Fluorouracyl Fares

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania lekowego Fluorouracyl Fares (Fluorouracil PhaRes)

SkÅad:

substancja czynna: 5-fluorouracyl;

1 ml roztworu zawiera 50 mg 5-fluorouracylu;

substancje pomocnicze: sodu hydroxidum, woda do iniekcji.

PostaÄ lekowa. Roztwór do wstrzykiwaÅ.

GÅówne wÅaciwoÅci fizykochemiczne: przejrzysty, od bezbarwnego do Åwiecie ÅóÅtawego koloru roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidyny. Kod ATC L01B C02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Fluorouracyl – fluorowa pochodna pirymidyny, która sama w sobie nie wykazuje działania przeciwnowotworowego.

Działanie przeciwnowotworowe objawia się w organizmie po enzymatycznej transformacji fluorouracylu do form fosforylowanych – 5-fluorourydyny (FUTP) i 5-fluorodeoksyurydyny monofosforanu (FdUMP). Zakłada się co najmniej trzy mechanizmy działania: blokada syntezy DNA (hamowanie timidylate syntetazy przez FdUMP); hamowanie syntezy RNA (tworzenie uszkodzonej strukturalnie RNA poprzez włączenie FUTP); rozerwanie nici DNA po wbudowaniu się trifosforanu fluorodeoksyurydyny (fosforylowany FdUMP).

Efekty hamujące są szczególnie wyraźne w komórkach szybko rosnących, które w większym stopniu wychwytują fluorouracyl.

Farmakokinetyka.

Po podaniu dożylnym fluorouracylu okres półtrwania (pierwsza faza) wynosi 10–20 minut i zależy od dawki; donoszono, że okres półtrwania w drugiej fazie wynosi od 8 do 40 minut. Trzy godziny po podaniu dożylnym fluorouracyl nie jest wykrywalny w osoczu krwi.

Rozkład.

Po podaniu fluorouracyl rozkłada się we wszystkich płynach organizmu. Fluorouracyl przenika przez barierę krew–mózg.

Biotańska transformacja.

Około 85 % podanej dawki ulega metabolizmowi. Fluorouracyl wewnątrzkomórkowo przekształca się w aktywne metabolity: 5-fluorourydynę trifosforan (FUTP) i 5-fluorodeoksyurydynę monofosforan (FdUMP). Oprócz aktywnych metabolitów fluorouracyl przekształca się w nieaktywne metabolity (główne metabolity: 5-fluorourydyna, 5-fluorodeoksyurydyna) oraz metabolizuje do uracylu w wątrobie. Powstają również dwutlenek węgla, mocznik i inne metabolity.

Eliminacja.

Po dożylnej podaniu fluorouracylu około 15 % dawki wydala się w niezmienionej postaci z moczem w ciągu 6 godzin; ponad 90 % dawki wydala się z organizmu w ciągu pierwszej godziny.

Fluorouracyl ulega katabolizacji przez enzym dihydropirymidynodehydrogenazę (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydroprymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy, tworząc 5-fluoro-ureidopropionowy kwas (FUPA). W końcu β-ureidopropionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która wydala się z moczem. Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość absorpcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie wspomagające lub paliatywne:

• postępującego nowotworu jelita grubego;
• postępującego nowotworu żołądka;
• postępującego nowotworu trzustki;
• postępującego i/lub przerzutowego nowotworu piersi.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na fluorouracyl lub inne składniki leku.

Zahamowanie szpiku kostnego.

Istotne odchylenia od normy liczby elementów morfotycznych we krwi.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Ciężkie choroby zakaźne.

Stan ciężkiego wyczerpania organizmu.

Pełny deficyt dihydropyrymidynodehydrogenazy (DPD) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Nie stosować jednocześnie z brivudyną, sorivudyną ani ich analogami (brivudyna, sorivudyna i analogi – silne inhibitory enzymu dihydropyrymidynodehydrogenazy, który rozkłada fluorouracyl).

Szczepienia żywą szczepionką nie powinny być stosowane równocześnie z terapią 5-fluorouracylową. Należy unikać wszelkich kontaktów ze szczepionkami przeciwko polio.

