Fluorouracile Fares

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Fluorouracile Fares (Fluorouracil PhaRes)

Composizione:

Principio attivo: fluorouracile;

1 ml di soluzione contiene 50 mg di fluorouracile;

Eccipienti: sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida, da incolore a leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi della pirimidina. Codice ATC L01B C02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Fluorouracile – un derivato fluorurato della pirimidina, che non presenta attività antineoplastica di per sé.

L'attività antineoplastica si manifesta nell'organismo dopo la trasformazione enzimatica del fluorouracile in forme fosforilate: 5-fluorouridina trifosfato (FUTP) e 5-fluoro-2'-desossiuridina monofosfato (FdUMP). Si ritiene che agisca attraverso almeno tre meccanismi: inibizione della sintesi del DNA (inibizione della timidilato sintetasi da parte di FdUMP); inibizione della sintesi dell'RNA (formazione di RNA strutturalmente difettoso mediante incorporazione di FUTP); rottura del filamento di DNA dopo l'incorporazione del fluorodesossiuridina trifosfato (forma fosforilata di FdUMP).

Gli effetti inibitori sono particolarmente marcati nelle cellule in rapida proliferazione, che quindi assorbono il fluorouracile in misura maggiore.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa di fluorouracile, il tempo di emivita (prima fase) è di 10-20 minuti e dipende dalla dose; è stato riportato che il tempo di emivita nella seconda fase varia da 8 a 40 minuti. Entro 3 ore dalla somministrazione endovenosa, il fluorouracile non è più rilevabile nel plasma sanguigno.

Distribuzione

Dopo somministrazione, il fluorouracile si distribuisce in tutti i liquidi corporei. Il fluorouracile attraversa la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

Circa l'85% della dose somministrata viene metabolizzato. Il fluorouracile viene trasformato a livello intracellulare in metaboliti attivi: 5-fluorouridina trifosfato (FUTP) e 5-fluoro-2'-desossiuridina monofosfato (FdUMP). Oltre ai metaboliti attivi, il fluorouracile viene trasformato in metaboliti inattivi (metaboliti principali: 5-fluorouridina, 5-fluoro-2'-desossiuridina) e metabolizzato fino a uracile nel fegato. Vengono inoltre prodotti anidride carbonica, urea e altri metaboliti.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di fluorouracile, circa il 15% della dose viene escreto immodificato nelle urine entro 6 ore; oltre il 90% della dose viene eliminato dall'organismo entro la prima ora.

Il fluorouracile viene catabolizzato dall'enzima diidropirimidindeidrogenasi (DPD) in diidro-5-fluorouracile (FUH2), molto meno tossico. La diidropirimidinasi scinde l'anello pirimidinico producendo l'acido 5-fluoro-ureidopropionico (FUPA). Infine, l'ureidopropionasi β scinde FUPA in α-fluoro-β-alanina (FBAL), che viene escreta nelle urine. L'attività della DPD rappresenta un fattore limitante della velocità di assorbimento. La carenza di DPD può portare ad un aumento della tossicità del 5-fluorouracile (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento adiuvante o palliativo:

• carcinoma colorettale in fase avanzata;
• carcinoma gastrico in fase avanzata;
• carcinoma del pancreas in fase avanzata;
• carcinoma della mammella in fase avanzata e/o metastatico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fluorouracile o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Depressione del midollo osseo.

Significative alterazioni ematiche rispetto ai valori normali della conta degli elementi figurati.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Gravi malattie infettive.

Stato di grave cachessia.

Deficit completo di diidropirimidindeidrogenasi (DPD) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gravidanza o allattamento.

Non deve essere utilizzato contemporaneamente a brivudina, sorivudina o loro analoghi (brivudina, sorivudina e analoghi sono potenti inibitori dell’enzima diidropirimidindeidrogenasi, che degrada il fluorouracile).

La vaccinazione con vaccini vivi non deve essere effettuata contemporaneamente alla terapia con 5-fluorouracile. È necessario evitare qualsiasi contatto con i vaccini antipoliomielite.

Precauzioni particolari di impiego.

