Фесго

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Фесго® (Phesgo®)

Состав:

действующие вещества: пертузумаб, трастузумаб;

1 флакон содержит пертузумаб 600 мг и трастузумаб 600 мг в 10 мл;

1 флакон содержит пертузумаб 1200 мг и трастузумаб 600 мг в 15 мл;

вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, гидрохлорид L-гистидина моногидрат, α,α-трегалоза дигидрат, сахароза, полисорбат 20, L-метионин, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до слегка коричневой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Комбинированные моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Пертузумаб и трастузумаб.

Код АТХ L01F Y01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Фесго® содержит пертузумаб и трастузумаб, которые обеспечивают его терапевтический эффект, и ворглиалуронидазу альфа — фермент, который используется для увеличения дисперсии и абсорбции комбинированных лекарственных средств при подкожном введении.

Пертузумаб и трастузумаб являются рекомбинантными гуманизированными моноклональными антителами класса IgG1, мишенью действия которых является рецептор 2-го эпидермального фактора роста человека (HER2). Оба активных вещества связываются с различными субдоменами HER2 без конкурирующего влияния и имеют комплементарные механизмы нарушения сигнализации HER2:

• Пертузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным доменом димеризации (субдомен II) HER2 и таким образом блокирует лиганд-зависимую гетеродимеризацию HER2 с другими белками семейства HER, включая рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), HER3 и HER4. В результате пертузумаб подавляет инициированную лигандом передачу внутриклеточных сигналов по двум основным путям — митоген-активированной протеинкиназе (MAPK) и фосфоинозитид-3-киназе (PI3K). Подавление этих сигнальных путей может привести к остановке роста клеток и апоптозу соответственно.
• Трастузумаб связывается с субдоменом IV внеклеточного домена белка HER2 с целью подавления лиганд-независимых HER2-опосредованных сигналов пролиферации и выживания опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2.

Кроме того, оба активных вещества опосредуют антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC). ADCC пертузумаба и трастузумаба in vitro направлена преимущественно на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2 по сравнению с опухолевыми клетками без гиперэкспрессии HER2.

Фармакокинетика.

Результаты изучения ФК по первичной конечной точке Cmin пертузумаба в цикле 7 (то есть перед введением препарата в цикле 8) продемонстрировали не меньшую эффективность пертузумаба в составе препарата Фесго® (среднее геометрическое 88,7 мкг/мл) по сравнению с пертузумабом для внутривенного введения (среднее геометрическое 72,4 мкг/мл) с отношением средних геометрических 1,22 (90 % ДИ: 1,14–1,31). Нижняя граница двустороннего 90 % доверительного интервала для отношения средних геометрических значений пертузумаба в составе препарата Фесго® и пертузумаба для внутривенного введения составила 1,14, то есть выше заранее определённой границы 0,8.

Результаты изучения ФК по вторичной конечной точке Cmin трастузумаба в цикле 7 (то есть перед введением препарата в цикле 8) продемонстрировали не меньшую эффективность трастузумаба в составе препарата Фесго® (среднее геометрическое 57,5 мкг/мл) по сравнению с трастузумабом для внутривенного введения (среднее геометрическое 43,2 мкг/мл) с отношением средних геометрических 1,33 (90 % ДИ: 1,24–1,43).

Абсорбция

Медиана максимальной концентрации в сыворотке крови (Cmax) пертузумаба в составе препарата Фесго® и время до достижения максимальной концентрации (Tmax) составляли 157 мкг/мл и 3,82 суток соответственно. По результатам популяционного ФК-анализа абсолютная биодоступность составляла 0,712, а скорость абсорбции первого порядка (Ka) — 0,348 (л/сут).

Медиана Cmax трастузумаба в составе препарата Фесго® и Tmax составляли 114 мкг/мл и 3,84 суток соответственно. По результатам популяционного ФК-анализа абсолютная биодоступность составляла 0,771, а Ka — 0,404 (л/сут).

Распределение

По результатам популяционного ФК-анализа объём распределения центрального (Vc) компартмента пертузумаба в составе препарата Фесго® у типичного пациента составлял 2,77 литра.

По результатам популяционного ФК-анализа Vc компартмента трастузумаба для подкожного введения у типичного пациента составлял 2,91 литра.

Метаболизм

Метаболизм лекарственного средства Фесго® непосредственно не изучался. Метаболизм антител осуществляется в основном путём катаболизма.

Элиминация

По результатам популяционного ФК-анализа клиренс пертузумаба в составе лекарственного средства Фесго® составлял 0,163 л/сут, а период полувыведения (t1/2) — приблизительно 24,3 суток.

По результатам популяционного ФК-анализа клиренс трастузумаба в составе лекарственного средства Фесго® составлял 0,111 л/сут. Рассчитано, что концентрация трастузумаба < 1 мкг/мл (приблизительно 3 % прогнозируемой в популяции Cmin,ss, или приблизительно 97 % выведения) достигается по меньшей мере у 95 % пациентов через 7 месяцев после последнего введения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследования фармакокинетики лекарственного средства Фесго® у пациентов пожилого возраста не проводились.

В популяционном ФК-анализе пертузумаба в составе лекарственного средства Фесго® и пертузумаба для внутривенного введения не выявлено существенного влияния возраста на ФК пертузумаба.

В популяционном ФК-анализе трастузумаба для подкожного или внутривенного введения было показано, что возраст не влияет на распределение трастузумаба.

Нарушение функции почек

Исследования фармакокинетики лекарственного средства Фесго® у пациентов с нарушением функции почек не проводились.

На основании популяционного ФК-анализа пертузумаба в составе препарата Фесго® и пертузумаба для внутривенного введения было показано, что нарушение функции почек не влияет на экспозицию пертузумаба; однако в популяционный фармакокинетический анализ были включены лишь ограниченные данные пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

В популяционном ФК-анализе трастузумаба для подкожного или внутривенного введения было показано, что нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба.

Нарушение функции печени

Официальные исследования ФК у пациентов с нарушением функции печени не проводились. На основании популяционного ФК-анализа пертузумаба в составе препарата Фесго® было показано, что нарушение функции печени лёгкой степени не влияет на экспозицию пертузумаба. Однако в популяционный ФК-анализ были включены лишь ограниченные данные пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени. Молекулы IgG1, такие как пертузумаб и трастузумаб, катаболизируются широко распространёнными протеолитическими ферментами, распространение которых не ограничено тканью печени. Поэтому маловероятно, что изменения функции печени влияют на элиминацию пертузумаба и трастузумаба.

Клинические характеристики.

Показания.

Ранний рак молочной железы (РРМЖ)

Лекарственное средство Фесго® показано для применения в комбинации с химиотерапией для:

• неоадъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-позитивным местнораспространенным, воспалительным или ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива;
• адъювантной терапии взрослых пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.

Метастатический рак молочной железы (МРМЖ)

Лекарственное средство Фесго® показано для применения в комбинации с доцетакселом для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим или местнорецидивирующим неоперабельным раком молочной железы, которые ранее не получали анти-HER2 терапию или химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любым вспомогательным компонентам, указанным в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Пертузумаб

Фармакокинетическое взаимодействие между пертузумабом и трастузумабом или между пертузумабом и доцетакселом не наблюдалось у 37 участников подисследования, проведенного в рамках рандомизированного базового исследования CLEOPATRA с участием пациентов с метастатическим раком молочной железы. Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено признаков взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом или между пертузумабом и доцетакселом. Отсутствие взаимодействия между этими лекарственными средствами было подтверждено фармакокинетическими данными исследований NEOSPHERE и APHINITY.

