Fesgo®

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Phesgo® (Phesgo®)

Skład:

substancje czynne: pertuzumab, trastuzumab;

1 fiolka zawiera pertuzumab 600 mg i trastuzumab 600 mg w 10 ml;

1 fiolka zawiera pertuzumab 1200 mg i trastuzumab 600 mg w 15 ml;

substancje pomocnicze: rekombinanta hyaluronidaza człowiecza (rHuPH20), L-histydyna, L-histydyny chlorku monohydrat, α,α-trehaloz dyhydrat, sacharoza, polisorbat 20, L-metionina, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: ciecz od przeźroczystej do oplalizującej, od bezbarwnej do lekko brązowawej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Środki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Kombinowane przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Pertuzumab i trastuzumab.

Kod ATC L01FY01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Lek Fesgo® zawiera pertuzumab i trastuzumab, które odpowiadają za jego działanie terapeutyczne, oraz hyaluronidazę alfa – enzym stosowany w celu zwiększenia rozprzestrzeniania się i wchłaniania leków wstrzykiwanych podskórnie.

Pertuzumab i trastuzumab to rekombinowane ludzkie monoklonalne przeciwciała klasy IgG1, których celem działania są ludzkie receptory czynnika wzrostu nabłonkowego 2 (HER2). Oba substancje czynne wiążą się z różnymi poddomenami HER2 bez konkurencyjnego wpływu i wykazują komplementarne mechanizmy zakłócania sygnalizacji HER2:

• Pertuzumab selektywnie wiąże się z domeną dimeryzacji (poddomena II) HER2 na zewnątrz komórki, blokując w ten sposób zależne od ligandu heterodimeryzowanie HER2 z innymi białkami rodziny HER, w tym receptorem czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR), HER3 i HER4. W efekcie pertuzumab hamuje inicjowaną przez ligand transmisję sygnałów wewnątrzkomórkowych dwoma głównymi drogami: kinazy aktywowanej przez mitogeny (MAP) i fosfoinozytyd-3-kinazy (PI3K). Hamowanie tych szlaków sygnałowych może prowadzić do zahamowania wzrostu komórek i apoptozy.
• Trastuzumab wiąże się z poddomeną IV zewnątrzkomórkowej domeny białka HER2 w celu hamowania niezależnych od ligandu sygnałów HER2-środowiskowych związanych z proliferacją i przeżyciem komórek nowotworowych z nadmierną ekspresją HER2.

Dodatkowo obie substancje czynne wywołują zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową (ADCC). ADCC pertuzumabu i trastuzumabu in vitro skierowana jest głównie przeciwko komórkom nowotworowym z nadmierną ekspresją HER2 w porównaniu z komórkami nowotworowymi bez nadmiernej ekspresji HER2.

Farmakokinetyka.

Wyniki badań farmakokinetyki dla pierwotnego punktu końcowego Cmin pertuzumabu w cyklu 7 (czyli przed podaniem leku w cyklu 8) wykazały nie mniejszą skuteczność pertuzumabu w składzie leku Fesgo® (średnia geometryczna 88,7 μg/ml) w porównaniu z pertuzumabem do wstrzykiwania dożylnego (średnia geometryczna 72,4 μg/ml), przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 1,22 (90 % przedział ufności: 1,14–1,31). Dolna granica dwustronnego 90 % przedziału ufności dla stosunku średnich geometrycznych wartości pertuzumabu w składzie leku Fesgo® oraz pertuzumabu do wstrzykiwania dożylnego wyniosła 1,14, co jest wyższe niż ustalona wcześniej granica 0,8.

Wyniki badań farmakokinetyki dla wtórnego punktu końcowego Cmin trastuzumabu w cyklu 7 (czyli przed podaniem leku w cyklu 8) wykazały nie mniejszą skuteczność trastuzumabu w składzie leku Fesgo® (średnia geometryczna 57,5 μg/ml) w porównaniu z trastuzumabem do wstrzykiwania dożylnego (średnia geometryczna 43,2 μg/ml), przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 1,33 (90 % przedział ufności: 1,24–1,43).

Absorpcja

Mediana maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) pertuzumabu w składzie leku Fesgo® oraz czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosiły odpowiednio 157 μg/ml i 3,82 dnia. Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki absolutna biodostępność wynosiła 0,712, a szybkość absorpcji pierwszego rzędu (Ka) – 0,348 (l/dzień).

Mediana Cmax trastuzumabu w składzie leku Fesgo® oraz Tmax wynosiły odpowiednio 114 μg/ml i 3,84 dnia. Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki absolutna biodostępność wynosiła 0,771, a Ka – 0,404 (l/dzień).

Rozprzestrzenianie

Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki objętość rozprzestrzeniania centralnego (Vc) kompartmentu pertuzumabu w składzie leku Fesgo® u typowego pacjenta wynosiła 2,77 litra.

Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki Vc kompartmentu trastuzumabu do podania podskórnego u typowego pacjenta wynosiła 2,91 litra.

Metabolizm

Bezpośrednio nie badano metabolizmu leku Fesgo®. Metabolizm przeciwciał odbywa się głównie poprzez katabolizm.

Eliminacja

Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki klirens pertuzumabu w składzie leku Fesgo® wynosił 0,163 l/dzień, a okres półtrwania (t1/2) wynosił około 24,3 dnia.

Według wyników analizy populacyjnej farmakokinetyki klirens trastuzumabu w składzie leku Fesgo® wynosił 0,111 l/dzień. Obliczono, że stężenie trastuzumabu < 1 μg/ml (około 3 % przewidywanego w populacji Cmin,ss, czyli około 97 % wypłukania) osiągane jest u co najmniej 95 % pacjentów po 7 miesiącach od ostatniego podania.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyki leku Fesgo® u pacjentów w podeszłym wieku nie były prowadzone.

W analizie populacyjnej farmakokinetyki pertuzumabu w składzie leku Fesgo® oraz pertuzumabu do wstrzykiwania dożylnego nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę pertuzumabu.

W analizie populacyjnej farmakokinetyki trastuzumabu do podania podskórnego lub dożylnego wykazano, że wiek nie wpływa na rozprzestrzenianie trastuzumabu.

Naruszenie funkcji nerek

Badania farmakokinetyki leku Fesgo® u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie były prowadzone.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki pertuzumabu w składzie leku Fesgo® oraz pertuzumabu do wstrzykiwania dożylnego wykazano, że zaburzenie funkcji nerek nie wpływa na ekspozycję na pertuzumab. Jednakże w analizie populacyjnej farmakokinetycznej uwzględniono jedynie ograniczone dane pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek.

W analizie populacyjnej farmakokinetyki trastuzumabu do podania podskórnego lub dożylnego wykazano, że zaburzenie funkcji nerek nie wpływa na rozprzestrzenianie trastuzumabu.

Naruszenie funkcji wątroby

Oficjalnych badań farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby nie przeprowadzono. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki pertuzumabu w składzie leku Fesgo® wykazano, że łagodne zaburzenie funkcji wątroby nie wpływa na ekspozycję na pertuzumab. Jednakże w analizie populacyjnej farmakokinetycznej uwzględniono jedynie ograniczone dane pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby. Cząsteczki IgG1, takie jak pertuzumab i trastuzumab, ulegają katabolizmowi przez szeroko rozpowszechnione enzymy proteolityczne, których rozmieszczenie nie jest ograniczone do tkanki wątroby. Dlatego mało prawdopodobne jest, aby zmiany w funkcji wątroby wpływały na eliminację pertuzumabu i trastuzumabu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi wczesny (EBC)

Lek Fesgo® jest wskazany w połączeniu z chemioterapią do:

• terapii neoadiuwantowej dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi lokalnie zaawansowanym, zapalnym lub wczesnym z wysokim ryzykiem nawrotu;
• terapii adiuwantowej dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym rakiem piersi z wysokim ryzykiem nawrotu.

Rak piersi uogólniony (MBC)

Lek Fesgo® jest wskazany w połączeniu z doksytakselem w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi uogólnionym lub lokalnie nawracającym nieoperacyjnym, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwko HER2 ani chemioterapii z powodu choroby uogólnionej.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji z innymi lekami nie były prowadzone.

Pertuzumab

Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej między pertuzumabem a trastuzumabem ani między pertuzumabem a doksytakselem u 37 uczestników badania podgrupowego przeprowadzonego w ramach randomizowanego badania podstawowego CLEOPATRA z udziałem pacjentów z rakiem piersi uogólnionym. Ponadto, wyniki analizy populacyjnej farmakokinetyki nie wykazały oznak interakcji między pertuzumabem a trastuzumabem ani między pertuzumabem a doksytakselem. Brak interakcji między tymi lekami został potwierdzony danymi farmakokinetycznymi z badań NEOSPHERE i APHINITY.

W pięciu badaniach oceniano wpływ pertuzumabu na farmakokinetykę współpodawanych leków cytotoksycznych: doksytakselu, paklitakselu, gemcytabiny, kapacytabiny, karboplatyny i erlotynibu. Brak danych dotyczących interakcji farmakokinetycznej między pertuzumabem a którymkolwiek z tych leków. Farmakokinetyka pertuzumabu w tych badaniach była porównywalna z obserwowaną w badaniach monoterapii.