Szczególne środki ostrożności.

Tak jak w przypadku pracy z innymi lekami cytotoksycznymi, przy manipulowaniu lekiem Fluorouracyl Fares należy przestrzegać zasad bezpieczeństwa: używać odzieży ochronnej (kitli, czepki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki), a jeśli to możliwe, pracować w miejscu specjalnie do tego przeznaczonym.

Należy unikać dostania się roztworów fluorouracylu na skórę i błony śluzowe. W przypadku takiego zdarzenia należy dokładnie przemyć dotknięte miejsca wodą z mydłem. W przypadku dostania się roztworów fluorouracylu do oczu należy przemyć je dużą ilością wody i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Osoby pracujące w ciąży nie powinny mieć kontaktu z lekiem.

Nie wykorzystany lek lub zużyte materiały należy utylizować zgodnie z wymogami lokalnego przepisu prawa.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Opisano klinicznie istotną interakcję między brivudyną a fluoropiryminidynami (np. kapacytabinem, fluorouracylem, tegafurem), wynikającą z hamowania dihydropyrymidynodehydrogenazy przez brivudynę. Interakcja ta prowadzi do zwiększonej toksyczności fluoropiryminidyn i może być potencjalnie śmiertelna. Z tego powodu należy zachować co najmniej czterotygodniowy odstęp między podawaniem fluorouracylu a brivudyną, sorivudyną i ich analogami. Leczenie brivudyną można rozpocząć

24 godziny po podaniu ostatniej dawki fluorouracylu.

Wszystkie działania terapeutyczne, które pogarszają stan pacjenta lub funkcję szpiku kostnego (np. inne cyklotoksyczne), mogą zwiększyć toksyczność fluorouracylu.

Fluorouracyl może nasilać toksyczność skóry pod wpływem radioterapii.

Skuteczność i toksyczność 5-fluorouracylu mogą wzrosnąć, jeśli stosuje się go w połączeniu z kwasem folinowym. Klinicznym skutkiem tej interakcji jest nasilenie toksyczności przewodu pokarmowego, w tym ciężkiej, zagrożonej życiu biegunki. Opisano zwiększoną liczbę zgonów po podaniu 600 mg/m² fluorouracylu (w postaci bolusowej i.v. raz w tygodniu) w połączeniu z kwasem folinowym.

Opisano wzrost stężenia fenytoiny w osoczu krwi podczas jednoczesnego podawania fenytoiny i fluorouracylu, co prowadziło do objawów zatrucia fenytoiną.

Cymetydyna, metronidazol lub interferon mogą zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu krwi i nasilać jego działanie toksyczne.

U pacjentów przyjmujących cyklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracyl dodanie diuretyków tiazydowych prowadziło do bardziej wyraźnego zmniejszenia liczby granulocytów w porównaniu z pacjentami nie przyjmującymi tiazydów.

W pojedynczych przypadkach u pacjentów leczonych warfaryną i otrzymujących fluorouracyl jako monoterapię lub w połączeniu z lewamizolem obserwowano skrócenie czasu protrombinowego.

Hepatotoksyczność (podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, transaminaz lub bilirubiny) była często obserwowana u pacjentów przyjmujących 5-fluorouracyl w połączeniu z lewamizolem.

U pacjentek z nowotworem piersi terapia kombinowana cyklofosfamidem, metotreksatem, fluorouracylem i tamoksyfenem zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.

W przypadku jednoczesnego stosowania winorelbiny i fluorouracylu/kwasu folinowego może rozwinąć się ciężka forma mukozytu prowadząca do skutku śmiertelnego.

Metody ilościowego oznaczania bilirubiny oraz 5-hydroksyindolooctowej kwasu w moczu mogą dawać zafałszowane podwyższone lub fałszywie pozytywne wyniki.

Gemcytabina może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na fluorouracyl.

W połączeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi konieczna jest korekta dawki. Terapia współbieżna lub poprzedzająca radioterapią może wymagać zmniejszenia dawki. Może wzrosnąć kardiotoxyczność antybiotyków antracyklinowych.