Come per tutti gli agenti citotossici, durante la manipolazione del medicinale Fluorouracile Fares devono essere osservate le norme di sicurezza: utilizzo di indumenti protettivi (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso), preferibilmente in un ambiente appositamente destinato a tale scopo.

È necessario evitare il contatto delle soluzioni di fluorouracile con la cute e le membrane mucose. In caso di contatto accidentale, le aree interessate devono essere accuratamente lavate con acqua e sapone. In caso di contatto oculare, gli occhi devono essere sciacquati abbondantemente con acqua e si deve immediatamente richiedere assistenza medica. Il personale medico in stato di gravidanza non deve manipolare il medicinale.

Il medicinale non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con i requisiti della legislazione locale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È stata descritta un’interazione clinicamente significativa tra brivudina e fluoropirimidine (ad esempio capecitabina, fluorouracile, tegafur), dovuta all’inibizione della diidropirimidindeidrogenasi da parte della brivudina. Questa interazione, che determina un aumento della tossicità della fluoropirimidina, può essere potenzialmente letale. Per tale motivo, deve essere rispettato un intervallo di almeno 4 settimane tra l’assunzione di fluorouracile e brivudina, sorivudina e loro analoghi. Il trattamento con brivudina può essere iniziato

24 ore dopo l’applicazione dell’ultima dose di fluorouracile.

Tutte le terapie che aggravano le condizioni del paziente o compromettono la funzionalità del midollo osseo (ad esempio altri citostatici) possono aumentare la tossicità del fluorouracile.

Il fluorouracile può aumentare la tossicità cutanea della radioterapia.

L’efficacia e la tossicità del 5-fluorouracile possono aumentare se somministrato in combinazione con acido folinico. Come conseguenza clinica di tale interazione, si osserva un aumento della tossicità gastrointestinale con diarrea grave e potenzialmente letale. Sono stati riportati casi di aumento della mortalità con somministrazione di 600 mg/m² di fluorouracile (iniezione endovenosa in bolo una volta alla settimana) in combinazione con acido folinico.

È stato riportato un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina in seguito alla somministrazione concomitante di fenitoina e fluorouracile, con conseguente tossicità da fenitoina.

Cimetidina, metronidazolo o interferone possono aumentare la concentrazione plasmatica di fluorouracile e potenziarne gli effetti tossici.

Nei pazienti trattati con ciclofosfamide, metotrexato e 5-fluorouracile, l’aggiunta di diuretici tiazidici ha determinato una riduzione più marcata del numero di granulociti rispetto ai pazienti non trattati con tiazidi.

In singoli casi, nei pazienti in trattamento con warfarin e che ricevevano fluorouracile come monoterapia o in combinazione con levamisolo, è stata osservata una riduzione del tempo di protrombina.

Epatotossicità (aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, transaminasi o bilirubina) è stata spesso osservata nei pazienti trattati con 5-fluorouracile in combinazione con levamisolo.

Nei pazienti con carcinoma della mammella, la terapia combinata con ciclofosfamide, metotrexato, fluorouracile e tamoxifene aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche.

Nel caso di somministrazione contemporanea di vinorelbina e fluorouracile/acido folinico, può svilupparsi una forma grave di mucosite, con esito fatale.

I metodi quantitativi per la determinazione della bilirubina e dell’acido 5-idrossiindolacetico nelle urine possono dare valori falsamente positivi o aumentati.

La gemcitabina può aumentare l’esposizione sistemica al fluorouracile.

In combinazione con altre sostanze mielosoppressive è necessario un aggiustamento della dose. La radioterapia concomitante o precedente può richiedere una riduzione della dose. Può aumentare la cardiotoxicità degli antraciclini.

Durante il trattamento concomitante con metronidazolo è stata osservata una significativa riduzione della clearance del fluorouracile, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di fluorouracile e aumento della tossicità. Pertanto, si deve evitare la somministrazione contemporanea di questi farmaci.

Aminofenazone, fenilbutazone e sulfonamidi non devono essere assunti prima o durante il trattamento con fluorouracile. L’uso concomitante di allopurinolo può ridurre la tossicità e l’efficacia del fluorouracile.