Trastuzumab

Nie przeprowadzono odpowiednich badań interakcji z innymi lekami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji przy współpodawaniu trastuzumabu z lekami stosowanymi w badaniach klinicznych.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniach BO15935 i M77004 u kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi uogólnionym wskazywały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity – 6-α-hydroksypaklitaksel, POH, i doksorubicynol, DOL) nie zmieniała się w obecności trastuzumabu (dawka obciążająca 8 mg/kg lub 4 mg/kg, a następnie podawanie 6 mg/kg co 3 tygodnie lub 2 mg/kg co tydzień dożylnie). Jednak trastuzumab może zwiększać całkowitą ekspozycję na jeden z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydro-doksorubicynon, D7D). Biodostępność metabolitu D7D oraz kliniczne znaczenie zwiększenia jego stężenia nie zostały ustalone.

Dane uzyskane w nieporównywalnym badaniu JP16003 trastuzumabu (4 mg/kg dożylne – dawka obciążająca i 2 mg/kg dożylne co tydzień) i doksytakselu (60 mg/m² dożylne) z udziałem kobiet japońskich z HER2-dodatnim rakiem piersi uogólnionym wskazywały, że jednoczesne podawanie trastuzumabu nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki doksytakselu. W ramach badania podgrupowego JP19959 badania BO18255 (ToGA) z udziałem mężczyzn i kobiet japońskich z zaawansowanym rakiem żołądka oceniano farmakokinetykę kapacytabiny i cisplatyny przy podawaniu z trastuzumabem lub bez niego. Wyniki tego badania podgrupowego wskazują, że ekspozycja na biologicznie czynne metabolity (np. 5-FU) kapacytabiny nie zmieniała się przy jednoczesnym podawaniu cisplatyny lub przy jednoczesnym podawaniu cisplatyny i trastuzumabu. Jednak wykazano wyższe stężenia i dłuższy okres półtrwania kapacytabiny przy jednoczesnym podawaniu z trastuzumabem. Dane wskazują również, że jednoczesne podawanie kapacytabiny lub kapacytabiny i trastuzumabu nie wpływało na farmakokinetykę cisplatyny.

Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniu H4613g/GO01305 z udziałem pacjentów z rakiem HER2-dodatnim uogólnionym lub lokalnie zaawansowanym nieoperacyjnym wskazują, że trastuzumab nie wpływał na farmakokinetykę karboplatyny.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

W porównaniu zamodelowanej stężenia trastuzumabu w surowicy po monoterapii trastuzumabem (4 mg/kg dawka obciążająca; 2 mg/kg co tydzień dożylne) i obserwowanego stężenia w surowicy u kobiet japońskich z HER2-dodatnim rakiem piersi uogólnionym (badanie JP16003) nie stwierdzono wpływu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania doksytakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie wyników farmakokinetyki dwóch badań fazy II (BO15935 i M77004) oraz jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjenci otrzymywali jednoczesne leczenie trastuzumabem i paklitakselem, oraz dwóch badań fazy II, w których trastuzumab był stosowany w trybie monoterapii (W016229 i MO16982), z udziałem kobiet z HER2-dodatnim rakiem piersi uogólnionym, wskazuje, że indywidualne i średnie minimalne stężenie trastuzumabu w surowicy wahało się w badaniach, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

W porównaniu danych farmakokinetycznych trastuzumabu uzyskanych w badaniu M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim rakiem piersi uogólnionym otrzymywały jednoczesne leczenie trastuzumabem, paklitakselem i doksorubicyną, z danymi farmakokinetycznymi trastuzumabu uzyskanymi w badaniach, w których trastuzumab był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w połączeniu z antracykliną i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g), nie stwierdzono wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Dane farmakokinetyczne uzyskane w badaniu H4613g/GO01305 wskazują, że karboplatyna nie miała żadnego wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu.

Jednoczesne podawanie anastrozolu nie wpływało na farmakokinetykę trastuzumabu.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy jakości śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie i czytelnie udokumentować nazwę oraz numer serii stosowanego leku.

Dysfunkcja lewej komory (w tym niewydolność serca)

W trakcie stosowania leków blokujących aktywność HER2, w tym pertuzumabu i trastuzumabu, obserwowano obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Częstość występowania objawowej niewydolności skurczowej lewej komory (niewydolności serca) była wyższa u pacjentów otrzymujących leczenie pertuzumabem w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z pacjentami, którym podawano trastuzumab i chemioterapię. Większość przypadków objawowej niewydolności serca obserwowano w trybie adjuwantnym u pacjentów otrzymujących chemioterapię opartą na antracyklinach (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Na podstawie wyników badań dotyczących wlewu dożylnego pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię antracyklinami lub radioterapię w okolicy klatki piersiowej, ryzyko obniżenia LVEF może być większe.

Pacjenci z ciężkimi chorobami serca lub chorobami w wywiadzie, zaburzeniami rytmu komorowego lub czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu komorowego w wywiadzie byli wykluczeni z podstawowego badania klinicznego leczenia (neo-)adjuwantowego RRM z zastosowaniem leku Fesgo® (badanie FEDERICA).