В пяти исследованиях изучалось влияние пертузумаба на фармакокинетику одновременно применяемых цитотоксических средств: доцетаксела, паклитаксела, гемцитабина, капецитабина, карбоплатина и эрлотиниба. Данных о фармакокинетическом взаимодействии между пертузумабом и любым из этих препаратов не получено. Фармакокинетика пертузумаба в этих исследованиях была сопоставима с таковой, наблюдавшейся в исследованиях монотерапии.

Трастузумаб

Соответствующие исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Клинически значимых взаимодействий при одновременном применении трастузумаба и лекарственных средств, использовавшихся в клинических исследованиях, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследований BO15935 и M77004 у женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствуют, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов — 6-α-гидроксилпаклитаксела, POH, и доксорубицина, DOL) не изменялась при наличии трастузумаба (нагрузочная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг еженедельно внутривенно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биодоступность метаболита D7D и клиническое значение повышения его концентрации не установлены.

Данные, полученные в нерандомизированном исследовании JP16003 трастузумаба (4 мг/кг внутривенно — нагрузочная доза и 2 мг/кг внутривенно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м² внутривенно) с участием женщин японской национальности с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы, свидетельствуют, что одновременное применение трастузумаба не влияло на фармакокинетику однократной дозы доцетаксела. В ходе подисследования JP19959 исследования BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого подисследования свидетельствуют, что экспозиция биологически активных метаболитов (например, 5-ФУ) капецитабина не изменялась при одновременном применении цисплатина или при одновременном применении цисплатина и трастузумаба. Однако было показано более высокие концентрации и более длительный период полувыведения капецитабина при одновременном применении с трастузумабом. Данные также свидетельствуют, что фармакокинетика цисплатина не подвергалась влиянию одновременного применения капецитабина или одновременного применения капецитабина и трастузумаба.

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследования H4613g/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2-позитивным раком, свидетельствуют, что трастузумаб не влиял на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении моделированной концентрации трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузочная доза; 2 мг/кг еженедельно внутривенно) и фактической концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы (исследование JP16003) не было выявлено фармакокинетического влияния одновременного применения доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба. Сравнение результатов по фармакокинетике двух исследований II фазы (BO15935 и M77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали одновременное лечение трастузумабом и паклитакселом, и двух исследований II фазы, в которых трастузумаб применялся в режиме монотерапии (W016229 и MO16982), с участием женщин с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация трастузумаба в сыворотке крови варьировала в исследованиях, однако нет четкого влияния одновременного применения паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

При сравнении данных по ФК трастузумаба, полученных в ходе исследования M77004, в котором женщины с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы получали лечение одновременно трастузумабом, паклитакселом и доксорубицином, с данными по ФК трастузумаба, полученными в ходе исследований, в которых трастузумаб применялся как монотерапия (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g), не было выявлено влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Фармакокинетические данные, полученные в ходе исследования H4613g/GO01305, свидетельствуют, что карбоплатин никак не влиял на фармакокинетику трастузумаба.

Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения.

Отслеживание

В целях повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств необходимо четко и понятно документировать название и серийный номер вводимого лекарственного средства.

Дисфункция левого желудочка (включая застойную сердечную недостаточность)

На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая пертузумаб и трастузумаб, наблюдалось снижение показателя фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (застойной сердечной недостаточности) была выше у пациентов, получавших лечение пертузумабом в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, по сравнению с пациентами, которым применяли трастузумаб и химиотерапию. Большинство случаев симптоматической сердечной недостаточности наблюдались при адъювантной терапии у пациентов, получавших химиотерапию на основе антрациклинов (см. раздел «Побочные реакции»). На основании результатов исследований внутривенного введения пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией у пациентов, ранее получавших терапию антрациклинами или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

Пациенты с тяжелыми сердечными заболеваниями или соматическими заболеваниями в анамнезе, желудочковыми аритмиями или факторами риска желудочковых аритмий в анамнезе были исключены из базового клинического исследования (нео-)адъювантного лечения РРМЗ с применением лекарственного средства Фесго® (исследование FEDERICA).

Применение лекарственного средства Фесго® у пациентов со значением ФВЛЖ до лечения < 55 % (ранний рак молочной железы) или < 50 % (метастатический рак молочной железы); с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) в анамнезе; состояниями, при которых может нарушаться функция левого желудочка (неконтролируемая артериальная гипертензия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лечения, или предыдущая терапия антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата > 360 мг/м²) не изучалось. Кроме того, не изучалось применение пертузумаба в комбинации с трастузумабом у пациентов со снижением ФВЛЖ до < 50 % во время предыдущей адъювантной терапии трастузумабом.

Следует оценивать ФВЛЖ до назначения лекарственного средства Фесго® и регулярно во время лечения (например, однократно во время неоадъювантной терапии и каждые 12 недель при адъювантной схеме или лечении метастатического рака), чтобы убедиться, что показатель ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений. Если ФВЛЖ снизилась, как указано в разделе «Способ применения и дозы», и не улучшилась или снизилась еще больше при следующем обследовании, следует тщательно рассмотреть вопрос о прекращении применения лекарственного средства Фесго®, за исключением случаев, когда польза для конкретного пациента превышает риск.

Риск сердечных осложнений следует тщательно проанализировать и сбалансировать с учетом медицинской необходимости для каждого пациента перед применением лекарственного средства Фесго® с препаратами группы антрациклинов. С учетом фармакологического действия препаратов, направленных на HER2, и препаратов группы антрациклинов, можно ожидать, что риск кардиальной токсичности может быть выше при одновременном применении лекарственного средства Фесго® и антрациклинов по сравнению с их последовательным применением.

Последовательное применение лекарственного средства Фесго® (в комбинации с таксаном) изучалось после доксорубицина как компонента двух схем на основе антрациклинов в исследовании FEDERICA, тогда как последовательное применение пертузумаба для внутривенного введения (в комбинации с трастузумабом и таксаном) изучалось после эпирубицина или доксорубицина как компонентов многих схем на основе антрациклинов в исследованиях APHINITY и BERENICE. Однако имеются лишь ограниченные данные о безопасности одновременного применения пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и антрациклином. В исследовании TRYPHAENA пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом применялся одновременно с эпирубицином как часть схемы FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) (см. раздел «Побочная реакция»). Лечение получали только пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, и они получали низкую кумулятивную дозу эпирубицина (до 300 мг/м²). В этом исследовании кардиологическая безопасность была сопоставима с таковой, наблюдавшейся у пациентов, получавших аналогичный режим, но при этом пертузумаб применялся последовательно (после химиотерапии по схеме FEC).

