Флуороурацил фарес

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Флуороурацил ФаРес (Fluorouracil PhaRes)

Состав:

действующее вещество: 5-фторурацил;

1 мл раствора содержит 50 мг 5-фторурацила;

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до слегка желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил — фторированное производное пиримидина, которое само по себе не обладает противоопухолевой активностью.

Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментативного превращения фторурацила в фосфорилированные формы — 5-фторуридин (ФУТФ) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат (ФдУМФ). Предполагается, по крайней мере, три механизма действия: ингибирование синтеза ДНК (за счёт ингибирования тимидилатсинтетазы ФдУМФ); ингибирование синтеза РНК (включение ФУТФ в РНК, приводящее к образованию дефектно структурированной РНК); разрыв цепи ДНК после включения в ДНК фтордезоксиуридина трифосфата (фосфорилированной формы ФдУМФ).

Ингибирующие эффекты особенно выражены в быстро делящихся клетках, которые более интенсивно поглощают фторурацил.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения фторурацила период полувыведения (первая фаза) составляет 10–20 минут и зависит от дозы; сообщалось, что период полувыведения во второй фазе составляет от 8 до 40 минут. Через 3 часа после внутривенного введения фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Распределение.

После введения фторурацил распределяется во всех жидкостях организма. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация.

Около 85 % введённой дозы подвергается метаболизму. Внутриклеточно фторурацил превращается в активные метаболиты: 5-фторуридин-5'-трифосфат (ФУТФ) и 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат (ФдУМФ). Помимо активных метаболитов, фторурацил превращается в неактивные метаболиты (основные метаболиты: 5-фторуридин, 5-фтор-2'-дезоксиуридин) и метаболизируется до урацила в печени. Также образуются диоксид углерода, мочевина и другие метаболиты.

Элиминация.

После внутривенного введения фторурацила около 15 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде в течение 6 часов; более 90 % дозы выводится из организма в течение первого часа.

Фторурацил катаболизируется ферментом дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) до значительно менее токсичного дигидро-5-фторурацила (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуридида пропионовой кислоты (FUPA). Наконец, β-уридида пропионаза расщепляет FUPA до α-фтор-β-аланина (FBAL), который выводится с мочой. Активность ДПД является лимитирующим скоростью процесса фактором. Дефицит ДПД может привести к повышению токсичности 5-фторурацила (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Адъювантная или паллиативная терапия:

• прогрессирующего колоректального рака;
• прогрессирующего рака желудка;
• прогрессирующего рака поджелудочной железы;
• прогрессирующего и/или метастатического рака молочной железы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к фторафурацилу или к другим компонентам препарата.

Подавление костного мозга.

Значительные отклонения от нормы количества форменных элементов в крови.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелые инфекционные заболевания.

Состояние тяжелого истощения.

Полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Период беременности или грудного вскармливания.

Не применять одновременно с бревудином, соривудином или их аналогами (бревудин, соривудин и аналоги — мощные ингибиторы фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторурацил).

Вакцинацию живой вакциной не следует назначать одновременно с терапией 5-фторурацилом. Следует избегать всех контактов с вакцинами против полиомиелита.

Особые меры безопасности.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с препаратом Флуороурацил Фарес необходимо соблюдать правила безопасности: использовать защитную одежду (халаты, колпаки, маски, очки и одноразовые перчатки), по возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила на кожу и слизистые оболочки. Если это произошло, пораженные участки следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за медицинской помощью. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Неиспользованный препарат или отходы должны утилизироваться в соответствии с требованиями местного законодательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Описано клинически значимое взаимодействие между бревудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, фторурацилом, тегафуром), возникающее вследствие ингибирования дигидропиримидиндегидрогеназы бревудином. Взаимодействие, приводящее к повышенной токсичности фторпиримидина, потенциально смертельно. По этой причине необходимо соблюдать интервал не менее 4 недель между приемом фторурацила и бревудина, соривудина и их аналогов. Лечение бревудином можно начинать через

24 часа после применения последней дозы фторурацила.

Все виды лечения, ухудшающие состояние пациента или функцию костного мозга (например, другие цитостатики), могут увеличить токсичность фторурацила.

Фторурацил может усиливать кожную токсичность лучевой терапии.