L’efficacia del fluorouracile può essere ridotta dall’assunzione di clorazepossido, disulfiram, griseofulvina e isoniazide.

È stato riportato il verificarsi di sindrome emolitico-uremica durante il trattamento con fluorouracile in combinazione con mitomicina.

In caso di radioterapia concomitante o precedente, è necessario ridurre la dose di fluorouracile.

Informazioni generali per gli agenti citostatici.

Gli agenti citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo la vaccinazione antinfluenzale. Gli agenti citostatici possono aumentare il rischio di infezione dopo la vaccinazione con vaccini vivi.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con Fluorouracile Fares deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo qualificato, esperto nell'uso di antimetaboliti (in regime ospedaliero). L'inizio del trattamento con fluorouracile deve avvenire in condizioni di ricovero ospedaliero.

Durante un trattamento adeguato con fluorouracile si sviluppa solitamente leucopenia. Il numero minimo di leucociti si osserva generalmente tra il 7° e il 14° giorno del primo ciclo di trattamento, ma talvolta il minimo può verificarsi anche dopo 20 giorni. Il conteggio dei leucociti di solito si normalizza entro il 30° giorno.

Il trattamento con fluorouracile deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa dei seguenti sintomi di tossicità: leucopenia (< 2000/µL); trombocitopenia (< 50000/µL); stomatite, esofagite; vomito non controllabile nonostante l'uso di farmaci antiemetici; diarrea; ulcere e sanguinamenti nel tratto gastrointestinale; altri emorragie; disturbi neurotossici; disturbi cardiotoxici.

Dopo il ripristino dei parametri ematici (leucociti ≥ 3000/µL oppure piastrine ≥ 70000/µL), se necessario, il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta, purché non siano presenti altre reazioni avverse che richiedano l'interruzione della terapia.

La differenza tra dosi terapeutiche e tossiche è ridotta. È improbabile ottenere un effetto terapeutico senza una certa tossicità, pertanto è necessario selezionare attentamente i pazienti e personalizzare le dosi. In caso di tossicità grave, il trattamento deve essere interrotto.

Cardiotoxicità

La terapia con fluoropirimidine è associata a cardiotoxicità, inclusi infarto miocardico, angina pectoris, aritmie, miocardite, shock cardiogeno, morte improvvisa, cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo) e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi rari casi di allungamento dell'intervallo QT). Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente nei pazienti sottoposti a infusione continua di 5-fluorouracile piuttosto che a iniezioni in bolo. La presenza anamnestica di cardiopatia ischemica può rappresentare un fattore di rischio per alcune reazioni avverse cardiovascolari. Pertanto, è necessario prestare attenzione ai pazienti che lamentano dolore toracico durante il trattamento o che hanno una storia di malattie cardiache. Durante il trattamento con fluorouracile, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente. In caso di cardiotoxicità grave, il trattamento deve essere interrotto.

Encefalopatia

Da esperienza post-marketing sono stati riportati casi di encefalopatia (inclusa encefalopatia iperammonemica, leucoencefalopatia, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile) associati al trattamento con 5-fluorouracile. I sintomi di encefalopatia includono alterazione dello stato mentale, confusione, disorientamento, coma o atassia. Se un paziente sviluppa uno di questi sintomi, il trattamento deve essere immediatamente sospeso e deve essere controllato il livello ematico di ammoniaca. In caso di livelli elevati di ammoniaca nel siero, devono essere adottate misure per ridurli. L'encefalopatia iperammonemica si verifica spesso contemporaneamente all'acidosi lattica.

Sindrome da lisi tumorale

Da esperienza post-marketing sono noti casi di sindrome da lisi tumorale associati all'uso di fluorouracile. È necessario monitorare attentamente i pazienti con un rischio aumentato di sviluppare la sindrome da lisi tumorale (ad esempio, pazienti con insufficienza renale, iperuricemia, elevato carico tumorale, rapida progressione della malattia). Potrebbe essere utile adottare misure preventive (ad esempio, idratazione, correzione dell'elevato livello di acido urico).