Реакции, связанные с инъекцией/инфузионные реакции

Применение лекарственного средства Фесго® ассоциировалось с реакциями, связанными с инъекцией (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции, связанные с инъекцией, определялись как любая системная реакция с такими симптомами, как лихорадка, озноб, головная боль, вероятно, вследствие высвобождения цитокинов, происходящего в течение 24 часов после введения лекарственного средства Фесго®. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время и в течение 30 минут после введения нагрузочной дозы и во время и в течение 15 минут после введения поддерживающей дозы лекарственного средства Фесго®. При возникновении выраженной реакции, связанной с инъекцией, следует замедлить скорость инъекции или прекратить инъекцию и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Следует оценить состояние пациента и тщательно его контролировать до полного исчезновения признаков и симптомов. У пациентов с тяжелыми реакциями, связанными с инъекцией, следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лекарственного средства. Клиническое обследование необходимо проводить с учетом тяжести предыдущей реакции и ответа на лечение этой побочной реакцией (см. раздел «Способ применения и дозы»). Хотя летальных исходов вследствие реакции, связанной с инъекцией, при применении лекарственного средства Фесго® не наблюдалось, следует соблюдать осторожность, поскольку инфузионные реакции, приведшие к летальным исходам, ассоциировались с внутривенным введением пертузумаба в комбинации с внутривенным введением трастузумаба и химиотерапией.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксия

Состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет реакций гиперчувствительности. При применении пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и случаи со смертельным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство анафилактических реакций возникали в течение первых 6–8 циклов лечения при применении пертузумаба и трастузумаба в комбинации с химиотерапией. Должны быть доступны для немедленного применения в случае необходимости лекарственные средства для лечения таких реакций, а также оборудование для реанимации и интенсивной терапии. Лекарственное средство Фесго® следует полностью отменить при развитии реакций гиперчувствительности 4 степени тяжести (анафилаксия) по NCI-CTCAE, бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лекарственное средство Фесго® противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к пертузумабу, трастузумабу или к любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Фебрильная нейтропения

У пациентов, получающих лечение лекарственным средством Фесго® в комбинации с таксаном, повышен риск развития фебрильной нейтропении.

У пациентов, получавших лечение пертузумабом внутривенно в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, повышен риск фебрильной нейтропении по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, трастузумаб и доцетаксел, особенно в течение первых 3 циклов лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В исследовании CLEOPATRA у пациентов с метастатическим раком молочной железы минимальный уровень числа нейтрофилов был сопоставим с таковым у пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у пациентов, получавших плацебо. Более высокая частота возникновения фебрильной нейтропении у пациентов, получавших пертузумаб, ассоциировалась с более высокой частотой мукозита и диареи у этих пациентов. Следует рассмотреть вопрос о симптоматическом лечении мукозита и диареи. После отмены доцетаксела случаи фебрильной нейтропении не сообщались.

Диарея

Лекарственное средство Фесго® может вызвать тяжелую диарею. Диарея чаще всего возникает при одновременном применении с терапией таксанами. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) риск возникновения диареи может быть выше по сравнению с пациентами моложе возраста (< 65 лет). Лечение диареи следует проводить в соответствии со стандартной практикой и рекомендациями. Следует рассмотреть вопрос о раннем назначении лоперамида, замещении жидкости и электролитов, особенно пациентам пожилого возраста и при тяжелой или продолжительной диарее. При отсутствии улучшения состояния пациента следует рассмотреть вопрос о прерывании терапии лекарственным средством Фесго®. После установления контроля над диареей лечение лекарственным средством Фесго® можно возобновить.

Реакции со стороны легких

Тяжелые реакции со стороны легких наблюдались при применении трастузумаба в пострегистрационный период. Эти явления иногда были летальными. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициального заболевания легких включают предыдущее или сопутствующее применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Эти явления могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченный характер. Пациенты, страдающие одышкой в покое, обусловленной осложнениями запущенной злокачественной опухоли или сопутствующими заболеваниями, имеют повышенный риск реакций со стороны легких. Поэтому таких пациентов не следует лечить лекарственным средством Фесго®. Следует соблюдать осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, одновременно получающих лечение таксанами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством Фесго® и в течение 7 месяцев после последнего введения.

Беременность

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность пертузумаба. Существуют ограниченные данные о применении пертузумаба у беременных женщин.

Из исследований на животных неизвестно, влияет ли трастузумаб на репродуктивную функцию. Однако в пострегистрационный период применения трастузумаба были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и/или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнионом, некоторые случаи ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала трастузумаб в период беременности.

С учетом вышеуказанных данных на животных и данных пострегистрационного применения, следует избегать применения лекарственного средства Фесго® во время беременности, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода. Женщин, которые забеременели, следует информировать о возможном вреде для плода. Если беременная женщина получает лечение лекарственным средством Фесго® или если пациентка забеременела во время лечения лекарственным средством Фесго® или в течение 7 месяцев после последнего введения лекарственного средства Фесgo®, рекомендуется тщательное наблюдение с участием многопрофильной группы специалистов.

Кормление грудью

Поскольку IgG человека секретируются в грудное молоко человека, а вероятность всасывания и вреда для ребенка неизвестна, женщинам не следует кормить грудью в период терапии лекарственным средством Фесго® и в течение 7 месяцев после последнего введения.

Фертильность

Пертузумаб

Специальные исследования на животных по влиянию пертузумаба на фертильность не проводились. По данным, полученным в исследованиях токсичности многократных доз продолжительностью до 6 месяцев, побочные реакции со стороны репродуктивных органов самцов и самок яванских макак не наблюдались.

Трастузумаб

Исследования влияния трастузумаба на репродуктивную функцию яванских макак не выявили признаков нарушения фертильности у самок яванских макак.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство Фесго® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились реакции, связанные с инъекцией препарата, или головокружение (см. раздел «Особенности применения»), следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока симптомы не исчезнут.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством Фесго® следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств. Вводить лекарственное средство Фесго® должен только врач, подготовленный к лечению анафилактических реакций; инъекцию следует проводить в отделениях, где имеется полный комплект реанимационного оборудования (см. раздел «Особенности применения»).

Для предотвращения ошибок при применении лекарственного средства важно проверять маркировку флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится именно лекарственное средство Фесго®.

Пациенты, которые в настоящее время получают пертузумаб и трастузумаб внутривенно, могут быть переведены на лечение препаратом Фесго®. Переход с внутривенного введения пертузумаба и трастузумаба на Фесго® (или наоборот) изучался в исследовании MO40628 (см. раздел «Побочные реакции»).

Дозирование

Опухоль у пациентов, получающих лечение лекарственным средством Фесго®, должна иметь HER2-позитивный статус, определяемый как показатель 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или соотношение ≥ 2,0 по результатам гибридизации in situ (ISH), полученным с помощью валидированных методов.

Для обеспечения точности и воспроизводимости результатов исследование должно проводиться в специализированной лаборатории, где возможно обеспечение валидации методов исследования. За подробными инструкциями по проведению исследования и интерпретации его результатов см. информацию о валидированных методах определения HER2.

Рекомендации по дозированию лекарственного средства Фесго® при раннем и метастатическом раке молочной железы приведены в таблице 1.

Таблица 1

Рекомендуемые дозы и схемы применения лекарственного средства Фесго®

a Пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения реакций, связанных с инъекцией, и реакций гиперчувствительности.

b Период наблюдения должен начинаться после введения лекарственного средства Фесго® и завершаться перед последующим введением любой химиотерапии.

Пациентам, получающим таксан, лекарственное средство Фесго® следует применять до введения таксана.

Рекомендуемая начальная доза доцетаксела при применении в комбинации с лекарственным средством Фесго® составляет 75 мг/м2; далее дозу доцетаксела следует повысить до 100 мг/м2 в зависимости от выбранного режима и переносимости начальной дозы. Возможна рекомендуемая начальная доза доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 недели в зависимости от выбранного режима. При применении режима на основе карбоплатина рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 постоянно (без увеличения дозы). При применении в комбинации с лекарственным средством Фесго® в адъювантном режиме рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м2 один раз в неделю в течение 12 недельных циклов.