Podczas terapii wspomaganej z zastosowaniem metronidazolu obserwowano istotne zmniejszenie klirensu fluorouracylu, co prowadziło do dalszego wzrostu stężenia fluorouracylu w surowicy krwi i nasilenia toksyczności. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania tych leków.

Aminofenazon, fenylbutazon i sulfonamidy nie powinny być stosowane przed lub podczas leczenia fluorouracylem. Jednoczesne stosowanie allopurinolu może zmniejszyć toksyczność i skuteczność fluorouracylu.

Skuteczność fluorouracylu może być obniżona w wyniku podania chlordiazepoksydu, disulfiramu, griseofulwiny i izoniazydu.

Opisano wystąpienie zespołu hemolityczno-mocznicowego podczas leczenia fluorouracylem w połączeniu z mitomycyną.

W przypadku jednoczesnej lub poprzedzającej radioterapii konieczne jest zmniejszenie dawki fluorouracylu.

Ogólna informacja dotycząca cytotoksycznych.

Cytostatyki mogą zmniejszać produkcję przeciwciał po szczepieniu przeciw grypie. Cytostatyki mogą zwiększać ryzyko zakażenia po szczepieniach żywymi szczepionkami.

Szczególności stosowania.

Leczenie lekiem Fluorouracyl Fares należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa posiadającego doświadczenie w stosowaniu antymetabolitów (w warunkach szpitalnych). Rozpoczęcie leczenia fluorouracylem należy przeprowadzać w warunkach szpitalnych.

Podczas odpowiedniego leczenia fluorouracylem zazwyczaj rozwija się leukopenia. Minimalną liczbę leukocytów obserwuje się zazwyczaj w okresie od 7. do 14. dnia pierwszego cyklu leczenia, jednak czasem minimum może wystąpić nawet po 20 dniach. Liczba leukocytów zazwyczaj normalizuje się do 30. dnia.

Leczenie fluorouracylem należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności: leukopenia (< 2000/μl); trombocytopenia (< 50000/μl); stomatyt, przełykowe zapalenie błony śluzowej; wymioty, których nie można kontrolować za pomocą leków przeciwwymiotnych; biegunka; owrzodzenia i krwawienia w przewodzie pokarmowym; inne krwawienia; zaburzenia neurotoksyczne; zaburzenia kardiotoxyczne.

Po przywróceniu się wskaźników krwi (leukocyty ≥ 3000/μl lub trombocyty ≥ 70000/μl) w razie potrzeby leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce, pod warunkiem braku innych działań niepożądanych wymagających przerwania terapii.

Różnica między dawką terapeutyczną a toksyczną jest niewielka. Trudno osiągnąć efekt terapeutyczny bez wystąpienia pewnej toksyczności, dlatego należy starannie dobrać pacjentów do terapii i odpowiednio dobrać dawki. W przypadku ciężkiej toksyczności leczenie należy przerwać.

Kardiotoxyczność

Z terapią fluoropirydyną wiąże się kardiotoxyczność, w tym zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, zaburzenia rytmu, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, stresową kardiomiopatię (zespół takotsubo) oraz zmiany elektrokardiograficzne (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odcinka QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję 5-fluorouracylu niż u tych, którzy otrzymują wstrzykiwania bolusowe. W wywiadzie choroby niedokrwiennej serca może występować jako czynnik ryzyka wystąpienia niektórych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Dlatego należy zwrócić uwagę na pacjentów skarżących się na ból w klatce piersiowej podczas cyklu leczenia lub na pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować funkcję serca. W przypadku wystąpienia ciężkiej kardiotoxyczności leczenie należy przerwać.

Encefalopatia

Z danych z okresu po wprowadzeniu na rynek wiadomo o przypadkach encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii) związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Objawami encefalopatii są zmiany stanu psychicznego, dezorientacja, dezorientacja, śpiączka lub ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy natychmiast przerwać leczenie i sprawdzić poziom amoniaku w surowicy. W przypadku podwyższonego stężenia amoniaku w surowicy krwi należy podjąć działania mające na celu jego obniżenie. Często hiperamonemia występuje równocześnie z kwasem mlekowym.