Эффективность и токсичность 5-фторурацила могут повышаться, если 5-фторурацил применять в комбинации с фолиевой кислотой. Клиническим следствием такого взаимодействия считают увеличение желудочно-кишечной токсичности с тяжелой, угрожающей жизни диареей. Сообщалось об увеличении летальных случаев при введении 600 мг/м² фторурацила (в/в болюсно 1 раз в неделю) вместе с фолиевой кислотой.

Сообщалось о повышении концентрации фенитоина в плазме крови при одновременном введении фенитоина и фторурацила, что привело к симптомам интоксикации фенитоином.

Циметидин, метронидазол или интерферон могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови и усиливать токсические эффекты.

У пациентов, получавших циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил, добавление тиазидных диуретиков приводило к более выраженному снижению количества гранулоцитов по сравнению с пациентами, не принимавшими тиазиды.

В отдельных случаях у пациентов, принимавших варфарин и получавших фторурацил в качестве монотерапии или в сочетании с левамизолом, наблюдалось снижение протромбинового времени.

Гепатотоксичность (повышение уровней щелочной фосфатазы, трансаминазы или билирубина) часто наблюдалась у пациентов, принимавших 5-фторурацил в комбинации с левамизолом.

У пациентов с раком молочной железы комбинированная терапия циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

В случае одновременного применения винорелбина и фторурацила/фолиевой кислоты может развиваться тяжелая форма мукозита, приводящая к летальному исходу.

Методы количественного определения билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче могут дать повышенные или ложноположительные значения.

Гемцитабин может увеличивать системную экспозицию фторурацила.

В комбинации с другими миелосупрессивными веществами требуется коррекция дозы. Сопутствующая или предшествующая лучевая терапия может потребовать снижения дозы. Может повыситься кардиотоксичность антрациклинов.

При сопутствующей терапии с применением метронидазола наблюдалось значительное снижение клиренса фторурацила с последующим увеличением уровня фторурацила в сыворотке крови и повышением токсичности. Поэтому следует избегать одновременного введения этих препаратов.

Аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды не следует принимать перед или во время лечения фторурацилом. Одновременное применение аллопуринола может уменьшить токсичность и эффективность фторурацила.

Эффективность фторурацила может быть снижена в результате введения хлордиазепоксида, дисульфирама, гризеофульвина и изониазида.

Сообщалось о возникновении гемолитико-уремического синдрома во время лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

При одновременной или предшествующей лучевой терапии требуется снижение дозы фторурацила.

Общая информация для цитостатиков.

Цитостатики могут уменьшать образование антител после вакцинации против гриппа. Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами.

Особенности применения.

Лечение препаратом Флуороурацил ФаРес должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов (в условиях стационара). Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно отмечают в период между 7-м и 14-м днем первого курса лечения, однако иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к 30-му дню.

Лечение фторурацилом необходимо немедленно прекратить при появлении следующих симптомов токсичности: лейкопения (< 2000/мкл); тромбоцитопения (< 50000/мкл); стоматит, эзофагит; рвота, которую невозможно контролировать с помощью противорвотных лекарственных средств; диарея; язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте; другие кровотечения; нейротоксические расстройства; кардиотоксические расстройства.

После восстановления показателей крови (лейкоциты ≥ 3000/мкл или тромбоциты ≥ 70000/мкл) при необходимости лечение можно возобновить с уменьшенной дозой при условии отсутствия других побочных реакций, требующих прекращения терапии.

Разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно достичь терапевтического эффекта без некоторой токсической реакции, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов для терапии и подбирать дозы. При тяжелой токсичности лечение следует прекратить.

Кардиотоксичность

Терапия фторпиримидином ассоциируется с кардиотоксичностью, включая инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, миокардит, кардиогенный шок, внезапную смерть, стрессовую кардиомиопатию (синдром Такоцубо) и электрокардиографические изменения (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные явления чаще возникают у пациентов, получающих непрерывную инфузию 5-фторурацила, а не болюсные инъекции. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца может быть фактором риска развития некоторых побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Поэтому следует обращать внимание на пациентов, жалующихся на боль в груди во время курса лечения, или пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. Во время лечения фторурацилом необходимо регулярно контролировать функцию сердца. При возникновении тяжелой кардиотоксичности лечение следует прекратить.