Carenza di diidropirimidindeidrogenasi (DPD)

L'attività della DPD è il fattore limitante la velocità del catabolismo del 5-fluorouracile; pertanto, i pazienti con carenza di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità associata ai fluoropirimidinici, inclusi stomatite, diarrea, infiammazione delle mucose, neutropenia e neurotossicità. La tossicità legata alla carenza di DPD si manifesta solitamente durante il primo ciclo di trattamento o dopo un aumento della dose.

Carenza completa di DPD

La carenza completa di DPD è rara (0,01–0,5% della popolazione caucasica). I pazienti con carenza completa di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità potenzialmente letale o letale; pertanto, non devono assumere il medicinale Fluorouracile Fares.

Carenza parziale di DPD

La carenza parziale di DPD si verifica nel 3–9% della popolazione caucasica. I pazienti con carenza parziale di DPD hanno un rischio aumentato di tossicità grave e potenzialmente letale. Per ridurre tale tossicità, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale. Una riduzione della dose iniziale può influire sull'efficacia del trattamento. In assenza di tossicità grave, dosi successive possono essere aumentate, purché con un monitoraggio attento.

Test per la carenza di DPD

Si raccomanda di effettuare test fenotipici e/o genotipici prima dell'inizio del trattamento con Fluorouracile Fares, nonostante l'incertezza riguardo alle metodiche ottimali di test prima del trattamento. Si devono considerare le raccomandazioni cliniche appropriate.

Caratterizzazione genotipica della carenza di DPD

Il test preliminare per le mutazioni rare nel gene DPYD permette di identificare i pazienti con carenza di DPYD. Quattro varianti del gene DPYD — c.1905+1G>A (nota anche come DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3 — possono causare l'assenza totale o una riduzione dell'attività enzimatica della DPD. Altre varianti rare possono essere associate a un rischio aumentato di tossicità grave o potenzialmente letale. È noto che alcune mutazioni omozigoti e alcune eterozigoti composte nel locus del gene DPYD (ad esempio, combinazioni delle quattro varianti con almeno un allele c.1905+1G>A o c.1679T>G) causano l'assenza totale o quasi totale dell'attività enzimatica della DPD. I pazienti con determinate varianti eterozigoti di DPYD (inclusi c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) hanno un rischio aumentato di tossicità grave durante il trattamento con fluoropirimidinici. La frequenza del genotipo eterozigote c.1905+1G>A nel gene DPYD nella popolazione caucasica è di circa l'1%, c.2846A>T dell'1,1%, c.1236G>A/HapB3 del 2,6–6,3%, c.1679T>G dello 0,07–0,1%.

I dati sulla frequenza delle quattro varianti DPYD in popolazioni diverse da quella caucasica sono limitati. Finora, le quattro varianti DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T e c.1236G>A/HapB3) sono considerate praticamente assenti nella popolazione africana o asiatica.

Caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD

Per la caratterizzazione fenotipica della carenza di DPD si raccomanda la misurazione del livello plasmatico basale di uracile, substrato endogeno della DPD. Concentrazioni elevate di uracile prima dell'inizio del trattamento sono associate a un rischio aumentato di tossicità. Nonostante l'incertezza sui valori soglia di DPD che definiscono carenza completa o parziale, un livello ematico di DPD ≥ 16 ng/mL e < 150 ng/mL deve essere considerato indicativo di carenza parziale di DPD e associato a un rischio aumentato di tossicità da fluoropirimidinici. Un livello ematico di uracile ≥ 150 ng/mL deve essere considerato indicativo di assenza totale di DPD e associato a un rischio di tossicità potenzialmente letale o letale da fluoropirimidinici.

Monitoraggio terapeutico farmacologico del 5-fluorouracile

Il monitoraggio terapeutico farmacologico del 5-fluorouracile può contribuire a migliorare i risultati clinici nei pazienti che ricevono regolarmente infusioni di 5-fluorouracile, riducendo la tossicità e aumentando l'efficacia. Si prevede che l'AUC (area sotto la curva) sia compresa tra 20 e 30 mg×h/L.