Zespół lizy guza

Z danych z okresu po wprowadzeniu na rynek wiadomo o przypadkach zespołu lizy guza związanego z zastosowaniem fluorouracylu. Należy dokładnie obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem rozwoju zespołu lizy guza (np. pacjentów z niewydolnością nerek, hiperurykemią, dużym obciążeniem guzem, szybkim postępem choroby). Może być wskazane przeprowadzenie działań zapobiegawczych (np. nawadnianie, korekta wysokiego poziomu kwasu moczowego).

Deficyt dihydropyrymidyn dehydrogenazy (DPD)

Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym szybkość katabolizmu 5-fluorouracylu, dlatego pacjenci z deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności związanej z fluoropirydynami, w tym np. stomatytu, biegunki, zapalenia błon śluzowych, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z deficytem DPD zazwyczaj pojawia się w pierwszym cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Pełny deficyt DPD

Pełny deficyt DPD występuje rzadko (0,01–0,5 % osób rasy europejskiej). Pacjenci z pełnym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko toksyczności zagrożonej dla życia lub śmiertelnej, dlatego nie powinno się stosować leku Fluorouracyl Fares.

Częściowy deficyt DPD

Częściowy deficyt DPD występuje u 3–9 % osób rasy europejskiej. Pacjenci z częściowym deficytem DPD mają zwiększone ryzyko ciężkiej i potencjalnie zagrożonej dla życia toksyczności. Aby zmniejszyć tę toksyczność, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej. Zmniejszenie dawki początkowej może wpływać na skuteczność leczenia. W przypadku braku poważnej toksyczności kolejne dawki mogą być zwiększone pod warunkiem starannego monitorowania.

Testowanie w celu wykrycia deficytu DPD

Zaleca się przeprowadzenie testów fenotypowych i/lub genotypowych przed rozpoczęciem stosowania leku Fluorouracyl Fares, pomimo niepewności dotyczącej optymalnych metod testowania przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć odpowiednie zalecenia kliniczne.

Charakterystyka genotypowa deficytu DPD

Wstępnego testowania rzadkich mutacji genu DPYD pozwala na wykrycie pacjentów z deficytem DPYD. Cztery warianty DPYD c.1905+1G>A (znany również jako DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3 mogą być przyczyną całkowitego braku lub obniżenia aktywności enzymatycznej DPD. Inne rzadkie warianty mogą również być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej lub zagrożonej dla życia toksyczności. Wiadomo, że niektóre mutacje homozygotyczne i złożone heterozygotyczne w locus genu DPYD (np. kombinacje 4 wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub prawie całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. Pacjenci z pewnymi wariantami heterozygotycznymi DPYD (w tym wariantami c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) mają zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirydynami. Częstość heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u osób rasy europejskiej wynosi około 1 %, c.2846A>T – 1,1 %, c.1236G>A/HapB3 – 2,6–6,3 %, c.1679T>G – 0,07–0,1 %.

Dane dotyczące częstości występowania 4 wariantów DPYD u ras innych niż europejska są ograniczone. Dotychczas 4 warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) uważane są za praktycznie nieobecne u osób rasy afrykańskiej lub azjatyckiej.

Charakterystyka fenotypowa deficytu DPD

Do fenotypowej charakterystyki deficytu DPD zaleca się pomiar początkowego stężenia uracylu – endogennego substratu DPD – w osoczu krwi. Podwyższone stężenia uracylu przed rozpoczęciem leczenia są związane ze zwiększonym ryzykiem toksyczności. Pomimo niepewności dotyczącej progowych wartości DPD określających pełny lub częściowy deficyt DPD, poziom DPD we krwi ≥ 16 ng/ml i < 150 ng/ml należy traktować jako wskazujący na częściowy deficyt DPD i związany ze zwiększonym ryzykiem toksyczności fluoropirydyn. Poziom uracylu we krwi ≥ 150 ng/ml należy traktować jako wskazujący na całkowity brak DPD i związany z ryzykiem dla życia lub śmiertelną toksycznością fluoropirydyn.