Энцефалопатия

По данным пострегистрационного опыта известны случаи энцефалопатии (включая гипераммониемическую энцефалопатию, лейкоэнцефалопатию, синдром задней обратимой энцефалопатии), связанные с лечением 5-фторурацилом. Симптомами энцефалопатии являются изменение психического состояния, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. Если у пациента развиваются какие-либо из этих симптомов, необходимо немедленно приостановить лечение и проверить уровень сывороточного аммиака. При повышенном содержании аммиака в сыворотке крови необходимо принять меры для его снижения. Гипераммониемическая энцефалопатия часто возникает одновременно с лактоацидозом.

Синдром лизиса опухоли

По данным пострегистрационного опыта известны случаи синдрома лизиса опухоли, связанные с применением фторурацила. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли (например, с почечной недостаточностью, гиперурикемией, высокой опухолевой нагрузкой, быстрым прогрессированием заболевания). Может быть целесообразным проведение профилактических мероприятий (например, гидратация, коррекция высокого уровня мочевой кислоты).

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД)

Активность ДПД является фактором, ограничивающим скорость катаболизма 5-фторурацила, поэтому пациенты с дефицитом ДПД имеют повышенный риск токсичности, связанной с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность. Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает в течение первого цикла лечения или после повышения дозы.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД встречается редко (0,01–0,5 % представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД имеют повышенный риск угрожающей для жизни или летальной токсичности, поэтому им не следует применять лекарственное средство Флуороурацил ФаРес.

Частичный дефицит ДПД

Частичный дефицит ДПД наблюдается у 3–9 % представителей европеоидной расы. Пациенты с частичным дефицитом ДПД имеют повышенный риск тяжелой и потенциально угрожающей для жизни токсичности. Для снижения этой токсичности следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы. Снижение начальной дозы может повлиять на эффективность лечения. При отсутствии серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование для определения дефицита ДПД

Рекомендуется проводить тестирование на фенотип и/или генотип до начала применения лекарственного средства Флуороурацил ФаРес, несмотря на неопределенность относительно оптимальных методик тестирования до начала лечения. Следует учитывать соответствующие клинические рекомендации.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД

Предварительное тестирование на редкие мутации гена DPYD позволяет выявить пациентов с дефицитом DPYD. Четыре варианта DPYD c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 могут быть причиной полного отсутствия или снижения ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть связаны с повышенным риском тяжелой или угрожающей для жизни токсичности. Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов с хотя бы одним аллелем c.1905+1G>A или c.1679T>G) приводят к полному или почти полному отсутствию ферментативной активности ДПД. Пациенты с определенными гетерозиготными вариантами DPYD (включая варианты c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имеют повышенный риск тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа с.1905+1G>А в гене DPYD у представителей европеоидной расы составляет приблизительно 1 %, с.2846A>T — 1,1 %, с.1236G>A/HapB3 — 2,6–6,3 %, с.1679T>G — 0,07–0,1 %.

Данные о частоте четырех вариантов DPYD у других рас, кроме европейской, ограничены. До настоящего времени четыре варианта DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) считаются практически отсутствующими у представителей африканской или азиатской расы.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендуется измерение в плазме крови исходного уровня урацила — эндогенного субстрата ДПД. Повышенные концентрации урацила до начала лечения связаны с повышенным риском токсичности. Несмотря на неопределенность относительно пороговых значений ДПД, определяющих полный или частичный дефицит ДПД, уровень ДПД в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует рассматривать как указывающий на частичный дефицит ДПД и связанный с повышенным риском токсичности фторпиримидинов. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует рассматривать как указывающий на полное отсутствие ДПД и связанный с риском для жизни или летальной токсичностью фторпиримидинов.

Терапевтический лекарственный мониторинг 5-фторурацила

Терапевтический лекарственный мониторинг 5-фторурацила может способствовать улучшению клинических результатов у пациентов, регулярно получающих инфузии 5-фторурацила, снижению токсичности и увеличению эффективности. Предполагается, что AUC составит от 20 до 30 мг×ч/л.

Бривудин

Флуороурацил ФаРес не следует применять с бривудином. Сообщалось о летальных случаях в результате этого лекарственного взаимодействия. По этой причине необходимо соблюдать интервал не менее 4 недель между приемом флуороурацила и бривудина. Лечение бривудином можно начинать через 24 часа после применения последней дозы фторурацила.

При применении бривудина пациентам, получающим фторурацил, необходимо принять эффективные меры для снижения токсичности фторурацила. Рекомендуется немедленная госпитализация. Все мероприятия должны быть направлены на предотвращение системных инфекций и дегидратации.