Brivudina

Fluorouracile Fares non deve essere usato con brivudina. Sono stati riportati casi letali a causa di questa interazione farmacologica. Per tale motivo, deve essere rispettato un intervallo di almeno 4 settimane tra l'assunzione di fluorouracile e brivudina. Il trattamento con brivudina può essere iniziato 24 ore dopo l'ultima dose di fluorouracile.

Nel caso in cui brivudina venga assunta da pazienti in trattamento con fluorouracile, è necessario adottare misure efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile. Si raccomanda il ricovero immediato. Tutte le misure devono essere orientate alla prevenzione di infezioni sistemiche e disidratazione.

Nei pazienti che assumono fenitoina contemporaneamente al fluorouracile, è necessario un monitoraggio regolare, poiché esiste la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina.

I danni alla parete intestinale indotti dal trattamento con fluorouracile richiedono un trattamento sintomatico in base al grado di gravità, ad esempio il ripristino delle perdite di liquidi. La diarrea di grado lieve può essere controllata con farmaci antidiarroici. Tuttavia, ciò non è sufficiente per il trattamento della diarrea di grado moderato o grave.

Prima della somministrazione e durante il trattamento con fluorouracile, devono essere effettuati i seguenti esami clinici:

• esame quotidiano della cavità orale e della faringe per rilevare eventuali segni di coinvolgimento della mucosa;
• emogramma completo, compreso il conteggio degli elementi figurati del sangue e delle piastrine, prima di ogni somministrazione di fluorouracile;
• analisi biochimica degli equilibri idro-elettrolitici;
• test epatici.

Nel caso di somministrazione concomitante di fluorouracile e anticoagulanti orali, è necessario un monitoraggio attento dell'indice di protrombina.

I pazienti devono essere ulteriormente avvertiti della possibile comparsa di stomatite/mucosite, diarrea e sanguinamenti (in particolare del tratto gastrointestinale). Alla comparsa dei primi sintomi, devono rivolgersi immediatamente al medico.

Combinazione di fluorouracile e acido folinico

Il profilo di tossicità del fluorouracile può essere aumentato o modificato dall'uso concomitante di acido folinico. Le manifestazioni più comuni sono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea, che possono essere dose-limitanti. Nella combinazione di fluorouracile e acido folinico, in caso di tossicità, la dose di fluorouracile deve essere ridotta maggiormente rispetto al suo uso isolato. L'effetto tossico osservato nei pazienti trattati con questa combinazione è qualitativamente simile a quello osservato nei pazienti trattati solo con fluorouracile. La tossicità gastrointestinale si verifica più frequentemente e può essere più grave o addirittura mettere in pericolo la vita (in particolare stomatite e diarrea). Nei casi gravi, fluorouracile e acido folinico devono essere sospesi e deve essere iniziata una terapia di supporto endovenosa. I pazienti devono essere istruiti a informare immediatamente il medico in caso di comparsa di stomatite (ulcere da lieve a moderata) e/o diarrea (evacuazioni acquose).

Ai pazienti non è raccomandata un'esposizione prolungata al sole a causa del rischio di fotosensibilizzazione. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti precedentemente sottoposti a dosi elevate di radioterapia nella regione pelvica.

Particolare attenzione deve essere prestata nel trattamento di pazienti anziani o debilitati, poiché questi pazienti possono avere un rischio aumentato di tossicità grave. Alle donne in età fertile e agli uomini deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con fluorouracile e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio in 1 ml.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Il fluorouracile non deve essere usato durante la gravidanza. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza e di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con fluorouracile e per 6 mesi dopo la fine del trattamento. Se Fluorouracile Fares viene somministrato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere informata del potenziale rischio per il feto e della necessità di una consulenza genetica.

Allattamento

Fluorouracile Fares non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Il fluorouracile può avere un effetto mutageno. Agli uomini in trattamento con fluorouracile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante la terapia e per 6 mesi dopo la sua interruzione. La questione della criopreservazione dello sperma deve essere affrontata prima dell'inizio del trattamento a causa della probabilità di infertilità irreversibile indotta dal fluorouracile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Il fluorouracile può causare nausea e vomito, compromettendo così la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono astenersi dal guidare autoveicoli e dal lavorare con macchinari durante il trattamento con fluorouracile.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il fluorouracile deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell'ambito della chemioterapia antineoplastica. Il trattamento con fluorouracile deve essere iniziato in ambiente ospedaliero.

