombinacji należy zmniejszyć dawkę lurasidonu zgodnie z instrukcją do stosowania medycznego.

Metadon.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem może zwiększać stężenie metadonu we krwi. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczna korekta dawki metadonu.

Leki przeciwzapalne niesteroidowe (NSAID).

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększało Cmax i AUC flurbiprofenu odpowiednio o 23 % i 81 % w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy stosowaniu samego flurbiprofenu. Analogicznie przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu z racemicznym ibuprofenem (400 mg) Cmax i AUC farmakologicznie aktywnego izomeru S-(+)-ibuprofenu zwiększały się odpowiednio o 15 % i 82 % w porównaniu z wartościami przy stosowaniu samego racemicznego ibuprofenu. Chociaż badań specjalnych nie przeprowadzono, flukenazol może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową innych NSAID metabolizowanych przez CYP2C9 (np. naproksenu, lornoksikamu, meloksikamu, diklofenaku). W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy prowadzić okresowe obserwowanie występowania działań niepożądanych związanych z NSAID. Może być potrzebna korekta dawki NSAID.

Fenytoina.

Flukenazol hamuje metabolizm fenytoiny w wątrobie. Jednoczesne wielokrotne stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg i fenytoiny dożylnej w dawce 250 mg prowadzi do wzrostu AUC24 fenytoiny o 75 % i Cmin o 128 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy prowadzić monitorowanie stężenia fenytoiny we krwi w celu uniknięcia jej działania toksycznego.

Prednizona.

Opisywano przypadek, w którym u pacjenta po przeszczepieniu wątroby na tle stosowania prednizony rozwinęła się ostra niewydolność kory nadnerczy, która wystąpiła po zakończeniu trzymiesięcznego leczenia flukenazolem. Przypuszcza się, że zakończenie stosowania flukenazolu spowodowało nasilenie aktywności CYP3A4, co doprowadziło do przyspieszenia metabolizmu prednizony. W przypadku długotrwałego jednoczesnego stosowania tych leków należy dokładnie obserwować pacjentów w celu zapobiegania rozwojowi niewydolności kory nadnerczy po zakończeniu stosowania flukenazolu.

Ryfabutyna.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa stężenie ryfabutyny we krwi, co prowadzi do wzrostu AUC ryfabutyny do 80 %. Przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu i ryfabutyny opisywano przypadki rozwoju zapalenia tunic ocznych. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy wziąć pod uwagę objawy toksycznego działania ryfabutyny.

Sakwinawir.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa AUC i Cmax sakwinawiru odpowiednio o około 50 % i 55 % na skutek hamowania metabolizmu sakwinawiru w wątrobie przez enzym CYP3A4 i hamowania glikoproteiny P. Interakcje między flukenazolem a sakwinawirem/rytonawirem nie były badane, więc mogą być bardziej wyrażone. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczna korekta dawki sakwinawiru.

Pochodne sulfonilomocznika.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem wydłuża t1/2 doustnych pochodnych sulfonilomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd i tolbutamid) przy ich stosowaniu u zdrowych ochotników. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków zaleca się częste monitorowanie poziomu cukru we krwi i odpowiednie zmniejszenie dawki pochodnych sulfonilomocznika.

Teofilina.

W badaniu interakcji z grupą placebo stosowanie flukenazolu w dawce 200 mg przez 14 dni prowadziło do zmniejszenia średniego klirensu teofiny we krwi o 18 %. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy obserwować pacjentów przyjmujących teofinę w wysokich dawkach lub mających zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych teofiny z innych powodów pod kątem wystąpienia objawów toksycznego działania teofiny. Leczenie należy zmienić przy pojawieniu się objawów toksyczności.

Tofacytynib.

Działanie tofacytynibu wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lekami, które powodują umiarkowane hamowanie CYP3A4 i silne hamowanie CYP2C19 (np. flukenazol). W przypadku jednoczesnego stosowania z takimi lekami zaleca się zmniejszenie dawki tofacytynibu do 5 mg raz dziennie.