Пациентам, принимающим фенилтоин одновременно с фторурацилом, следует устанавливать регулярное наблюдение, поскольку существует возможность повышения концентрации фенилтоина в плазме крови.

Повреждение стенок кишечника при терапии фторурацилом требует симптоматического лечения в зависимости от степени тяжести, например, восстановления потерь жидкости. Диарею легкой степени можно контролировать противодиарейными лекарственными средствами. Однако этого недостаточно для лечения диареи средней степени тяжести и тяжелой диареи.

Перед назначением терапии фторурацилом и во время такого лечения необходимо проводить следующие клинические обследования:

• ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления возможных признаков поражения слизистой оболочки;
• общий анализ крови, включая подсчет форменных элементов крови и тромбоцитов перед каждым введением фторурацила;
• анализ биохимических показателей водно-солевого обмена;
• печеночные пробы.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо проводить тщательный мониторинг протромбинового индекса.

Пациентов следует дополнительно предупредить о возможном возникновении стоматита/мукозита, диареи и кровотечений (в частности, со стороны желудочно-кишечного тракта). При появлении первых симптомов следует обратиться к врачу.

Комбинация фторурацила и фолиевой кислоты

Профиль токсичности фторурацила может быть повышен или изменен при одновременном применении фолиевой кислоты. Наиболее распространенными проявлениями являются лейкопения, мукозит, стоматит и/или диарея, которые могут быть дозолимитирующими. При комбинированном применении фторурацила и фолиевой кислоты в случае развития токсичности дозу фторурацила следует уменьшать больше, чем при монотерапии фторурацилом. Токсический эффект, наблюдавшийся у пациентов, получавших эту комбинацию, качественно схож с токсическим эффектом, наблюдавшимся у пациентов, получавших только фторурацил. Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдается чаще и может быть более тяжелой или даже угрожать жизни (особенно стоматит и диарея). В тяжелых случаях фторурацил и фолиевую кислоту следует отменить и начать поддерживающую внутривенную терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу, если наблюдаются стоматит (язвы от легкой до умеренной степени) и/или диарея (водянистые испражнения).

Пациентам не рекомендуется длительное пребывание на солнце из-за риска фотосенсибилизации. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, получивших высокие дозы лучевой терапии на область таза.

Особое внимание следует уделять лечению пожилых пациентов или истощенных пациентов, поскольку такие пациенты могут иметь повышенный риск тяжелой токсичности. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 мл.

Применение в период беременности или лактации

Беременность

Фторурацил нельзя применять в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Если Флуороурацил ФаРес применяется в период беременности или если пациентка забеременела во время приема препарата, она должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода и необходимости генетической консультации.

Лактация

Флуороурацил ФаРес нельзя применять в период лактации.

Фертильность

Фторурацил может оказывать мутагенное действие. Мужчинам, получающим фторурацил, рекомендуется использовать надежные средства контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после ее прекращения. Вопрос о криоконсервации спермы следует решить до начала лечения из-за вероятности необратимого бесплодия в результате терапии фторурацилом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Фторурацил может вызывать тошноту и рвоту, тем самым нарушая способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами, если они получают лечение фторурацилом.

Способ применения и дозы.

Фторурацил следует применять только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом работы в области противоопухолевой химиотерапии. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

Фторурацил применяют как монотерапию и в составе комбинированной химиотерапии. Поскольку способы применения и рекомендации по дозировке фторурацила значительно различаются, можно привести только общие рекомендации по дозировке.

Точную дозировку необходимо уточнять в терапевтических протоколах, доказавших свою эффективность при лечении конкретного заболевания.

Рак толстой кишки

Фторурацил применяют для лечения рака толстой кишки как монотерапию или в комбинации с другими видами терапии. Обычно применяемый диапазон однократных суточных доз фторурацила составляет от 370 до 600 мг/м² площади поверхности тела для внутривенной болюсной инъекции или от 200 до 750 мг/м² площади поверхности тела — для непрерывной внутривенной инфузии.

Рак желудка

Применять как монохимиотерапию или в рамках комбинированной химиотерапии в однократной суточной дозе 500–600 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции.

Рак поджелудочной железы

Применять как монохимиотерапию в однократной суточной дозе 400–500 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 1000 мг/м² площади поверхности тела — путём непрерывной внутривенной инфузии.