Пациентам, получающим терапию на основе антрациклинов, лекарственное средство Фесго® следует применять после завершения полного курса терапии антрациклином (см. раздел «Особенности применения»).

Метастатический рак молочной железы

Лекарственное средство Фесго® следует применять в комбинации с доцетакселом. Лечение лекарственным средством Фесго® можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития токсичности, не поддающейся лечению, даже если лечение доцетакселом было прекращено (см. раздел «Особенности применения»).

Ранний рак молочной железы

В режиме неоадъювантной терапии лекарственное средство Фесго® следует применять в течение 3–6 циклов в комбинации с химиотерапией как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы.

В режиме адъювантной терапии лекарственное средство Фесго® следует применять в общей сложности в течение одного года (до 18 циклов или до рецидива заболевания, или до развития токсичности, не поддающейся лечению, в зависимости от того, что наступит раньше) как часть полной схемы лечения раннего рака молочной железы и независимо от времени операции. Лечение должно включать стандартную химиотерапию на основе антрациклина и/или таксана. Лечение лекарственным средством Фесго® следует начинать в день 1 первого цикла на основе таксана и продолжать даже после прекращения химиотерапии.

Отсроченные или пропущенные дозы

Если интервал между двумя последовательными инъекциями составляет:

• менее 6 недель, поддерживающую дозу 600 мг/600 мг лекарственного средства Фесго® следует ввести как можно скорее. Далее продолжать введение каждые 3 недели.
• 6 недель или более, необходимо повторно ввести нагрузочную дозу 1200 мг/600 мг лекарственного средства Фесго® с последующим введением поддерживающей дозы 600 мг/600 мг лекарственного средства Фесго® каждые 3 недели.

Коррекция дозы

Снижение дозы лекарственного средства Фесго® не рекомендуется. Может потребоваться прекращение лечения лекарственным средством Фесго® по решению врача.

Лечение можно продолжать во время периодов обратимой миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, однако в этот период необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет развития осложнений нейтропении.

По вопросам коррекции дозы доцетаксела и других препаратов химиотерапии см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению.

Перевод с лечения пертузумабом и трастузумабом внутривенно на лечение препаратом Фесго®

• Если с даты последнего получения внутривенного пертузумаба и трастузумаба прошло менее 6 недель, препарат Фесго® следует применять в поддерживающей дозе 600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба каждые 3 недели для последующих введений.
• Если с даты последнего получения внутривенного пертузумаба и трастузумаба прошло 6 или более недель, препарат Фесго® следует применять в нагрузочной дозе 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба с последующим применением поддерживающей дозы 600 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба каждые 3 недели для последующих введений.

Нарушения функции левого желудочка

Введение лекарственного средства Фесго® следует приостановить как минимум на 3 недели при появлении любых признаков и симптомов, указывающих на застойную сердечную недостаточность. Применение лекарственного средства Фесго® следует прекратить, если подтверждена симптоматическая сердечная недостаточность (подробную информацию см. в разделе «Особенности применения»).

Пациенты с метастатическим раком молочной железы

Показатель фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до лечения должен составлять ≥ 50 %. Введение лекарственного средства Фесго® следует приостановить как минимум на 3 недели в следующих случаях:

• снижение ФВЛЖ до уровня менее 40 %;
• значения ФВЛЖ 40–45 % при снижении на ≥ 10 процентных пунктов по сравнению с показателем до лечения.

Возобновить лечение лекарственным средством Фесго® можно тогда, когда значения ФВЛЖ восстановятся до уровня > 45 % или до 40–45 % при разнице < 10 процентных пунктов по сравнению с показателями до лечения.

Пациенты с ранним раком молочной железы

Показатель ФВЛЖ до лечения должен составлять ≥ 55 % (≥ 50 % после завершения применения антрациклинового компонента химиотерапии, если применимо).

Введение лекарственного средства Фесго® следует приостановить как минимум на 3 недели при снижении ФВЛЖ до уровня менее 50 %, ассоциированного со снижением на ≥ 10 процентных пунктов по сравнению с показателями до лечения.

Возобновить лечение лекарственным средством Фесго® можно тогда, когда значения ФВЛЖ восстановятся до уровня ≥ 50 % или до разницы < 10 процентных пунктов по сравнению с показателями до лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Общей разницы в эффективности применения лекарственного средства Фесго® у пациентов в возрасте ≥ 65 и < 65 лет не наблюдалось. Коррекция дозы пациентам в возрасте ≥ 65 лет не требуется. Данные по применению у пациентов в возрасте > 75 лет ограничены.

Информацию по оценке безопасности применения у пациентов пожилого возраста см. в разделе «Побочные реакции».

Нарушения функции почек

Коррекция дозы лекарственного средства Фесго® не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени. Рекомендации пациентам с тяжелым нарушением функции почек дать невозможно в связи с ограниченными данными по фармакокинетике (ФК) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фесго® у пациентов с нарушением функции печени не изучались. Маловероятно, что пациентам с нарушением функции печени требуется коррекция дозы лекарственного средства Фесго®. Специальных рекомендаций по дозированию нет (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Лекарственное средство Фесго® следует вводить только в виде подкожной инъекции. Лекарственное средство Фесго® не предназначено для внутривенного введения.

Место подкожной инъекции следует чередовать только между левым и правым бедром. Новые инъекции следует делать не ближе 2,5 см от места предыдущей инъекции на здоровой коже и никогда не делать инъекции в участки кожи с покраснением, гематомой, болезненностью, уплотнением. Не следует разделять дозу между двумя шприцами или между двумя местами введения. Во время курса лечения лекарственным средством Фесго® другие препараты для подкожного введения желательно вводить в другие области.

Нагрузочную и поддерживающую дозу необходимо вводить в течение 8 и 5 минут соответственно.

С целью наблюдения за реакциями, связанными с инъекцией, рекомендуется период наблюдения в течение 30 минут после завершения введения нагрузочной дозы лекарственного средства Фесго® и в течение 15 минут после завершения введения поддерживающей дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Реакции, связанные с инъекцией

При возникновении реакций, связанных с введением, инъекцию можно замедлить или остановить (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Лечение, включающее кислород, бета-агонисты, антигистаминные препараты, быстрое внутривенное введение жидкости и антипирики, также может помочь ослабить системные симптомы.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксия

Инъекцию следует немедленно и навсегда прекратить при возникновении у пациента реакции 4 степени (анафилаксия) по Общим терминологическим критериям для нежелательных явлений Национального института рака США (NCI-CTCAE), бронхоспазма или острого респираторного дистресс-синдрома (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особые меры предосторожности при утилизации и другое обращение с препаратом

Перед введением лекарственное средство Фесго® необходимо визуально проверить на отсутствие механических примесей и изменения окраски. Если присутствуют механические примеси или изменена окраска, флакон следует утилизировать в соответствии с местными правилами утилизации.

Флакон не взбалтывать.

Для набора раствора лекарственного средства Фесго® из флакона и выполнения подкожной инъекции требуются шприц, игла для переноса и игла для инъекций. Инъекции лекарственного средства Фесго® можно осуществлять с помощью игл для подкожных инъекций размером 25G–27G длиной от 3/8" (10 мм) до 5/8" (16 мм). Лекарственное средство Фесго® совместимо с нержавеющей сталью, полипропиленом, поликарбонатом, полиэтиленом, полиуретаном, поливинилхлоридом и фторированным этиленпропиленом.