Nie badano stosowania leku Fesgo® u pacjentów z wartością LVEF przed leczeniem < 55% (wczesny rak piersi) lub < 50% (rak piersi uogólniony); z niewydolnością serca (NŁS) w wywiadzie; stanami, w których może być zaburzona funkcja lewej komory (niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, lub poprzednie leczenie antracyklinami z dawką kumulatywną doksorubicyny lub leku równoważnego > 360 mg/m²). Ponadto nie badano stosowania pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem u pacjentów z obniżeniem LVEF do < 50% podczas poprzedniego leczenia adjuwantowego trastuzumabem.

Należy ocenić LVEF przed zastosowaniem leku Fesgo® oraz regularnie w trakcie leczenia (np. jednokrotnie w trakcie leczenia neoadjuwantowego i co 12 tygodni w trybie adjuwantowym lub leczenia raka uogólnionego), aby upewnić się, że wartość LVEF mieści się w granicach normy. Jeśli LVEF spadnie, jak wskazano w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, i nie poprawi się lub dalej spadnie w kolejnym badaniu, należy dokładnie rozważyć możliwość przerwania stosowania leku Fesgo®, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko.

Ryzyko powikłań sercowych należy dokładnie przeanalizować i zważyć, biorąc pod uwagę potrzebę medyczną dla każdego pacjenta przed zastosowaniem leku Fesgo® z lekami z grupy antracyklin. Ze względu na działanie farmakologiczne leków działających na HER2 oraz leków z grupy antracyklin, można oczekiwać, że ryzyko toksyczności kardiologicznej może być wyższe przy jednoczesnym stosowaniu leku Fesgo® i antracyklin w porównaniu do ich stosowania sekwencyjnego.

Sekwencyjne stosowanie leku Fesgo® (w połączeniu z taksanem) badano po doksorubicynie jako składnik dwóch schematów opartych na antracyklinach w badaniu FEDERICA, podczas gdy sekwencyjne stosowanie pertuzumabu do wlewu dożylnego (w połączeniu z trastuzumabem i taksanem) badano po epirubicynie lub doksorubicynie jako składnik wielu schematów opartych na antracyklinach w badaniach APHINITY i BERENICE. Jednak dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania pertuzumabu do wlewu dożylnego w połączeniu z trastuzumabem i antracykliną. W badaniu TRYPHAENA pertuzumab do wlewu dożylnego w połączeniu z trastuzumabem stosowano jednocześnie z epirubicyną jako część schematu FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leczenie otrzymywali tylko pacjenci, którzy wcześniej nie stosowali chemioterapii, i otrzymali niską dawkę kumulatywną epirubicyny (do 300 mg/m²). W tym badaniu bezpieczeństwo kardiologiczne było podobne do obserwowanego u pacjentów otrzymujących podobny schemat, ale z sekwencyjnym stosowaniem pertuzumabu (po chemioterapii FEC).

Reakcje związane z iniekcją/reakcje infuzyjne

Stosowanie leku Fesgo® wiązało się z reakcjami związanymi z iniekcją (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Reakcje związane z iniekcją definiowano jako każdą reakcję ogólnoustrojową z objawami takimi jak gorączka, dreszcze, ból głowy, prawdopodobnie spowodowaną uwalnianiem cytokin, które występuje w ciągu 24 godzin po podaniu leku Fesgo®. Zaleca się dokładne obserwowanie pacjentów podczas i przez 30 minut po podaniu dawki załadunkowej oraz podczas i przez 15 minut po podaniu dawki utrzymania leku Fesgo®. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji związanej z iniekcją należy spowolnić tempo iniekcji lub przerwać iniekcję i podać odpowiednie leczenie farmakologiczne. Należy ocenić stan pacjenta i dokładnie go monitorować do całkowitego ustąpienia objawów i znaków. U pacjentów z ciężkimi reakcjami związanymi z iniekcją należy rozważyć całkowite odstawienie leku. Ocena kliniczna powinna uwzględniać ciężkość poprzedniej reakcji i odpowiedź na leczenie tej reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Choć nie obserwowano śmiertelnych skutków reakcji związanej z iniekcją przy stosowaniu leku Fesgo®, należy zachować ostrożność, ponieważ reakcje infuzyjne prowadzące do śmierci były związane z dożylnym podawaniem pertuzumabu w połączeniu z dożylnym podawaniem trastuzumabu i chemioterapią.