Tolvaptan.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A4) istotnie zwiększa (200% AUC; 80% Cmax) ekspozycję tolvaptanu (substratu CYP3A4), a tym samym wzrasta ryzyko wystąpienia takich działań niepożądanych jak nasilenie diurezy, odwodnienie i ostra niewydolność nerek. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków dawkę tolvaptanu należy zmniejszyć zgodnie z jego instrukcją do stosowania medycznego, a za pacjentem należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.

Alkaloidy z winorośli.

Chociaż odpowiednich badań nie przeprowadzono, flukenazol, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4, może powodować wzrost stężenia alkaloidów z winorośli we krwi (np. winchrystyny i winblastyny), co prowadzi do rozwoju efektów neurotoksycznych.

Witamina A.

Opisywano przypadek, w którym u pacjenta jednoczesnie przyjmującego kwas transretinowy (kwasową formę witaminy A) i flukenazol wystąpiły działania niepożądane ze strony układu nerwowego środkowego (CNS) w formie pseudotumoru mózgu; ten efekt zniknął po odstawieniu flukenazolu. Te leki można stosować jednoczesnie, ale należy pamiętać o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych ze strony CNS.

Worykonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4).

Jednoczesne doustne stosowanie worykonazolu (w dawce 400 mg co 12 godzin przez 1 dobę, następnie w dawce 200 mg co 12 godzin przez 2,5 doby) i flukenazolu (w dawce 400 mg w pierwszą dobę, następnie w dawce 200 mg co 24 godziny przez 4 doby) u 8 zdrowych ochotników płci męskiej prowadziło do wzrostu Cmax i AUCτ worykonazolu średnio do 57 % (90 % CI: 20 %, 107 %) i 79 % (90 % CI: 40 %, 128 %) odpowiednio. Nie wiadomo, czy zmniejszenie dawki i/lub częstotliwości stosowania worykonazolu lub flukenazolu prowadzi do wyeliminowania tego efektu. W przypadku stosowania worykonazolu po flukenazolu należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z worykonazolem.

Zydowudyna.

Jednoczesne stosowanie z flukenazolem zwiększa Cmax i AUC zydowudyny odpowiednio o 84 % i 74 %, co wynika ze zmniejszenia klirensu zydowudyny o około 45 % przy doustnym stosowaniu. t1/2 zydowudyny był również wydłużony o około 128 % po stosowaniu kombinacji flukenazolu i zydowudyny. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków należy obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem zydowudyny. Można rozważyć możliwość zmniejszenia dawki zydowudyny.

Azitromycyna.

Przy jednoczesnym doustnym jednorazowym stosowaniu azitromycyny i flukenazolu w dawkach 1200 mg i 800 mg odpowiednio nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych.

Doustne środki antykoncepcyjne.

Przy stosowaniu flukenazolu w dawce 50 mg nie stwierdzono wpływu na poziom hormonów, natomiast przy stosowaniu flukenazolu w dawce 200 mg na dobę obserwowano wzrost AUC etyniloestradiolu o 40 % i lewonorgestrelu – o 24 %. Wskazuje to na to, że wielokrotne stosowanie flukenazolu w podanych dawkach raczej nie wpływa na skuteczność doustnego środka antykoncepcyjnego kombinowanego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Zastosowanie w infekcjach wywołanych gatunkami Candida.

Badania wykazały zwiększenie częstości występowania infekcji wywołanych gatunkami Candida innymi niż C. albicans. Często są one oporne (np. C. krusei oraz C. auris) lub wykazują obniżoną wrażliwość na flukenazol (C. glabrata). W leczeniu takich infekcji należy stosować alternatywne leki przeciwdrgawkowe. Przy przepisywaniu flukenazolu należy uwzględnić częstość występowania oporności różnych gatunków Candida na flukenazol.

Zastosowanie w dermatofitozie.

Zgodnie z wynikami badań dotyczących stosowania flukenazolu w leczeniu dermatofitozy u dzieci, efektywność flukenazolu nie przekracza efektywności griseofulwiny, a ogólny wskaźnik skuteczności wynosi poniżej 20%. Dlatego leku nie należy stosować w leczeniu dermatofitozy.

Zastosowanie w kryptokokozie.

Brak wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu kryptokokozy innych lokalizacji (np. kryptokokozy płucnej i kryptokokozy skóry), dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania leku w leczeniu tych chorób.