Il fluorouracile viene utilizzato come terapia monodose o in combinazione con altre terapie chemioterapiche. Poiché le modalità di somministrazione e le raccomandazioni posologiche del fluorouracile variano notevolmente, è possibile fornire soltanto raccomandazioni posologiche generali.

La posologia esatta deve essere determinata in base ai protocolli terapeutici dimostratisi efficaci nel trattamento della specifica patologia.

Cancro del colon-retto

Il fluorouracile viene impiegato nel trattamento del cancro del colon-retto come monoterapia o in combinazione con altre terapie. Il range di dose giornaliera singola comunemente utilizzato varia da 370 a 600 mg/m² di superficie corporea per iniezione endovenosa in bolo oppure da 200 a 750 mg/m² di superficie corporea per infusione endovenosa continua.

Cancro gastrico

Somministrare come monochimioterapia o nell'ambito di una chemioterapia combinata, alla dose giornaliera singola di 500‑600 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo.

Cancro del pancreas

Somministrare come monochimioterapia alla dose giornaliera singola di 400‑500 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo oppure alla dose di 1000 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa continua.

Cancro della mammella

Nell'ambito di una polichimioterapia, somministrare alla dose giornaliera singola di 500‑600 mg/m² di superficie corporea per via endovenosa.

Sospensione del trattamento e riduzione della dose.

Il trattamento con fluorouracile deve essere immediatamente sospeso in caso di comparsa dei seguenti sintomi di tossicità: leucopenia (< 2000/µL); trombocitopenia (< 50000/µL); stomatite, esofagite; vomito non controllabile nonostante la somministrazione di farmaci antiemetici; diarrea; ulcere e sanguinamenti nel tratto gastrointestinale; altri sanguinamenti; disturbi neurotossici; disturbi cardiotoxici.

Dopo il ripristino dei valori ematici (leucociti ≥ 3000/µL oppure piastrine ≥ 70000/µL), qualora non sussistano altre reazioni avverse che richiedano l'interruzione del trattamento, il trattamento può essere ripreso con una dose ridotta (vedi Tabella 1).

Tabella 1

Leucociti/mcl	Plaquettes/mcl	Dosaggio
> 4000	> 100000	100 %
3000–4000	70000–100000	75 %
2000–3000	50000–70000	50 %
< 2000	< 50000	Sospendere il trattamento

Insufficienza renale o epatica

Non è necessario ridurre il dosaggio in caso di compromissione della funzione epatica o renale. Una riduzione del dosaggio deve essere presa in considerazione solo quando vi sia contemporanea compromissione della funzione epatica e renale; nei casi più gravi, la dose deve essere ridotta da 1/3 a 1/2.

Modalità di somministrazione

Il fluorouracile deve generalmente essere somministrato per via endovenosa sotto forma di iniezione in bolo o di infusione continua.

È molto importante rispettare rigorosamente la durata dell’iniezione/infusione e lo schema terapeutico prescelto.

Il fluorouracile deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa.

Durata del trattamento

La decisione riguardo alla durata del trattamento è presa dal medico in base al protocollo terapeutico. La terapia deve essere interrotta in caso di mancata risposta al trattamento, di progressione della malattia o di comparsa di reazioni avverse che rendano impossibile il proseguimento della terapia.

La soluzione deve essere prelevata dal flaconcino/fiala immediatamente prima dell’uso.

Se a seguito del raffreddamento si forma un precipitato nel prodotto, questo deve essere risolto riscaldando fino a 60 °C e agitando vigorosamente. Prima dell’uso, il prodotto deve essere riportato alla temperatura corporea.