Monitorowanie terapeutyczne 5-fluorouracylu

Monitorowanie terapeutyczne 5-fluorouracylu może przyczynić się do poprawy wyników klinicznych u pacjentów regularnie otrzymujących infuzje 5-fluorouracylu, zmniejszenia toksyczności i zwiększenia skuteczności. Zakłada się, że AUC będzie wynosić od 20 do 30 mg×godz/l.

Brivudyna

Fluorouracyl Fares nie powinien być stosowany razem z brivudyną. Opisywano przypadki śmiertelne związane z tą interakcją lekową. Z tego powodu należy zachować co najmniej 4-tygodniowy odstęp między podaniem fluorouracylu a brivudyną. Leczenie brivudyną można rozpocząć 24 godziny po podaniu ostatniej dawki fluorouracylu.

W przypadku zastosowania brivudyny u pacjentów leczonych fluorouracylem należy podjąć skuteczne działania mające na celu zmniejszenie toksyczności fluorouracylu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację. Wszystkie działania powinny być skierowane na zapobieganie infekcjom systemowym i odwodnieniu.

U pacjentów przyjmujących fenytoinę równocześnie z fluorouracylem należy prowadzić regularną obserwację, ponieważ istnieje możliwość wzrostu stężenia fenytoiny w osoczu krwi.

Uszkodzenia ściany jelita podczas terapii fluorouracylem wymagają leczenia objawowego w zależności od stopnia ciężkości, np. uzupełnienia utraconej płynności. Biegunkę lekkiego stopnia można kontrolować lekami przeciwbiegunkowymi. Jednakże nie wystarczy to do leczenia biegunki średniego stopnia ciężkości i ciężkiej biegunki.

Przed przepisaniem terapii fluorouracylem oraz podczas takiego leczenia należy przeprowadzić następujące badania kliniczne:

• codzienna wizyta kontrolna jamy ustnej i gardła w celu wykrycia możliwych objawów uszkodzenia błony śluzowej;
• morfologia krwi z uwzględnieniem liczby elementów morfotycznych i trombocytów przed każdym podaniem fluorouracylu;
• analiza biochemicznych wskaźników gospodarki wodno-elektrolitowej;
• badania wątrobowe.

Podczas jednoczesnego stosowania fluorouracylu i doustnych leków przeciwpłytkowych należy dokładnie monitorować wskaźnik protrombinowy.

Pacjentów należy dodatkowo poinstruować o możliwym wystąpieniu stomatytu/mukozytu, biegunki i krwawień (w szczególności z przewodu pokarmowego). W przypadku pojawienia się pierwszych objawów należy skontaktować się z lekarzem.

Kombinacja fluorouracylu i kwasu folinowego

Profil toksyczności fluorouracylu może być nasilony lub zmieniony podczas jednoczesnego stosowania kwasu folinowego. Najczęstsze objawy to leukopenia, mukozyt, stomatyt i/lub biegunka, które mogą być ograniczające dawkę. W przypadku jednoczesnego stosowania fluorouracylu i kwasu folinowego, w razie wystąpienia toksyczności, dawkę fluorouracylu należy zmniejszyć bardziej niż w przypadku stosowania samego fluorouracylu. Efekt toksyczny obserwowany u pacjentów otrzymujących tę kombinację jakościowo przypomina efekt toksyczny obserwowany u pacjentów otrzymujących tylko fluorouracyl. Toksyczność przewodu pokarmowego występuje częściej i może być cięższa lub nawet zagrażać życiu (szczególnie stomatyt i biegunka). W ciężkich przypadkach należy odstawić fluorouracyl i kwas folinowy i rozpocząć wspomagające leczenie dożylne. Pacjenci powinni być poinstruwani o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza w przypadku wystąpienia stomatytu (owrzodzenia od lekkiego do umiarkowanego stopnia) i/lub biegunki (wodniste wypróżnienia).

Pacjentom nie zaleca się długotrwałego przebywania na słońcu ze względu na ryzyko fotosensybilizacji. Lek należy stosować z ostrożnością u chorych, którzy otrzymali wysokie dawki radioterapii w okolicy miednicy.