Zastosowanie w głębokich, endemicznych mikozach.

Brak wystarczających dowodów na skuteczność flukenazolu w leczeniu innych postaci mikoz endemicznych, takich jak parakokcydioidalny mikoz, histoplazmoza oraz skórno-limfatyczny sporotrychoza. Dlatego nie ma zaleceń dotyczących dawkowania leku w leczeniu tych chorób.

Wpływ na nerki.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Ryzyko niewydolności kory nadnerczy.

Znane jest, że ketokonazol powoduje niewydolność kory nadnerczy, co może dotyczyć również flukenazolu, choć zdarza się to rzadko. Niewydolność kory nadnerczy związana z jednoczesnym leczeniem prednizolonem opisana jest w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Wpływ na wątrobę.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie flukenazolu wiązano z rzadkimi przypadkami rozwoju ciężkiej hepatotoksyczności, w tym przypadkami śmiertelnymi, głównie u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi. W przypadkach, gdy rozwój hepatotoksyczności wiązano ze stosowaniem flukenazolu, nie zaobserwowano wyraźnej zależności od całkowitej dobowej dawki, długości trwania terapii, płci czy wieku pacjenta. Zazwyczaj hepatotoksyczność wywołana przez flukenazol jest odwracalna, a jej objawy ustępują po zakończeniu terapii.

Pacjentów, u których podczas stosowania flukenazolu występują odchylenia wyników badań funkcji wątroby, należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby.

Pacjentów należy poinformować o objawach, które mogą wskazywać na poważne uszkodzenie wątroby (nasilająca się osłabienie, anoreksja, trwałe nudności, wymioty oraz żółtaczka). W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skonsultować się z lekarzem.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy.

Niektóre azole, w tym flukenazol, wiązano z wydłużeniem odcinka QT w zapisie EKG. Flukenazol wydłuża odcinek QT poprzez hamowanie kanału potasowego (Ikr). Wydłużenie odcinka QT spowodowane przez inne leki (np. amiodaron) może być nasilane w wyniku hamowania enzymu CYP3A4 cytochromu P450. Opisywano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT oraz paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes podczas stosowania flukenazolu. Takie doniesienia dotyczyły pacjentów z ciężkimi chorobami i wieloma czynnikami ryzyka, takimi jak choroby strukturalne serca, zaburzenia gospodarki elektrolitowej oraz jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na odcinek QT.

Pacjenci z hipokaliemią i postępującą niewydolnością serca mają zwiększone ryzyko wystąpienia zagrażających życiu arytmii komorowych i paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu torsade de pointes.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem rozwoju arytmii. Jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odcinek QTc i metabolizowanymi przez enzym CYP3A4 cytochromu P450 jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcja z halofantryną.

Halofantryna jest substratem enzymu CYP3A4 i wydłuża odcinek QTc przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Jednoczesne stosowanie halofantryny i flukenazolu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ryzyko reakcji dermatologicznych.

Podczas stosowania flukenazolu rzadko opisywano rozwój reakcji eksfoliatywnych skóry, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny zespół martwiczy naskórka (TEN) oraz reakcje lekowe z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS). Pacjenci z AIDS są bardziej narażeni na rozwój ciężkich reakcji skórnych podczas stosowania wielu leków. Jeśli u pacjenta z powierzchowną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, którą można powiązać ze stosowaniem flukenazolu, należy przerwać dalsze stosowanie leku. Jeśli u pacjenta z inwazyjną/systemiczną infekcją grzybiczą pojawi się wysypka, należy dokładnie monitorować jego stan, a w przypadku rozwoju wysypek pęcherzowych lub zjawiska wielopostaciowej erytemy należy przerwać stosowanie leku.

Ryzyko nadwrażliwości.

Podczas stosowania flukenazolu w rzadkich przypadkach opisywano rozwój reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcja z enzymami cytochromu P450.

Flukenazol jest umiarkowanym inhibitorem enzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto flukenazol jest silnym inhibitorem enzymu CYP2C19. Należy monitorować stan pacjentów stosujących jednocześnie flukenazol i leki o wąskim oknie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcja z terfenadyną.