Reakcje nadwrażliwości/ anafilaksja

Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem reakcji nadwrażliwości. Przy stosowaniu pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią obserwowano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję i przypadki ze śmiertelnym skutkiem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Większość reakcji anafilaktycznych występowała w pierwszych 6–8 cyklach leczenia przy stosowaniu pertuzumabu i trastuzumabu w połączeniu z chemioterapią. Powinny być dostępne leki do natychmiastowego leczenia takich reakcji, a także wyposażenie do resuscytacji i intensywnej terapii. Lek Fesgo® należy całkowicie odstawić w przypadku rozwoju reakcji nadwrażliwości stopnia 4 (anafilaksja) według NCI-CTCAE, skurczu oskrzeli lub ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Lek Fesgo® jest przeciwwskazany u pacjentów z znaną nadwrażliwością na pertuzumab, trastuzumab lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Neutropenia gorączkowa

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Fesgo® w połączeniu z taksanem występuje zwiększony ryzyko rozwoju neutropenii gorączkowej.

U pacjentów otrzymujących leczenie pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem i doksorubicyną, ryzyko neutropenii gorączkowej było większe w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, trastuzumab i doksorubicynę, szczególnie w pierwszych 3 cyklach leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W badaniu CLEOPATRA u pacjentów z rakiem piersi uogólnionym minimalny poziom neutrofili był podobny u pacjentów otrzymujących pertuzumab i u pacjentów otrzymujących placebo. Wyższa częstość występowania neutropenii gorączkowej u pacjentów otrzymujących pertuzumab była związana z wyższą częstością występowania mucozytu i biegunki u tych pacjentów. Należy rozważyć leczenie objawowe mucozytu i biegunki. Po odstawieniu doksorubicyny nie odnotowano przypadków neutropenii gorączkowej.

Biegunka

Lek Fesgo® może powodować ciężką biegunkę. Biegunka najczęściej występuje podczas jednoczesnego stosowania z terapią taksanami. U pacjentów starszych (≥ 65 lat) ryzyko wystąpienia biegunki może być wyższe w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej (< 65 lat). Leczenie biegunki należy prowadzić zgodnie ze standardową praktyką i zaleceniami. Należy rozważyć wcześniejsze podanie loperamidu, uzupełnienie płynów i elektrolitów, szczególnie u pacjentów starszych oraz w przypadku ciężkiej lub długotrwałej biegunki. W przypadku braku poprawy stanu pacjenta należy rozważyć przerwanie terapii lekiem Fesgo®. Po ustabilizowaniu kontroli nad biegunką leczenie lekiem Fesgo® można wznowić.

Reakcje ze strony płuc

Ciężkie reakcje ze strony płuc obserwowano w okresie pozarejestracyjnym po stosowaniu trastuzumabu. Te zjawiska czasem były śmiertelne. Ponadto raportowano przypadki choroby śródmiąższowej płuc, w tym infiltratów płucnych, ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia płuc, zapalenia płuc, wypływu do opłucnej, niewydolności oddechowej, ostrego obrzęku płuc i niewydolności oddechowej. Czynniki ryzyka choroby śródmiąższowej płuc obejmują poprzednie lub współistniejące stosowanie innych leków przeciwnowotworowych, które mogą prowadzić do rozwoju choroby śródmiąższowej płuc, takich jak taksany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia. Te zjawiska mogą występować jako przejaw reakcji infuzyjnych lub mieć opóźniony początek. Pacjenci z dusznością w spoczynku spowodowaną powikłaniami zaawansowanego nowotworu lub chorobami współistniejącymi mają zwiększone ryzyko reakcji ze strony płuc. Dlatego tych pacjentów nie należy leczyć lekiem Fesgo®. Należy zachować ostrożność w kwestii zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leczenie taksanami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia lekiem Fesgo® i przez 7 miesięcy po ostatnim podaniu.

Ciąża

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną pertuzumabu. Dane dotyczące stosowania pertuzumabu u ciężarnych kobiet są ograniczone.

Nie wiadomo z badań na zwierzętach, czy trastuzumab wpływa na płodność. Jednak w okresie pozarejestracyjnego stosowania trastuzumabu odnotowano przypadki zaburzeń rozwoju nerek płodu i/lub ich funkcji, towarzyszących oligohydramniosowi, niektóre przypadki związane z letalną hipoplazją płuc płodu, jeśli kobieta otrzymywała trastuzumab w czasie ciąży.

Ze względu na powyższe badania na zwierzętach i dane z okresu pozarejestracyjnego, należy unikać stosowania leku Fesgo® w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety, które zajadły, należy poinformować o możliwym szkodliwym działaniu na płód. Jeśli ciężarna kobieta otrzymuje leczenie lekiem Fesgo® lub jeśli pacjentka zajadła podczas leczenia lekiem Fesgo® lub w ciągu 7 miesięcy po ostatnim podaniu leku Fesgo®, zaleca się dokładne monitorowanie z udziałem wielospecjalistycznej grupy.

Karmienie piersią

Ponieważ ludzkie IgG są wydzielane do ludzkiego mleka matki, a możliwość wchłaniania i szkodliwość dla dziecka są nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w okresie leczenia lekiem Fesgo® i przez 7 miesięcy po ostatnim podaniu.