Поскольку лекарственное средство Фесго® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, его приготовление следует проводить в контролируемых и валидированных асептических условиях. После набора раствора в шприц рекомендуется заменить иглу для переноса колпачком для шприца с целью предотвращения высыхания раствора в шприце и не нарушения качества лекарственного средства. На шприц наносят отрывной стикер (отрывную часть этикетки флакона). Иглу для подкожных инъекций следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующей регулировкой объема до 15 мл при применении лекарственного средства Фесго® 1200 мг/600 мг и до 10 мл при применении лекарственного средства Фесго® 600 мг/600 мг.

Лекарственное средство Фесго® предназначено только для однократного применения. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фесго® у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Недостаточно данных по применению лекарственного средства Фесго® детям по показанию рак молочной железы.

Передозировка.

Наибольшая исследованная доза лекарственного средства Фесго® составляла 1200 мг пертузумаба/600 мг трастузумаба. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента с целью выявления признаков и симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 30 %), зарегистрированными у пациентов, получавших лечение препаратом Фесго® или пертузумабом для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, были алопеция, диарея, тошнота, анемия, астения и артралгия.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥ 1 %), зарегистрированными у пациентов, получавших лечение препаратом Фесго® или пертузумабом для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом, были фебрильная нейтропения, сердечная недостаточность, повышение температуры, нейтропения, нейтропенический сепсис, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Профиль безопасности препарата Фесго® в целом соответствовал известному профилю безопасности пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом; дополнительной побочной реакцией была реакция в месте инъекции (15,3 % против 0,4 %).

В базовом исследовании FEDERICA частота серьезных побочных явлений была одинаковой в группе пациентов, получавших препарат Фесго®, и в группе пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные с более высокой частотой (≥ 5 %) при применении препарата Фесго®, чем при применении пертузумаба внутривенно в комбинации с трастузумабом: алопеция — 79 % против 73 %, миалгия — 27,0 % против 20,6 % и одышка — 12,1 % против 6 %.

Безопасность применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом изучалась у 3834 пациентов с HER2-позитивным раком молочной железы в базовых исследованиях CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY и FEDERICA. В целом безопасность была сопоставимой в этих исследованиях, хотя частота и наиболее часто встречающиеся побочные реакции варьировали в зависимости от того, применялась ли комбинация пертузумаба с трастузумабом одновременно с другими противоопухолевыми средствами или без них.

В таблице 2 в первом столбце приведены побочные реакции, о которых сообщалось в связи с применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в нижеперечисленных базовых клинических исследованиях (n = 3834) и во время пострегистрационного применения. Поскольку пертузумаб применяется в комбинации с трастузумабом и химиотерапией, трудно установить причинно-следственную связь побочной реакции с конкретным лекарственным средством. В двух последних столбцах представлена информация о побочных реакциях, зарегистрированных в группе пациентов, получавших препарат Фесго® в исследовании FEDERICA (n = 243), при применении препарата Фесго® в комбинации с химиотерапией и как монотерапии.

• Исследование CLEOPATRA, в котором пертузумаб применяли в комбинации с трастузумабом и доцетакселом пациентам с метастатическим раком молочной железы (n = 453).
• Исследование NEOSPHERE (n = 309) и TRYPHAENA (n = 218), в которых пертузумаб в неоадъювантном режиме применяли в комбинации с трастузумабом и химиотерапией пациентам с местнораспространенным, воспалительным или ранним раком молочной железы.
• Исследование APHINITY, в котором пертузумаб в адъювантном режиме применяли в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе антрациклинов или схем, не содержащих антрациклины, но содержащих таксан, пациентам с ранним раком молочной железы (n = 2364).
• Исследование FEDERICA, в котором препарат Фесго® (n = 243) или пертузумаб для внутривенного введения и трастузумаб (n = 247) сначала применяли в комбинации с химиотерапией (неоадъювантная фаза), а затем как монотерапию (адъювантная фаза) пациентам с ранним раком молочной железы.

Побочные реакции приведены ниже по классам систем органов (КСО) в соответствии с MedDRA и по категориям частоты:

• очень часто (≥ 1/10);
• часто (от ≥ 1/100 до < 1/10);
• нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100);
• редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000);
• очень редко (< 1/10000);
• частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

В каждой группе по частоте и КСО побочные реакции перечислены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2

Краткая характеристика побочных реакций у пациентов, получавших лечение пертузумабом, трастузумабом в базовых клинических исследованиях^, ^^ и во время пострегистрационного применения†

^ Приведены объединённые данные, полученные в ходе общего периода лечения в исследовании CLEOPATRA (дата окончания сбора данных — 11 февраля 2014 г.; медианное количество циклов лечения пертузумабом составило 24) и этапа неоадъювантной терапии в исследовании NEOSPHERE (медианное количество циклов лечения пертузумабом составило 4 во всех группах лечения) и в исследовании TRYPHAENA (медианное количество циклов лечения пертузумабом составило 3–6 в группах лечения), периода лечения в исследовании APHINITY (медианное количество циклов лечения пертузумабом составило 18) и периода лечения в исследовании FEDERICA (медианное количество циклов лечения лекарственным средством Фесго® составило 18).

^^ Приведены данные, полученные в ходе применения лекарственного средства Фесго® за весь период лечения в исследовании FEDERICA (медианное количество циклов лечения лекарственным средством Фесго® составило 18).

* Сообщали о побочных реакциях, включая летальные исходы.

** Данные общего периода лечения в 5 исследованиях (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Частота дисфункции левого желудочка и застойной сердечной недостаточности, о которых сообщалось в отдельных исследованиях, по преобладающим терминам в соответствии с MedDRA.

° Преобладающие термины по MedDRA, чаще всего зарегистрированные как медицинские понятия «Анафилактическая реакция» и «Реакция, связанная с инъекцией/инфузионная реакция», дополнительно описанные в разделе «Описание отдельных побочных реакций».

°° В исследовании FEDERICA случаи интерстициального заболевания лёгких не регистрировались, однако такие случаи наблюдались при применении трастузумаба.

°°° Наблюдались только при применении лекарственного средства Фесго® (связано с подкожным введением). Более высокая частота, зафиксированная на этапе адъювантной терапии, связана с более длительным периодом лечения, когда лекарственное средство Фесго® применяли как монотерапию.

† Побочные реакции, о которых сообщалось в пострегистрационный период.

Описание отдельных побочных реакций

Дисфункция левого желудочка

Лекарственное средство Фесго ®

В базовом исследовании FEDERICA частота симптоматической сердечной недостаточности (функциональный класс II–IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) со снижением ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % составила 0,4 % у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго®, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом на этапе неоадъювантной терапии (в сочетании с химиотерапией). Ни у одного из пациентов, получавших лекарственное средство Фесго® и у которых развилась симптоматическая сердечная недостаточность, состояние не восстановилось на дату окончания сбора данных, и один пациент преждевременно прекратил лечение лекарственным средством Фесго® из-за симптоматической сердечной недостаточности. Частота возникновения симптоматической сердечной недостаточности со снижением ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % была схожей на этапе адъювантной терапии (когда лекарственное средство Фесго® применяли как монотерапию) и в дальнейшем при наблюдении. Бессимптомное или малосимптомное (функциональный класс II по NYHA) снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % (подтверждённое вторым измерением ФВЛЖ) не было зарегистрировано у пациентов, получавших лекарственное средство Фесго®, и зафиксировано у 0,4 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно и трастузумаб на этапе неоадъювантной терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Не было зарегистрировано случаев бессимптомного или малосимптомного (функциональный класс II по NYHA) снижения ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % (подтверждённого вторым измерением ФВЛЖ) в обеих группах на этапе адъювантной терапии. В дальнейшем при наблюдении эта побочная реакция со стороны сердца была зарегистрирована у 1,6 % пациентов, получавших лекарственное средство Фесго®, и у 3,6 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом.