Szczególną uwagę należy zwrócić na leczenie pacjentów starszych lub wyczerpanych, ponieważ tacy pacjenci mogą mieć zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Kobietom w wieku rozrodczym oraz mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia fluorouracylem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 ml.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Fluorouracyl nie może być stosowany w czasie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia fluorouracylem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Jeśli Fluorouracyl Fares zostanie zastosowany w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i konieczności konsultacji genetycznej.

Karmienie piersią

Fluorouracyl Fares nie może być stosowany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Fluorouracyl może wywoływać działanie mutagenne. Mężczyznom otrzymującym fluorouracyl zaleca się stosowanie niezawodnych środków antykoncepcji podczas terapii i przez 6 miesięcy po jej zakończeniu. Sprawę kriokonserwacji nasienia należy rozważyć przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość trwałego bezpłodzia spowodowanego terapią fluorouracylem.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn

Fluorouracyl może powodować nudności i wymioty, co może zaburzać zdolność do kierowania pojazdami i maszynami. Pacjentom należy zalecić powstrzymać się od kierowania pojazdami i pracy z innymi maszynami, jeśli otrzymują leczenie fluorouracylem.

Sposób stosowania i dawki

Fluorouracyl należy stosować wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z dużym doświadczeniem w terapii przeciwnowotworowej. Leczenie fluorouracylem należy rozpoczynać w warunkach szpitalnych.

Fluorouracyl stosuje się jako monoterapię oraz w ramach skojarzonej chemioterapii. Ze względu na duże różnice w sposobie stosowania i zaleceniach dotyczących dawkowania, możliwe jest przedstawienie jedynie ogólnych wytycznych dawkowania.

Dokładne dawkowanie należy ustalać zgodnie z protokołami terapeutycznymi, które okazały się skuteczne w leczeniu danej choroby.

Rak jelita grubego

Fluorouracyl stosuje się w leczeniu raka okrężnicy jako monoterapię lub w połączeniu z innymi metodami terapii. Zwykle stosowany zakres dawek dziennych fluorouracylu wynosi od 370 do 600 mg/m² powierzchni ciała do wstrzykiwań bolusowych dożylnych lub od 200 do 750 mg/m² powierzchni ciała do ciągłego wlewu dożylnego.

Rak żołądka

Stosować jako monochemioterapię lub w ramach skojarzonej chemioterapii w dawce dziennej 500–600 mg/m² powierzchni ciała drogą dożylną bolusową.

Rak trzustki

Stosować jako monochemioterapię w dawce dziennej 400–500 mg/m² powierzchni ciała drogą dożylną bolusową lub w dawce 1000 mg/m² powierzchni ciała drogą dożylnego ciągłego wlewu.

Rak piersi

W ramach polichemioterapii stosować w dawce dziennej 500–600 mg/m² powierzchni ciała dożylnie.

Przeczenie leczenia, zmniejszenie dawki.

Leczenie fluorouracylem należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia następujących objawów toksyczności: leukopenia (< 2000/μl); trombopenia (< 50000/μl); stomatyt, przełyżycie; wymioty, które nie poddają się kontroli mimo stosowania leków przeciwwymiotnych; biegunka; owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego; inne krwawienia; zaburzenia neurotoksyczne; zaburzenia kardiotoksyczne.

Po przywróceniu wskaźników krwi (leukocyty ≥ 3000/μl lub trombocyty ≥ 70000/μl) w razie potrzeby leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce (patrz Tabela 1), o ile nie występują inne działania niepożądane wymagające przerwania terapii.

Tabela 1

Niewydolność nerek lub wątroby

Nie jest wymagana redukcja dawki w przypadku zaburzeń funkcji wątroby lub nerek. Redukcję dawki należy rozważyć tylko wtedy, gdy występują jednoczesne zaburzenia funkcji wątroby i nerek; w ciężkich przypadkach dawkę należy zmniejszyć o 1/3–1/2.

Sposób podania

Fluorouracyl należy zazwyczaj podawać dożylnie w formie wstrzyknięcia bolusowego lub infuzji ciągłej.