Płodność

Pertuzumab

Nie przeprowadzono specjalnych badań na zwierzętach dotyczących wpływu pertuzumabu na płodność. Dane z badań toksyczności wielokrotnych dawek trwających do 6 miesięcy nie wykazały niepożądanych reakcji ze strony narządów rozrodczych u samców i samic makaków jawajskich.

Trastuzumab

Badania wpływu trastuzumabu na funkcję rozrodczą makaków jawajskich nie wykazały oznak zaburzeń płodności u samic makaków jawajskich.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Lek Fesgo® ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentom, u których wystąpiły reakcje związane z iniekcją leku lub zawroty głowy (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”), należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami, dopóki objawy nie ustąpią.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Fesgo® należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w przepisywaniu leków przeciwnowotworowych. Lek Fesgo® może podawać wyłącznie lekarz przygotowany na leczenie reakcji anafilaktycznych, a wstrzyknięcie należy wykonywać w oddziałach wyposażonych w pełny sprzęt reanimacyjny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W celu uniknięcia błędu podania leku ważne jest sprawdzenie oznaczenia na butelkach, aby upewnić się, że przygotowywany i podawany lek to Fesgo®.

Pacjenci aktualnie otrzymujący pertuzumab i trastuzumab dożylnie mogą być przestawieni na leczenie lekiem Fesgo®. Przejście z leczenia dożylnego pertuzumabem i trastuzumabem na Fesgo® (lub odwrotnie) było badane w badaniu klinicznym MO40628 (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dawki

U pacjentów leczonych lekiem Fesgo® guz powinien mieć status HER2-dodatni, potwierdzony wynikiem 3+ punktów w badaniu immunohistochemicznym (IHC) i/lub stosunkiem ≥ 2,0 w badaniu hybrydyzacji in situ (ISH), uzyskanym za pomocą zwalidowanych metod.

W celu zapewnienia dokładności i powtarzalności wyników badanie należy przeprowadzać w wyspecjalizowanym laboratorium, które może zagwarantować walidację metod badawczych. Aby uzyskać szczegółowe instrukcje dotyczące przeprowadzania badania i interpretacji jego wyników, należy zapoznać się z informacją dotyczącą zwalidowanych metod oznaczania HER2.

Zalecenia dotyczące dawkowania leku Fesgo® w wczesnym i przerzutowym raku piersi przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Zalecane dawki i schematy stosowania leku Fesgo®

a Pacjentów należy obserwować pod kątem wystąpienia reakcji związanych z wstrzyknięciem oraz reakcji nadwrażliwości.

b Okres obserwacji powinien rozpocząć się po podaniu leku Fesgo® i zakończyć się przed kolejnym podaniem jakiejkolwiek chemioterapii.

Pacjentom otrzymującym taxan lek Fesgo® należy podawać przed taxanem.

Zalecana dawka początkowa docetakselu stosowanego w połączeniu z lekiem Fesgo® wynosi 75 mg/m2, a następnie dawkę docetakselu należy zwiększyć do 100 mg/m2 w zależności od wybranego schematu i tolerancji dawki początkowej. Możliwa jest zalecana dawka początkowa docetakselu wynosząca 100 mg/m2 co 3 tygodnie, w zależności od wybranego schematu. W przypadku stosowania schematu opartego na karboplatynie zalecana dawka docetakselu wynosi stałe 75 mg/m2 (bez zwiększania dawki). W przypadku stosowania w połączeniu z lekiem Fesgo® w trybie adiuwantnym zalecana dawka paklitakselu wynosi 80 mg/m2 raz w tygodniu przez 12 cykli tygodniowych.

Pacjentom otrzymującym terapię opartą na antracyklinach lek Fesgo® należy podawać po zakończeniu pełnego cyklu terapii antracykliną (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Rak piersi uogólniony

Lek Fesgo® należy stosować w połączeniu z docetakselem. Leczenie lekiem Fesgo® można kontynuować do progresji choroby lub wystąpienia toksyczności nieodwracalnej, nawet jeśli leczenie docetakselem zostało zakończone (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Wczesny rak piersi

W trybie terapii neoadiuwantnej lek Fesgo® należy stosować przez 3–6 cykli w połączeniu z chemioterapią jako część pełnego schematu leczenia wczesnego raka piersi.

W trybie terapii adiuwantnej lek Fesgo® należy stosować łącznie przez rok (do 18 cykli lub do nawrotu choroby, lub do wystąpienia toksyczności nieodwracalnej, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej) jako część pełnego schematu leczenia wczesnego raka piersi i niezależnie od czasu operacji. Leczenie powinno obejmować standardową chemioterapię opartą na antracyklinie i/lub taxanie. Leczenie lekiem Fesgo® należy rozpocząć w dniu 1 pierwszego cyklu opartego na taxanie i kontynuować nawet po zakończeniu chemioterapii.