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA частота дисфункции левого желудочка в ходе исследования была выше в группе плацебо, чем в группе пертузумаба (8,6 % и 6,6 % соответственно). Частота симптоматической дисфункции левого желудочка также была ниже в группе пертузумаба (1,8 % в группе плацебо по сравнению с 1,5 % в группе пертузумаба) (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании неоадъювантной терапии NEOSPHERE, в котором пациенты получили четыре цикла пертузумаба в качестве неоадъювантной терапии, частота дисфункции левого желудочка (в течение общего периода лечения) была выше в группе пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела (7,5 %), по сравнению с группой трастузумаба и доцетаксела (1,9 %). В группе трастузумаба и доцетаксела был зарегистрирован один случай симптоматической дисфункции левого желудочка.

В исследовании неоадъювантной терапии TRYPHAENA частота дисфункции левого желудочка (в течение общего периода лечения) составила 8,3 % в группе пертузумаба плюс трастузумаб и FEC (5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид) с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и доцетаксела; 9,3 % в группе пертузумаба плюс трастузумаб и доцетаксел после схемы FEC; и 6,6 % в группе пертузумаба в комбинации с TCH (доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб). Частота симптоматической дисфункции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность) составила 1,3 % в группе пертузумаба плюс трастузумаб и доцетаксел после схемы FEC (за исключением пациента, у которого развилась симптоматическая дисфункция левого желудочка во время лечения FEC до лечения пертузумабом плюс трастузумаб и доцетаксел), а также 1,3 % в группе пертузумаба в комбинации с TCH. Ни у одного пациента в группе пертузумаба плюс трастузумаб и FEC с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и доцетаксел не развилась симптоматическая дисфункция левого желудочка.

В периоде неоадъювантной терапии исследования BERENICE частота симптоматической дисфункции левого желудочка III/IV функционального класса по NYHA (застойная сердечная недостаточность согласно NCI-CTCAE версии 4) составила 1,5 % в группе доxorубицина и циклофосфамида (AC) по режиму уплотнённого (с сокращением интервалов введения) дозирования с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и паклитаксела и у 0 % (ни у одного пациента) в группе FEC с последующим применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не развилась симптоматическая дисфункция левого желудочка. Частота бессимптомной дисфункции левого желудочка (снижение фракции выброса согласно NCI-CTCAE версии 4) составила 7 % в группе AC по режиму уплотнённого дозирования с последующим применением пертузумаба плюс трастузумаб и паклитаксел и 3,5 % в группе по схеме FEC с последующим применением пертузумаба в комбинации с трастузумабом и доцетакселом.

В исследовании APHINITY частота симптоматической дисфункции левого желудочка (функциональный класс III или IV по NYHA) со снижением ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % составила < 1 % (0,6 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с 0,3 % пациентов, получавших плацебо). Среди пациентов, у которых развилась симптоматическая сердечная недостаточность, состояние восстановилось у 46,7 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у 57,1 % пациентов, получавших плацебо (определено как показатель ФВЛЖ более 50 % по результатам 2 последовательных измерений) на дату окончания сбора данных. Большинство явлений было зарегистрировано у пациентов, получавших лечение антрациклином. Бессимптомное или малосимптомное снижение ФВЛЖ (функциональный класс II по NYHA) не менее чем на 10 процентных пунктов от исходного уровня и до < 50 % зарегистрировано у 2,7 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у 2,8 % пациентов, получавших плацебо, из которых у 79,7 % в группе пертузумаба и у 80,6 % пациентов в группе плацебо состояние восстановилось на дату окончания сбора данных.

Реакции, связанные с инъекцией/инфузионные реакции

Лекарственное средство Фесго®

В базовом исследовании FEDERICA реакции, связанные с инъекцией/инфузионные реакции, были определены как любая системная реакция, о которой сообщалось в течение 24 часов после введения лекарственного средства Фесго® или внутривенного введения пертузумаба в комбинации с трастузумабом (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Реакции, связанные с инъекцией, зарегистрированы у 0,4 % пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго®, а инфузионные реакции зарегистрированы у 10,7 % пациентов, получавших лечение пертузумабом внутривенно и трастузумабом на этапе неоадъювантной терапии. На этапе адъювантной терапии у пациентов, получавших лекарственное средство Фесго®, не зарегистрировано реакций, связанных с инъекциями, а инфузионные реакции были зарегистрированы у 1,6 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно и трастузумаб. В большинстве случаев реакциями, связанными с инъекцией/инфузионными реакциями, наблюдавшимися при применении лекарственного средства Фесго® или внутривенном введении пертузумаба в комбинации с трастузумабом, были озноб, тошнота или рвота.

Реакции в месте инъекции, определённые как любая местная реакция, о которой сообщалось в течение 24 часов после введения лекарственного средства Фесго®, были зарегистрированы у 6,9 % и 12,9 % пациентов, получавших лекарственное средство Фесго® соответственно на этапе неоадъювантной и адъювантной терапии; эти случаи были 1 или 2 степени тяжести. В большинстве случаев местными реакциями, наблюдавшимися при применении лекарственного средства Фесго®, были боль в месте инъекции или эритема в месте инъекции.

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

Реакции, связанные с введением, были определены в базовых исследованиях как любое явление гиперчувствительности, анафилактической реакции, острой инфузионной реакции или синдрома высвобождения цитокинов, возникшие во время инфузии или в день выполнения инфузии. В базовом исследовании CLEOPATRA начальная доза пертузумаба вводилась за день до введения трастузумаба и доцетаксела с целью наблюдения за реакциями, ассоциированными с применением пертузумаба. В первый день, когда вводился только пертузумаб, общая частота инфузионных реакций составила 9,8 % в группе плацебо и 13,2 % в группе пертузумаба, при этом большинство реакций были лёгкой или средней степени тяжести. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥ 1,0 %) в группе пертузумаба были повышение температуры, озноб, утомляемость, головная боль, астения, гиперчувствительность и рвота.

Во втором цикле, когда все лекарственные средства вводились в один день, наиболее частыми инфузионными реакциями (≥ 1,0 %) в группе пертузумаба были утомляемость, гиперчувствительность к лекарственному средству, нарушение вкуса, гиперчувствительность, миалгия и рвота (см. раздел «Особенности применения»).

В исследованиях неоадъювантной и адъювантной терапии пертузумаб вводили в один день с другим исследуемым лечением. Инфузионные реакции возникали у 18,6–25,0 % пациентов в первый день введения пертузумаба (в комбинации с трастузумабом и химиотерапией). Тип и тяжесть явлений совпадали с явлениями, наблюдавшимися в исследовании CLEOPATRA, при этом большинство реакций были лёгкой или средней степени тяжести.