Bardzo ważne jest ścisłe przestrzeganie wybranej długości czasu wstrzyknięcia/infuzji oraz schematu leczenia.

Fluorouracyl należy podawać wyłącznie dożylnie drogą infuzyjną.

Czas trwania stosowania

Decyzję o czasie trwania leczenia podejmuje lekarz w zależności od protokołu terapii. Leczenie należy przerwać w przypadku braku odpowiedzi na terapię, postępu choroby lub wystąpienia niepożądanych reakcji uniemożliwiających kontynuowanie terapii.

Roztwór należy pobierać z fiolki/amówki bezpośrednio przed użyciem.

Jeśli w wyniku ochłodzenia w leku pojawi się osad, należy go rozpuścić poprzez ogrzanie do 60 °C i intensywne potrząsanie. Przed podaniem lek należy ochłodzić do temperatury ciała.

Dzieci

Nie ma zaleceń dotyczących leczenia dzieci, dlatego nie należy stosować leku w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie

Objawy. Objawy i znaki przedawkowania fluorouracylu jakościowo podobne są do reakcji niepożądanych, ale zazwyczaj są bardziej nasilone. Mogą wystąpić następujące reakcje niepożądane: nudności, wymioty, biegunka, owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia, supresja szpiku kostnego (w tym trombocytopenia, leukopenia i agranulocytoza).

Leczenie. W razie pojawienia się objawów zatrucia podawanie fluorouracylu należy natychmiast przerwać. Należy rozpocząć terapię objawową.

Ciężką mielosupresję należy leczyć w warunkach szpitalnych. Leczenie mielosupresji obejmuje, w razie potrzeby, uzupełnianie utraconych składników krwi oraz terapię przeciwbakteryjną. Może być konieczne umieszczenie pacjenta w pomieszczeniu aseptycznym.

Monitorowanie parametrów hematologicznych należy prowadzić przez 4 tygodnie po przedawkowaniu.

Efekty uboczne.

Najczęstsze i poważne działania niepożądane po stosowaniu fluorouracylu to toksyczne skutki pochodzące od szpiku kostnego oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Poniżej przedstawiono kategorie częstości występowania działań niepożądanych:

bardzo często: ≥1/10; często: >1/100, <1/10; rzadko: ≥1/1000, <1/100; bardzo rzadko: ≥1/10000, <1/1000; pojedyncze przypadki: <1/10000; częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Bardzo często: infekcje.

Często: immunosupresja z zwiększonym ryzykiem infekcji.

Rzadko: sepsa.

Ze strony krwi i układu limfatycznego

Bardzo często: mielosupresja (jeden z ograniczających dawkę efektów niepożądanych), neutropenia i trombocytopenia (od umiarkowanego do bardzo ciężkiego stopnia), leukopenia, anemia, immunosupresja.

Często: febrilna neutropenia.

Rzadko: agranulocytoza, pancytopenia.

Stopień ciężkości (stopnie I–IV według skali Narodowego Instytutu Raka USA, NCI) mielosupresji zależy od sposobu podania leku (dożylne, wstrzyknięcie bolusowe lub dożylne wlew ciągły) oraz jego dawki.

Neutropenia rozwija się po każdym cyklu terapeutycznym z dożylnym podaniem bolusowym fluorouracylu w odpowiednich dawkach (maksymalne obniżenie liczby neutrofili: w dniu 9–14 (-20) cyklu leczenia; powrót do normy: zwykle po 30 dniu).

Ze strony układu odpornościowego

Rzadko: uogólnione reakcje alergiczne, anafilaksja, szok anafilaktyczny.

Ze strony układu endokrynnego

Częstość nieznana: podwyższenie stężenia ogólnego tyroksyny (T4) i ogólnego trijodotyroniny (T3) w surowicy bez podwyższenia wolnego T4 i tyreotropiny, bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy.

Zaburzenia metaboliczne

Często: hiperurykemia.

Częstość nieznana: kwasica mleczanowa, zespół lizy guza.

Ze strony układu nerwowego

Rzadko: niestagmus, ból głowy, zawroty głowy, objawy choroby Parkinsona, objawy piramidowe, euforia, senność.