Bambini

Non sono disponibili raccomandazioni per il trattamento pediatrico; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi e i segni di sovradosaggio di fluorouracile sono qualitativamente simili alle reazioni avverse, ma generalmente più gravi. In particolare, possono manifestarsi le seguenti reazioni avverse: nausea, vomito, diarrea, ulcere gastrointestinali e sanguinamenti, soppressione della funzione del midollo osseo (inclusi trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi).

Trattamento. In caso di comparsa di segni di intossicazione, la somministrazione di fluorouracile deve essere immediatamente interrotta. Devono essere iniziate terapie sintomatiche.

Una marcata mielosoppressione deve essere trattata in ambiente ospedaliero. Il trattamento della mielosoppressione comprende, se necessario, la sostituzione dei componenti ematici perduti e terapia antibiotica. Potrebbe rendersi necessario il ricovero del paziente in una stanza asettica.

Il monitoraggio degli esami ematologici deve essere effettuato per 4 settimane dopo il sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni e gravi associati all'uso di fluorouracile sono quelli di tossicità midollare ed effetti gastrointestinali.

Di seguito sono riportate le categorie di frequenza degli effetti indesiderati:

molto comune: ≥1/10; comune: >1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10000, <1/1000; molto raro: <1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezioni.

Comune: soppressione del sistema immunitario con aumento del rischio di infezioni.

Raro: sepsi.

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Molto comune: mielosoppressione (uno degli effetti indesiderati dose-limitanti), neutropenia e trombocitopenia (entrambe di grado da moderato a molto grave), leucopenia, anemia, immunosoppressione.

Comune: neutropenia febbrile.

Raro: agranulocitosi, pancitopenia.

Il grado di gravità (gradi I-IV secondo la scala del National Cancer Institute, NCI) della mielosoppressione dipende dalla modalità di somministrazione del farmaco (endovenosa, iniezione in bolo o infusione endovenosa continua) e dalla dose impiegata.

La neutropenia si sviluppa dopo ogni ciclo terapeutico con somministrazione endovenosa in bolo di fluorouracile alle dosi appropriate (riduzione massima dei neutrofili: giorni 9-14 (-20° giorno) del trattamento; ritorno alla normalità: di solito dopo il giorno 30).

Patologie del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche generalizzate, anafilassi, shock anafilattico.

Patologie del sistema endocrino

Frequenza non nota: aumento dei livelli sierici di tiroxina totale (T4) e triiodotironina totale (T3), senza aumento di T4 libero e di ormone tireotropo, in assenza di segni clinici di ipertiroidismo.

Disturbi metabolici

Comune: iperuricemia.

Frequenza non nota: acidosi lattica, sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: nistagmo, cefalea, vertigini, sintomi di malattia di Parkinson, sintomi piramidali, euforia, sonnolenza.

Molto raro: disgeusia, neuropatia periferica. Sono stati riportati casi di encefalopatia leucoencefalopatia, compresa atassia, reversibile dopo immediata interruzione del trattamento. Problemi del linguaggio, sindrome cerebellare acuta, disartria, confusione mentale, disorientamento, miastenia, afasia, convulsioni o coma in pazienti trattati con alte dosi di 5-fluorouracile o in pazienti con carenza di diidropirimidindeidrogenasi o insufficienza renale.

Frequenza non nota: encefalopatia iperammoniemica, sindrome da encefalopatia reversibile posteriore (PRES).

Patologie dell'occhio

Raro: iperlacrimazione, visione offuscata, alterazioni del movimento oculare, neurite ottica, diplopia, riduzione dell'acuità visiva, fotofobia, congiuntivite, infiammazione delle palpebre; ectropion causato da cicatrici e fibrosi delle ghiandole lacrimali.

Patologie cardiache

Comune: alterazioni dell'ECG, tipiche di ischemia.

Non comune: dolore toracico simile a quello anginoso.

Raro: aritmia, infarto del miocardio, miocardite, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia dilatativa e shock cardiogeno.

Molto raro: arresto cardiaco, morte cardiaca improvvisa.

Frequenza non nota: pericardite, cardiomiopatia da stress (sindrome di Takotsubo).

Gli effetti indesiderati cardiotoxici si manifestano prevalentemente durante o nelle prime ore successive al primo ciclo terapeutico.