Należy dokładnie monitorować stan pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu terfenadyny i flukenazolu w dawce poniżej 400 mg na dobę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ostrzeżenia szczególne dotyczące substancji pomocniczych.

Lek zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp oraz zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

Lek zawiera również azorubinę (E 122) i czarny diamentowy BN (E 151), które mogą powodować reakcje alergiczne.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Po podaniu dawki jednorazowej należy odczekać okres eliminacji flukenazolu, który wynosi około 1 tygodnia (odpowiadający 5–6 okresom połowicznego wyprowadzenia), zanim dojdzie do zajścia w ciążę (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W przypadku długotrwałych cykli leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny rozważyć zastosowanie środków antykoncepcyjnych przez cały okres leczenia oraz przez 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża.

Badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia u kobiet, które przyjmowały flukenazol w I i/lub II trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały flukenazolu lub stosowały azole miejscowe w tym samym okresie.

Dane kilkuset ciężarnych kobiet, które otrzymały łączną dawkę flukenazolu ≤ 150 mg w I trymestrze ciąży, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych płodu. Obserwacyjne badanie kohortowe wykazało niewielkie zwiększenie ryzyka wad układu ruchu (około 1 dodatkowy przypadek na 1000 kobiet) przy stosowaniu flukenazolu w łącznej dawce ≤ 450 mg w I trymestrze ciąży, w porównaniu z kobietami, które stosowały leki azoli miejscowych, oraz około 4 dodatkowe przypadki na 1000 kobiet – przy stosowaniu flukenazolu w dawce kumulacyjnej > 450 mg. Skorygowany względny ryzyko wynosił 1,29 (95% CI od 1,05 do 1,58) dla dawki doustnej flukenazolu 150 mg oraz 1,98 (95% CI od 1,23 do 3,17) dla dawki flukenazolu powyżej 450 mg.

Istniejące badania epidemiologiczne dotyczące rozwoju wad serca po stosowaniu flukenazolu w okresie ciąży dają sprzeczne wyniki. Jednakże metaanaliza 5 obserwacyjnych badań przeprowadzonych wśród kilku tysięcy ciężarnych kobiet, które przyjmowały flukenazol w I trymestrze ciąży, wykazała 1,8–2-krotne zwiększenie ryzyka rozwoju wad serca u noworodków w porównaniu z noworodkami matek, które nie przyjmowały flukenazolu i/lub stosowały azole do użytku miejscowego.

W doniesieniach opisano wady wrodzone u noworodków, których matki przyjmowały wysokie dawki (od 400 do 800 mg/dobę) flukenazolu w okresie ciąży przez 3 miesiące lub dłużej w leczeniu koksydioidozy. Do obserwowanych wad wrodzonych u tych dzieci należą: brachycefalia, displazja małżowin usznych, nadmierne powiększenie ciemiączka przedniego, wygięcie kości udowej oraz syndaktylia promieniowo-ramienna. Związek przyczynowo-skutkowy między stosowaniem flukenazolu a wadami wrodzonymi nie został ustalony.

W okresie ciąży nie należy stosować leku w standardowych dawkach ani w krótkotrwałych cyklach leczenia, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności. Nie należy również stosować leku w wysokich dawkach i/lub w długotrwałych cyklach leczenia, z wyjątkiem leczenia infekcji zagrażających życiu.

Okres karmienia piersią.

Flukenazol przenika do mleka matki i osiąga stężenie podobne do stężenia w osoczu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Karmienie piersią można kontynuować po jednorazowym podaniu standardowej dawki leku wynoszącej 150 mg. Karmienie piersią nie jest zalecane przy wielokrotnym stosowaniu leku lub przy stosowaniu wysokich dawek. Należy ocenić korzyści wynikające z karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, a także kliniczne potrzeby matki w stosowaniu leku oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane flukenazolu lub choroby matki na karmiące dziecko niemowlę.

Plodność.

Flukenazol nie wpływał na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu flukenazolu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub drgawek (patrz sekcja „Działania niepożądane”) podczas stosowania leku. W przypadku wystąpienia takich objawów nie należy prowadzić pojazdów ani pracować z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować doustnie. Kapсуłki należy połykać całe. Stosowanie leku nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Dorośli

Lek należy stosować doustnie w dawce 150 mg jednorazowo.