Рак молочной железы

В составе полихимиотерапии применять в однократной суточной дозе 500–600 мг/м² площади поверхности тела внутривенно.

Прекращение лечения, снижение дозы.

Лечение фторурацилом необходимо немедленно прекратить при появлении следующих симптомов токсичности: лейкопения (< 2000/мкл); тромбоцитопения (< 50000/мкл); стоматит, эзофагит; рвота, не поддающаяся контролю с помощью противорвотных лекарственных средств; диарея; язвы и кровотечения в желудочно-кишечном тракте; другие кровотечения; нейротоксические расстройства; кардиотоксические расстройства.

После восстановления показателей крови (лейкоциты ≥ 3000/мкл или тромбоциты ≥ 70000/мкл) при необходимости лечение можно возобновить с пониженной дозой (см. Таблицу 1), при условии отсутствия других побочных реакций, требующих прекращения лечения.

Таблица 1

Лейкоциты/мкл	Тромбоциты/мкл	Дозировка
> 4000	> 100000	100 %
3000–4000	70000–100000	75 %
2000–3000	50000–70000	50 %
< 2000	< 50000	Прекратить лечение

Печеночная или почечная недостаточность

Снижение дозы не требуется при нарушении функции печени или почек. Снижение дозы следует рассматривать только при одновременном нарушении функции печени и почек; в более тяжелых случаях дозу следует уменьшить на 1/3–1/2.

Способ введения

Фторурацил обычно следует вводить внутривенно в виде болюсной инъекции или непрерывной инфузии.

Особенно важно строго соблюдать продолжительность инъекции/инфузии и выбранную схему лечения.

Фторурацил следует применять строго путем внутривенной инфузии.

Продолжительность применения

Решение о продолжительности лечения принимает врач в зависимости от протокола терапии. Терапию следует прекратить при отсутствии ответа на лечение, прогрессировании заболевания или возникновении нежелательных реакций, делающих невозможным продолжение терапии.

Набирать раствор из флакона/ампулы необходимо непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образуется осадок, его следует растворить путем нагревания до 60 °C и интенсивного встряхивания. Перед применением препарат охладить до температуры тела.

Дети

Нет рекомендаций по применению у детей, поэтому препарат не следует использовать в педиатрической практике.

Передозировка

Симптомы. Симптомы и признаки передозировки фторурацила качественно схожи с побочными реакциями, но обычно более выражены. В частности, могут возникнуть следующие побочные реакции: тошнота, рвота, диарея, язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, угнетение функции костного мозга (включая тромбоцитопению, лейкопению и агранулоцитоз).

Лечение. При появлении признаков интоксикации введение фторурацила следует немедленно прекратить. Необходимо начать симптоматические терапевтические мероприятия.

Выраженную миелосупрессию следует лечить в условиях стационара. Терапия миелосупрессии включает, при необходимости, замещение утраченных компонентов крови и антибактериальную терапию. Может потребоваться помещение пациента в асептическую палату.

Мониторинг гематологических показателей следует проводить в течение 4 недель после передозировки.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными и серьезными побочными реакциями при применении фторурацила являются токсические эффекты со стороны костного мозга и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Ниже приведены категории частоты нежелательных реакций:

очень часто: ≥1/10; часто >1/100, <1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; редко ≥ 1/10000, <1/1000; единичные <1/10000; частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции.

Часто: подавление иммунитета с повышенным риском инфекции.

Редко: сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия (один из дозолимитирующих побочных эффектов), нейтропения и тромбоцитопения (обе — от умеренной до крайне тяжелой степени тяжести), лейкопения, анемия, иммуносупрессия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Степень тяжести (степени I–IV по шкале Национального института рака США, NCI) миелосупрессии зависит от способа введения препарата (внутривенно, болюсная инъекция или непрерывная внутривенная инфузия) и от его дозировки.

Нейтропения развивается после каждого терапевтического цикла с внутривенным болюсным введением фторурацила при соответствующих дозах (максимальное снижение уровня нейтрофилов: на 9–14-й (до 20-го) день лечения; возвращение к норме: обычно после 30-го дня).

Со стороны иммунной системы

Редко: генерализованные аллергические реакции, анафилаксия, анафилактический шок.

Со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: повышение уровня общего тироксина (T4) и общего трийодтиронина (T3) в сыворотке крови без повышения свободного T4 и тиреотропина, без клинических признаков гипертиреоза.