I pazienti con preesistente cardiopatia ischemica o cardiomiopatia hanno un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati cardiotoxici.

Patologie vascolari

Raro: tromboflebite.

Frequenza non nota: ischemia cerebrale, ischemia intestinale, ischemia periferica, sindrome di Raynaud, tromboembolia.

Patologie del sistema respiratorio, toraciche e mediastiniche

Comune: broncospasmo, epistassi.

Patologie gastrointestinali

Comune: mucosite (stomatite, esofagite, proctite), diarrea acquosa, nausea, vomito.

Raro: disidratazione, ulcere gastrointestinali e sanguinamento.

Gli effetti gastrointestinali sono molto comuni e possono essere potenzialmente letali.

Sono stati riportati casi di mucosite (stomatite, esofagite, proctite), diarrea acquosa, nausea e vomito, con gravità variabile da lieve a molto grave, nonché colecistite acalcolica.

Il grado di gravità (gradi I-IV secondo la classificazione del National Cancer Institute) degli effetti indesiderati gastrointestinali dipende dalla dose e dalla modalità di somministrazione. Nella somministrazione endovenosa continua, la stomatite è più probabile rispetto alla mielosoppressione ed è il principale effetto dose-limitante.

Frequenza non nota: pneumatosi intestinale.

Patologie epatiche e della colecisti

Sono stati osservati raramente casi di danno epatocellulare e singoli casi di necrosi epatica, talvolta con esito fatale.

Non comune: sindrome citolitica epatica.

Molto raro: necrosi epatica (talvolta letali), sclerosi biliare, colecistite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: alopecia (generalmente reversibile).

Raro: dermatite, esantema, alterazioni cutanee (in particolare secchezza, screpolature, erosioni, eritema, eruzioni), prurito, fotosensibilità, reazioni allergiche cutanee, pigmentazione, iperpigmentazione o depigmentazione a strisce lungo le vene, alterazioni ungueali (ad esempio pigmentazione superficiale diffusa di colore blu, iperpigmentazione, distrofia ungueale), dolore e ispessimento della lamina ungueale (paronichia) e onicolisi.

Il sindrome mano-piede (sindrome eritrodisestesica palmare e plantare) è stato osservato con infusione endovenosa prolungata e ad alte dosi. Il sintomo iniziale è una disestesia delle palme e delle piante dei piedi, che progredisce verso arrossamento, dolore, desquamazione e ipersensibilità. Spesso si accompagna a edema e eritema simmetrico delle mani e dei piedi.

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo.

Effetti sistemici generali e reazioni locali

Comune: lenta guarigione delle ferite, deperimento, astenia generale, affaticamento, apatia, brividi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: necrosi delle ossa nasali, debolezza muscolare.

Disturbi psichici

Raro: confusione mentale.

Molto raro: disorientamento.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale.

Patologie del sistema riproduttivo

Non comune: alterazioni della spermatogenesi e dell'ovulazione.

Esami di laboratorio: molto rari e isolati casi di aumento del tempo di protrombina in seguito a somministrazione concomitante di fluorouracile e warfarin.

Segnalazione degli effetti indesiderati.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Qualsiasi effetto indesiderato deve essere segnalato al personale sanitario.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non refrigerare né congelare.

Incompatibilità.

Il fluorouracile deve essere diluito esclusivamente con soluzione fisiologica allo 0,9% o con soluzione al 5% di glucosio.

Fluorouracile Fares non deve essere mescolato con altre sostanze durante l'infusione, poiché potrebbe formarsi un precipitato.

Sono state segnalate incompatibilità con le seguenti sostanze: cisplatino, citarabina, diazepam, doxorubicina, droperidolo, filgrastim, nitrato di gallio, folinato di calcio, metotrexato, metoclopramide, morfina, ondansetron, soluzioni per nutrizione parenterale, vinorelbina.

Confezione.

5 ml, 10 ml, 20 ml o 100 ml in flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Haupt Pharma Wolfrausen GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Pfaffenrieder Strasse 5, Wolfratshausen, Baviera, 82515, Germania.