Opóźnione lub pominięte dawki

Jeśli czas między dwoma kolejnymi wstrzyknięciami wynosi:

• mniej niż 6 tygodni, dawkę utrzymującą 600 mg/600 mg leku Fesgo® należy podać jak najszybciej. Następnie kontynuować podawanie co 3 tygodnie.
• 6 tygodni lub więcej, należy ponownie podać dawkę nasycającą 1200 mg/600 mg leku Fesgo® z kolejnym podaniem dawki utrzymującej 600 mg/600 mg leku Fesgo® co 3 tygodnie.

Korekta dawki

Zmniejszanie dawki leku Fesgo® nie jest zalecane. Może być konieczne przerwanie leczenia lekiem Fesgo® na decyzję lekarza.

Można kontynuować terapię w okresach odwracalnej mielosupresji wywołanej chemioterapią, jednak należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem powikłań neutropenii w tym czasie.

W sprawie korekty dawki docetakselu i innych leków chemioterapeutycznych należy zapoznać się z odpowiednią instrukcją do leku.

Przejście z leczenia pertuzumabem i trastuzumabem dożylne na leczenie lekiem Fesgo®

• Jeśli od daty ostatniego podania pertuzumabu i trastuzumabu dożylnie minęło mniej niż 6 tygodni, lek Fesgo® należy stosować w dawce utrzymującej 600 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu co 3 tygodnie w kolejnych dawkach.
• Jeśli od daty ostatniego podania pertuzumabu i trastuzumabu dożylnie minęło 6 lub więcej tygodni, lek Fesgo® należy stosować w dawce nasycającej 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu, a następnie w dawce utrzymującej 600 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu co 3 tygodnie w kolejnych dawkach.

Zaburzenia funkcji lewej komory serca

Podawanie leku Fesgo® należy wstrzymać co najmniej na 3 tygodnie w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów i objawów wskazujących na niewydolność serca. Stosowanie leku Fesgo® należy przerwać, jeśli potwierdzona zostanie niewydolność serca (szczegółowe informacje patrz w sekcji „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Pacjenci z rakiem piersi uogólnionym

Wskaźnik frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) przed leczeniem powinien wynosić ≥ 50 %. Podawanie leku Fesgo® należy wstrzymać co najmniej na 3 tygodnie w następujących przypadkach:

• spadek LVEF poniżej 40 %;
• wartość LVEF 40–45 % przy spadku o ≥ 10 punktów procentowych w porównaniu z wartością przed leczeniem.

Leczenie lekiem Fesgo® można wznowić, gdy wartość LVEF wróci do poziomu > 45 % lub do 40–45 % przy różnicy < 10 punktów procentowych w porównaniu z wartościami przed leczeniem.

Pacjenci z wczesnym rakiem piersi

Wskaźnik LVEF przed leczeniem powinien wynosić ≥ 55 % (≥ 50 % po zakończeniu stosowania składnika antracyklinowego chemioterapii, jeśli dotyczy).

Podawanie leku Fesgo® należy wstrzymać co najmniej na 3 tygodnie przy spadku LVEF poniżej 50 %, związanym ze spadkiem o ≥ 10 punktów procentowych w porównaniu z wartościami przed leczeniem.

Leczenie lekiem Fesgo® można wznowić, gdy wartość LVEF wróci do poziomu ≥ 50 % lub do różnicy < 10 punktów procentowych w porównaniu z wartościami przed leczeniem.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności stosowania leku Fesgo® u pacjentów w wieku ≥ 65 i < 65 lat. Korekty dawki u pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie należy stosować. Dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku > 75 lat są ograniczone.

Informacje dotyczące oceny bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w podeszłym wieku znajdują się w sekcji „Działania niepożądane”.

Zaburzenia funkcji nerek

Korekta dawki leku Fesgo® nie jest wymagana u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Nie można podać zaleceń pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne (PK) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Fesgo® u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie były badane. Mało prawdopodobne, aby pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby wymagali korekty dawki leku Fesgo®. Brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Lek Fesgo® należy podawać wyłącznie w formie wstrzyknięcia podskórnej. Lek Fesgo® nie jest przeznaczony do dożylnej aplikacji.

Miejsce wstrzyknięcia podskórnej należy naprzemiennie zmieniać tylko między lewym a prawym udem. Nowe wstrzyknięcia należy wykonywać w odległości co najmniej 2,5 cm od miejsca poprzedniego wstrzyknięcia na zdrowej skórze i nigdy nie wstrzykiwać w obszary skóry z zaczerwienieniem, siniakami, bólem lub zgrubieniem. Nie należy dzielić dawki między dwie strzykawki ani między dwa miejsca wstrzyknięcia. Podczas cyklu leczenia lekiem Fesgo® inne leki do podania podskórnie należy podawać w inne obszary.