Pacjenci w wieku podeszłym

Przy braku objawów zaburzeń funkcji nerek stosuje się zwykłą dawkę dla dorosłych.

Zaburzenia funkcji nerek

Flukenazol wydalany jest głównie z moczem w niezmienionej postaci. Przy jednorazowym stosowaniu leku nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tej grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ informacje dotyczące stosowania flukenazolu u tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania» oraz «Niepożądane reakcje»).

Dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania flukenazolu w leczeniu kandydozy narządów płciowych u dzieci nie zostały ustalone. Dostępne obecnie informacje przedstawiono w punkcie «Niepożądane reakcje». W przypadku pilnej potrzeby stosowania leku u nastolatków (w wieku od 12 do 17 lat) należy stosować zwykłe dawki dla dorosłych.

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przedawkowania flukenazolu, przy czym obserwowano halucynacje i zachowanie paranoiczne.

W przypadku przedawkowania należy przeprowadzić leczenie objawowe wspierające oraz, w razie potrzeby, przepłukać żołądek.

Flukenazol w znacznej mierze wydala się z moczem; wymuszone moczowanie może przyspieszyć jego wydalanie. Sesja hemodializy trwająca 3 godziny obniża stężenie flukenazolu w osoczu krwi o około 50%.

Działania niepożądane.

Najczęściej (> 1/10) zgłaszano następujące działania niepożądane: ból głowy, ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej we krwi, wysypka.

Do oceny częstości występowania działań niepożądanych stosuje się następującą klasyfikację: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego:

rzadko – anemia; rzadko – agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia.

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – anafilaksja.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

rzadko – zmniejszenie apetytu; rzadko – hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia.

Ze strony psychiki:

rzadko – bezsenność, senność.

Ze strony układu nerwowego:

często – ból głowy; rzadko – drgawki, parestezje, zawroty głowy, zaburzenia smaku; rzadko – drżenie.

Ze strony narządu słuchu i przewodów półkolistych:

rzadko – zawroty głowy.

Ze strony serca:

rzadko – napadowa tachykardia komorowa typu torsade de pointes, wydłużenie odcinka QT (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty; rzadko – zaparcia, dyspepsja, wzdęcia, suchość w ustach.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

często – podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy (AST), podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); rzadko – cholestaza, żółtaczka, podwyższenie poziomu bilirubiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); rzadko – niewydolność wątroby, martwica hepatocytów, zapalenie wątroby, uszkodzenie hepatocytów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

często – wysypka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); rzadko – zapalenie skóry lekowe (w tym stałe zapalenie skóry wywołane lekiem), pokrzywka, swędzenie, zwiększone potnienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); rzadko – toksyczne martwicze zapalenie nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra ogólnoustrojowa pęcherzyca egzantematyczna, odłuszczeniowe zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); częstość nieznana – reakcja lekowa z eozynofilami i objawami systemowymi (DRESS).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

rzadko – mialgia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

rzadko – zwiększone zmęczenie, niedowaga, osłabienie, gorączka.

Dzieci.

Częstość i charakter działań niepożądanych oraz odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych w trakcie badań klinicznych z udziałem dzieci są porównywalne z takimi u dorosłych.

Zgłaszano reakcje lekowe z eozynofilami i objawami systemowymi (zespół DRESS) związane z leczeniem fluconazolem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które wystąpiły po dopuszczeniu do obrotu leku, jest bardzo ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Pracownicy systemu opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system farmakonadzoru.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

1 kapsułka twarda w blisterze; 1 lub 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Kapsułki nr 1 – bez recepty. Kapsułki nr 2 – na receptę.

Producent.

K. O. Rompharm Company S.R.L. /
S.C. Rompharm Company S.R.L.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

miasto Otopeni, ul. Eroilor nr 1A, 075100, woj. Ilfov, Rumunia /
Otopeni city, Eroilor str. nr 1A, 075100, jud. Ilfov, Romania.

Wnioskodawca.

Sp. z o.o. „WORLD MEDICINE”, Ukraina /
WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.