Реакции гиперчувствительности/анафилаксии

Лекарственное средство Фесго®

В базовом исследовании FEDERICA общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии, связанных с анти-HER2-терапией, составила 1,2 % у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго®, по сравнению с 0,8 % у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом, при этом ни одно из явлений не было 3–4 степени по NCI-CTCAE (версия 4.0) (см. раздел «Особенности применения»). У одного пациента развилось явление гиперчувствительности/анафилаксии во время или сразу после введения лекарственного средства Фесго® в первом цикле, что привело к преждевременному прекращению терапии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

На этапе неоадъювантной терапии гиперчувствительность к лекарственному средству была зарегистрирована у 0,4 % пациентов, получавших лекарственное средство Фесго®, и у 0,4 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. На этапе адъювантной терапии гиперчувствительность к лекарственному средству была зарегистрирована у 0,4 % пациентов, получавших лекарственное средство Фесго®, а у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом, не зафиксировано ни одного случая.

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы общая частота зарегистрированных исследователем явлений гиперчувствительности/анафилаксии в течение всего периода лечения составила 9,3 % в группе плацебо и 11,3 % в группе пертузумаба, из которых 2,5 % и 2,0 % были 3–4 степени по NCI-CTCAE соответственно. В целом у 2 пациентов в группе плацебо и у 4 пациентов в группе пертузумаба возникли явления, описанные исследователем как анафилаксия (см. раздел «Особенности применения»).

В целом большинство реакций гиперчувствительности были лёгкой или умеренной степени тяжести и исчезали после лечения. В результате коррекции исследуемого лечения большинство реакций были оценены как вторичные по отношению к инфузиям доцетаксела.

В исследованиях неоадъювантной и адъювантной терапии явления гиперчувствительности/анафилаксии совпадали с таковыми, наблюдавшимися в исследовании CLEOPATRA. В исследовании NEOSPHERE у двух пациентов в группе пертузумаба и доцетаксела возникла анафилаксия. В обоих исследованиях TRYPHAENA и APHINITY общая частота гиперчувствительности/анафилаксии была наибольшей в группе пертузумаба и TCH (13,2 % и 7,6 % соответственно), из которых 2,6 % и 1,3 % явлений соответственно были 3–4 степени тяжести по NCI-CTCAE.

Фебрильная нейтропения

Лекарственное средство Фесго ®

В базовом исследовании FEDERICA фебрильная нейтропения (3 или 4 степени тяжести) возникала у 6,6 % пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго®, и у 5,6 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом на этапе неоадъювантной терапии. На этапе адъювантной терапии не зарегистрировано случаев фебрильной нейтропении (3 или 4 степени тяжести).

Как и в базовых исследованиях пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом, более высокая частота фебрильной нейтропении (3 или 4 степени тяжести) наблюдалась у пациентов азиатского происхождения, получавших пертузумаб для внутривенного введения и трастузумаб (13,0 %), аналогично частота фебрильной нейтропении у пациентов азиатского происхождения, получавших лечение лекарственным средством Фесго®, также была наибольшей (13,7 %) на этапе неоадъювантной терапии. На этапе адъювантной терапии ни в одной группе пациентов не зарегистрировано случаев фебрильной нейтропении (3 или 4 степени тяжести).

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA у большинства пациентов в обеих группах лечения возникало по крайней мере одно явление лейкопении (63,0 % пациентов в группе пертузумаба и 58,3 % пациентов в группе плацебо), из которых в большинстве случаев наблюдалась нейтропения (см. раздел «Особенности применения»). Фебрильная нейтропения возникла у 13,7 % пациентов в группе пертузумаба и у 7,6 % пациентов в группе плацебо. В обеих группах лечения доля пациентов, у которых возникла фебрильная нейтропения, была наибольшей в первом цикле терапии и далее неуклонно уменьшалась. Увеличение частоты фебрильной нейтропении наблюдалось у пациентов азиатского происхождения в обеих группах лечения по сравнению с пациентами других рас и из других географических регионов. Среди пациентов азиатского происхождения частота фебрильной нейтропении была выше у тех, кто получал лечение пертузумабом (25,8 %), по сравнению с группой плацебо (11,3 %).

В исследовании NEOSPHERE фебрильная нейтропения возникла у 8,4 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 7,5 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA фебрильная нейтропения возникла у 17,1 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и у 9,3 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC. В исследовании TRYPHAENA частота фебрильной нейтропении была выше у пациентов, получивших шесть циклов пертузумаба, по сравнению с пациентами, получившими три цикла пертузумаба, независимо от применения химиотерапии. Как и в исследовании CLEOPATRA, более высокая частота нейтропении и фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов азиатского происхождения по сравнению с другими пациентами в обоих исследованиях неоадъювантной терапии. В исследовании NEOSPHERE фебрильная нейтропения возникла у 8,3 % пациентов азиатского происхождения, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 4,0 % пациентов азиатского происхождения, получавших неоадъювантное лечение трастузумабом и доцетакселом.

В исследовании APHINITY фебрильная нейтропения возникла у 12,1 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у 11,1 % пациентов, получавших плацебо. Как и в исследованиях CLEOPATRA, TRYPHAENA и NEOSPHERE, более высокая частота фебрильной нейтропении наблюдалась у пациентов азиатского происхождения, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с пациентами других рас в исследовании APHINITY (15,9 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, и 9,9 % пациентов группы плацебо).

Диарея

Лекарственное средство Фесго ®

В базовом исследовании FEDERICA на этапе неоадъювантной терапии диарея возникала у 60,5 % пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго®, и у 54,8 % пациентов, получавших пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом. Диарея ≥ 3 степени зарегистрирована у 6,6 % пациентов в группе лечения лекарственным средством Фесго® по сравнению с 4,0 % пациентов, получавших пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом (см. раздел «Особенности применения»).

На этапе адъювантной терапии диарея возникла у 17,7 % пациентов, получавших лекарственное средство Фесго®, и у 20,6 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. Диарея ≥ 3 степени тяжести была зарегистрирована у 0 % пациентов, получавших лекарственное средство Фесго®, по сравнению с 1,2 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом.

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы диарея возникла у 68,4 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, и у 48,7 % пациентов, получавших плацебо (см. раздел «Особенности применения»). Большинство явлений были лёгкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение первых нескольких циклов лечения. Частота диареи 3–4 степени по NCI-CTCAE составила 9,3 % у пациентов, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с 5,1 % в группе плацебо. Медиана продолжительности самого длительного эпизода составила 18 дней у пациентов, получавших лечение пертузумабом, и 8 дней в группе плацебо. В случаях диареи наблюдалась хорошая реакция на проактивное лечение противодиарейными лекарственными средствами.

В исследовании NEOSPHERE диарея возникла у 45,8 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 33,6 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA диарея возникла у 72,3 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и у 61,4 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC. В обоих исследованиях большинство явлений были лёгкой или умеренной степени тяжести.

В исследовании APHINITY более высокая частота диареи зарегистрирована в группе пертузумаба (71,2 %) по сравнению с группой плацебо (45,2 %). Диарея ≥ 3 степени тяжести зарегистрирована у 9,8 % пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 3,7 % в группе плацебо. Большинство зарегистрированных явлений были 1 или 2 степени тяжести. Наибольшая частота диареи (все степени тяжести) зарегистрирована в период таргетной терапии + химиотерапии таксаном (61,4 % пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 33,8 % пациентов в группе плацебо). Частота диареи была значительно ниже после отмены химиотерапии и составила 18,1 % у пациентов группы пертузумаба по сравнению с 9,2 % у пациентов группы плацебо в период таргетной терапии после химиотерапии.