Метаболические расстройства

Часто: гиперурикемия.

Частота неизвестна: лактоацидоз, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы

Нечасто: нистагм, головная боль, головокружение, симптомы болезни Паркинсона, пирамидные симптомы, эйфория, сонливость.

Очень редко: дисгевзия, периферическая нейропатия. Сообщалось о симптомах лейкоэнцефалопатии, включая атаксию, которые обратимы после немедленного прекращения лечения. Проблемы с речью, острый мозжечковый синдром, дизартрия, спутанность сознания, дезориентация, миастения, афазия, судороги или кома у пациентов, получающих высокие дозы 5-фторурацила, а также у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы и почечной недостаточностью.

Частота неизвестна: гипераммониемическая энцефалопатия, синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны органов зрения

Редко: чрезмерное слезотечение, нечеткость зрения, нарушение движений глаз, неврит зрительного нерва, диплопия, снижение остроты зрения, светобоязнь, конъюнктивит, воспаление век; эктропион, вызванный образованием рубцов, и фиброз слезных желез.

Со стороны сердечной системы

Часто: нарушения ЭКГ, характерные для ишемии.

Нечасто: боль в груди, схожая с болью при стенокардии.

Редко: аритмия, инфаркт миокарда, миокардит, сердечная недостаточность, дилатационная кардиомиопатия и кардиогенный шок.

Очень редко: остановка сердца, внезапная сердечная смерть.

Частота неизвестна: перикардит, стрессовая кардиомиопатия (синдром Такоцубо).

Кардиотоксические побочные эффекты преимущественно развиваются во время или в течение нескольких часов после первого терапевтического цикла.

Пациенты с уже существующей ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией имеют повышенный риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

Со стороны сосудистой системы

Редко: тромбофлебит.

Частота неизвестна: церебральная ишемия, ишемия кишечника и периферическая ишемия, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: бронхоспазм, носовые кровотечения.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: мукозит (стоматит, эзофагит, проктит), водянистая диарея, тошнота, рвота.

Редко: обезвоживание, язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечение.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта являются очень частыми и могут угрожать жизни.

Сообщалось о мукозите (стоматит, эзофагит, проктит), водянистой диарее, тошноте и рвоте с прогрессированием от легкой до очень тяжелой степени, а также о холецистите без камней.

Степень тяжести (степень I–IV по классификации Национального института рака) желудочно-кишечных побочных реакций зависит от дозы и способа применения. При непрерывной в/в инфузии стоматит встречается чаще, чем миелосупрессия, что является дозолимитирующим фактором.

Частота неизвестна: кишечный пневматоз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко наблюдались случаи повреждения клеток печени и отдельные случаи некроза печени, иногда с летальным исходом.

Нечасто: печеночный цитолитический синдром.

Очень редко: некрозы печени (иногда летальные), фиброз желчных путей, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: алопеция (преимущественно обратимая).

Редко: дерматит, экзантема, изменения кожи (в частности, сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь), зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вдоль вен, изменения ногтей (например, диффузная поверхностная пигментация синего цвета, гиперпигментация, дистрофия ногтей), боль и утолщение ногтевой пластинки (паронихия) и онихолизис.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии наблюдался при длительной и непрерывной инфузии высокими дозами препарата. Синдром начинается с дизестезии ладоней и подошв, прогрессирующей до покраснения, боли, шелушения и чувствительности. Отмечается сопутствующий симметричный отек и эритема ладоней и стоп.

Частота неизвестна: кожный красный волчанка.

Эффекты общего характера и местные реакции

Часто: медленное заживление ран, истощение, общая астения, утомляемость, апатия, озноб.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: некроз носовых костей, мышечная слабость.

Расстройства психики

Редко: спутанность сознания.

Очень редко: дезориентация.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Нечасто: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто: нарушения сперматогенеза и овуляции.

Лабораторные показатели: очень редко — отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Сообщения о нежелательных реакциях.

Сообщения о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. При возникновении любых побочных реакций следует сообщить медицинским работникам.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не охлаждать и не замораживать.

Несовместимость.

Фторурацил необходимо разводить только 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Флуороурацил Фарес не следует смешивать с другими веществами при инфузионном введении, поскольку может образоваться осадок.

Сообщалось о несовместимости со следующими веществами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, нитрат галлия, кальция фолинат, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 20 мл или 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Пфаффенрайдер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.