Bardzo rzadko: dysgezja, neuropatia obwodowa. Zgłaszano przypadki objawów leukoenkefalopatii, w tym ataksji, które są odwracalne po natychmiastowym przerwaniu leczenia. Problemy z mową, ostry zespół móżdżkowy, dysartria, dezorientacja, myastenia, afazja, drgawki lub śpiączka u pacjentów otrzymujących wysokie dawki 5-fluorouracylu oraz u pacjentów z niedoborem dihydropirymidynodehydrogenazy lub niewydolnością nerek.

Częstość nieznana: encefalopatia hiperamoniemiczna, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii.

Ze strony narządów wzroku

Rzadko: nadmierne łzawienie, nieostre widzenie, zaburzenia ruchu oczu, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie powiek; ektropion spowodowany bliznowaceniem oraz fibroza gruczołów łzowych.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego

Często: zaburzenia EKG charakterystyczne dla niedokrwienia.

Rzadko: ból w klatce piersiowej przypominający ból dławicowy.

Rzadko: arytmia, zawał mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, rozstrzeniowa kardiomiopatia oraz szok kardiogenny.

Bardzo rzadko: zatrzymanie krążenia, nagła śmierć sercowa.

Częstość nieznana: zapalenie osierdzia, kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo).

Działania niepożądane kardiotoksyczne rozwijają się głównie podczas lub w ciągu kilku godzin po pierwszym cyklu terapeutycznym.

Pacjenci z istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub kardiomiopatią mają zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych kardiotoksycznych.

Ze strony układu naczyniowego

Rzadko: zapalenie żył z zakrzepem (tromboflebita).

Częstość nieznana: niedokrwienie mózgu, niedokrwienie jelit oraz niedokrwienie obwodowe, zespół Raynauda, zatorowość tętnicza.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Często: skurcz oskrzeli, krwawienia z nosa.

Ze strony przewodu pokarmowego

Często: mucoza (stomatyt, przełytwica, proktyt), wodnista biegunka, nudności, wymioty.

Rzadko: odwodnienie, owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego są bardzo częste i mogą zagrażać życiu.

Zgłaszano przypadki mucozy (stomatyt, przełytwica, proktyt), wodnistej biegunki, nudności i wymiotów o nasileniu od łagodnego do bardzo ciężkiego oraz zapalenia pęcherzyka żółciowego bez kamieni.

Stopień ciężkości (stopnie I–IV według klasyfikacji Narodowego Instytutu Raka) działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego zależy od dawki i sposobu podania. Przy ciągłym wlewie dożylnej stomatyt występuje częściej niż mielosupresja, co stanowi ograniczający dawkę czynnik.

Częstość nieznana: pneumatyza jelit.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych

Rzadko obserwowano przypadki uszkodzenia komórek wątroby oraz pojedyncze przypadki martwicy wątroby, czasem zakończone śmiertelnie.

Rzadko: zespół cytolityczny wątroby.

Bardzo rzadko: martwice wątroby (czasem śmiertelne), zaciekanie dróg żółciowych, zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych

Często: łysienie (przeważnie odwracalne).

Rzadko: zapalenie skóry, egzanema, zmiany skórne (w szczególności suchość skóry, pęknięcia, erozje, zaczerwienienie, wysypka), świąd, fotosensytyzacja, alergiczne reakcje skórne, pigmentacja, hiperpigmentacja lub depigmentacja w postaci prążków w pobliżu żył, zmiany paznokci (np. dyfuzyjna powierzchniowa pigmentacja niebieska, hiperpigmentacja, dystrofia paznokci), ból i zgrubienie płytki paznokciowej (paronichia) oraz onycholiza.

Zespół czerwonej dłoni i podeszwy stóp (hand-foot syndrome) obserwowano przy długotrwałym i ciągłym wlewie leku w wysokich dawkach. Zespół zaczyna się od nieprzyjemnych uczuć w dłoniach i stopach, które postępują do zaczerwienienia, bólu, łuszczynki i wrażliwości. Towarzyszy mu symetryczny obrzęk i zaczerwienienie dłoni i stóp.

Często游戏副本