Высыпания

Лекарственное средство Фесго ®

В базовом исследовании FEDERICA высыпания возникали у 10,7 % пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго®, и у 15,5 % пациентов, получавших лечение пертузумабом внутривенно в комбинации с трастузумабом на этапе неоадъювантной терапии. На этапе адъювантной терапии высыпания зарегистрированы у 8,2 % пациентов, получавших лекарственное средство Фесго®, и у 8,7 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом. В большинстве случаев высыпания были 1 или 2 степени тяжести.

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы высыпания возникали у 51,7 % пациентов, получавших лечение пертузумабом, по сравнению с 38,9 % пациентов в группе плацебо. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, возникали в течение первых двух циклов и поддавались стандартной терапии, включая местное или пероральное лечение акне.

В исследовании NEOSPHERE высыпания возникали у 40,2 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 29,0 % пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом. В исследовании TRYPHAENA высыпания возникали у 36,8 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и у 20,0 % пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC. Частота возникновения высыпаний была выше у пациентов, получивших шесть циклов пертузумаба, по сравнению с пациентами, получившими три цикла пертузумаба, независимо от применения химиотерапии.

В исследовании APHINITY побочная реакция в виде высыпаний возникала у 25,8 % пациентов в группе пертузумаба по сравнению с 20,3 % пациентов в группе плацебо. В большинстве случаев высыпания были 1 или 2 степени тяжести.

Отклонения лабораторных показателей

Лекарственное средство Фесго ®

В базовом исследовании FEDERICA частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 4 была сопоставимой в двух группах лечения (13,6 % у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго®, и 13,9 % у пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом) на этапе неоадъювантной терапии и значительно ниже на этапе адъювантной терапии (0,8 % пациентов, получавших лекарственное средство Фесго®, и 0 % пациентов, получавших пертузумаб внутривенно в комбинации с трастузумабом).

Пертузумаб для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией

В базовом исследовании CLEOPATRA при метастатическом раке молочной железы частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 3 была сопоставимой в двух группах лечения (86,3 % у пациентов в группе пертузумаба и 86,6 % у пациентов в группе плацебо, включая 60,7 % и 64,8 % случаев нейтропении 4 степени соответственно).

В исследовании NEOSPHERE частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 3 составила 74,5 % у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом, по сравнению с 84,5 % у пациентов, получавших лечение трастузумабом и доцетакселом, включая 50,9 % и 60,2 % случаев нейтропении 4 степени соответственно. В исследовании TRYPHAENA частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 3 составила 85,3 % у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом + TCH, и 77,0 % у пациентов, получавших неоадъювантное лечение пертузумабом, трастузумабом и доцетакселом после FEC, включая 66,7 % и 59,5 % случаев нейтропении 4 степени соответственно.

В исследовании APHINITY частота нейтропении 3–4 степени по NCI-CTCAE версии 4 составила 40,6 % у пациентов, получавших лечение пертузумабом, трастузумабом и химиотерапией, по сравнению с 39,1 % у пациентов, получавших плацебо, трастузумаб и химиотерапию, включая 28,3 % и 26,5 % случаев нейтропении 4 степени соответственно.

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммунного ответа на пертузумаб и трастузумаб у пациентов, получающих лечение лекарственным средством Фесго®.

В исследовании FEDERICA частота выявления образовавшихся во время лечения антител к пертузумабу и трастузумабу составила 10,6 % (26/245) и 0,4 % (1/245) соответственно у пациентов, получавших лечение пертузумабом и трастузумабом внутривенно. Нейтрализующие антитела к пертузумабу были выявлены у трёх из тех пациентов, у которых были выявлены антитела к пертузумабу.

Частота выявления образовавшихся во время лечения антител к пертузумабу, трастузумабу и к воргиалуронидазе альфа составила 12,9 % (31/241), 2,1 % (5/241) и 6,3 % (15/238) соответственно у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Фесго®. Среди этих пациентов нейтрализующие антитела к пертузумабу были выявлены у двух из этих пациентов, а нейтрализующие антитела к трастузумабу — у одного.

Клиническое значение образования антител к пертузумабу, трастузумабу или воргиалуронидазе альфа после лечения препаратом Фесго® неизвестно.

Переход с лечения пертузумабом и трастузумабом внутривенно на лечение препаратом Фесго® (или наоборот)

В исследовании MO40628 изучалась безопасность перехода с лечения пертузумабом и трастузумабом внутривенно на лечение препаратом Фесго® для подкожного введения (группа A) и наоборот (группа B). Первичной целью этого исследования было оценить предпочтения пациентов относительно применения препарата Фесго®.

У пациентов группы A частота нежелательных явлений в циклах 1–3 (внутривенное лечение) составила 77,5 % (62/80 пациентов) по сравнению с 72,5 % (58/80 пациентов) в циклах 4–6 (подкожное лечение). У пациентов группы B частота НЯ в циклах 1–3 (подкожное лечение) составила 77,5 % (62/80 пациентов) по сравнению с 63,8 % (51/80 пациентов) в циклах 4–6 (внутривенное лечение), что в основном было обусловлено более высокой частотой реакций в месте инъекции (все 1 или 2 степени) при введении препарата Фесго®. Частота серьёзных нежелательных явлений, нежелательных явлений 3 степени и прекращения лечения из-за нежелательных явлений до перехода на лечение препаратом Фесго® (циклы 1–3) была низкой (< 6 %) и сопоставимой после перехода (циклы 4–6).

О нежелательных явлениях 4 или 5 степени тяжести не сообщалось.

Пациенты пожилого возраста

В исследовании FEDERICA в целом не наблюдалось различий в безопасности применения лекарственного средства Фесго® у пациентов в возрасте ≥ 65 и < 65 лет.

Однако в базовых клинических исследованиях пертузумаба для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом снижение аппетита, анемия, снижение массы тела, астения, нарушение вкуса, периферическая нейропатия, гипомагниемия и диарея возникали с частотой, на ≥ 5 % большей, у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (n = 418) по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет (n = 2926).

Существуют ограниченные данные клинических исследований по пациентам в возрасте > 75 лет, получавшим лечение лекарственным средством Фесго® или пертузумабом для внутривенного введения в комбинации с трастузумабом. Данные пострегистрационного применения показали отсутствие различий в безопасности применения пертузумаба в комбинации с трастузумабом у пациентов в возрасте ≥ 65 и < 65 лет.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Несовместимость.

Лекарственное средство Фесго® является готовым к применению раствором, который не следует смешивать или разводить с другими лекарственными средствами.

Срок годности.

18 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не взбалтывать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Пертузумаб 600 мг и трастузумаб 600 мг в 10 мл: флакон объёмом 15 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), закупоренный бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фторкаучуковой плёнкой) и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа «flip-off» оранжевого цвета. По 1 флакону в картонной коробке.

Пертузумаб 1200 мг и трастузумаб 600 мг в 15 мл: флакон объёмом 20 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), закупоренный бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фторкаучуковой плёнкой) и обжатый алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа «flip-off» холодного зелёного цвета. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмисвег, 4303 Кайзерсгауст, Швейцария