Dawkę nasycającą i utrzymującą należy podawać odpowiednio w ciągu 8 i 5 minut.

W celu monitorowania reakcji związanych z wstrzyknięciem zaleca się okres obserwacji przez 30 minut po zakończeniu podania dawki nasycającej leku Fesgo® i przez 15 minut po zakończeniu podania dawki utrzymującej (patrz sekcje „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Reakcje związane z wstrzyknięciem

W przypadku wystąpienia reakcji związanych z podaniem, wstrzyknięcie można spowolnić lub zatrzymać (patrz sekcje „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). Leczenie, w tym tlen, agonisty beta, leki przeciwhistaminowe, szybkie dożylne podawanie płynów i leki przeciwgorączkowe, może również pomóc w złagodzeniu objawów ogólnych.

Reakcje nadwrażliwości / anafilaksja

Wstrzyknięcie należy natychmiast i na stałe przerwać w przypadku wystąpienia u pacjenta reakcji stopnia 4 (anafilaksja) według Ogólnych Kryteriów Terminologii dla Niepożądanych Zjawisk Narodowego Instytutu Raka USA (NCI-CTCAE), bronchospazmu lub ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (patrz sekcje „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Szczególne środki ostrożności przy unieszkodliwianiu i inne postępowanie z lekiem

Przed podaniem lek Fesgo® należy sprawdzić wizualnie pod kątem braku zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany zabarwienia. Jeśli występują zanieczyszczenia mechaniczne lub zmieniono zabarwienie, buteleczkę należy unieszkodliwić zgodnie z lokalnymi przepisami unieszkodliwiania.

Butelki nie należy wstrząsać.

Do pobrania roztworu leku Fesgo® z butelki i wykonania wstrzyknięcia podskórnego potrzebne są strzykawka, igła do transferu i igła do wstrzyknięć. Wstrzyknięcia leku Fesgo® można wykonywać za pomocą igieł do wstrzyknięć podskórnych o rozmiarze 25G–27G o długości od 3/8" (10 mm) do 5/8" (16 mm). Lek Fesgo® jest kompatybilny z nierdzewną stalą, polipropylenem, poliwęglanem, polietylenem, poliuretanem, polichlorkiem winylu i fluorowanym polietylenopropylenem.

Ponieważ lek Fesgo® nie zawiera środków konserwujących przeciwbakteryjnych, z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie zostanie użyty natychmiast, przygotowanie należy wykonać w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpylnych. Po pobraniu roztworu do strzykawki zaleca się wymianę igły transferowej na nakrywkę strzykawki w celu zapobieżenia wysychaniu roztworu w strzykawce i zachowania jakości leku. Na strzykawce umieszcza się odrywalny nalepek (odrywalna część etykiety butelki). Igłę do wstrzyknięć podskórnych należy dołączyć do strzykawki bezpośrednio przed podaniem, a następnie dostosować objętość do 15 ml przy stosowaniu leku Fesgo® 1200 mg/600 mg i do 10 ml przy stosowaniu leku Fesgo® 600 mg/600 mg.

Lek Fesgo® przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub odpady należy unieszkodliwić zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Fesgo® u dzieci i młodzieży (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Brakuje wystarczającego doświadczenia w stosowaniu leku Fesgo® u dzieci wskazanym z powodu raka piersi.

Przedawkowanie.

Najwyższa badana dawka leku Fesgo® wynosiła 1200 mg pertuzumabu/600 mg trastuzumabu. W przypadku przedawkowania należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów i objawów działań niepożądanych i podać odpowiednie leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi (≥ 30 %) obserwowanymi u pacjentów leczonych lekiem Fesgo® lub pertuzumabem do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią były: wypadanie włosów, biegunka, nudności, anemia, osłabienie i artralgia.

Najczęstszymi poważnymi efektami ubocznymi (≥ 1 %) obserwowanymi u pacjentów leczonych lekiem Fesgo® lub pertuzumabem do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem były: gorączkowa neutropenia, niewydolność serca, podwyższona temperatura, neutropenia, sepsa neutropenicza, zmniejszona liczba neutrofili i zapalenie płuc.

Profil bezpieczeństwa leku Fesgo® był ogólnie zgodny z znanym profilem bezpieczeństwa pertuzumabu do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem, z dodatkowym efektem ubocznym stanowiącym reakcję w miejscu wstrzyknięcia (15,3 % w porównaniu do 0,4 %).

W badaniu podstawowym FEDERICA częstość poważnych działań niepożądanych była podobna w grupie pacjentów otrzymujących lek Fesgo® i w grupie pacjentów otrzymujących pertuzumab dożylnie w połączeniu z trastuzumabem. Poniższe działania niepożądane występowały częściej (≥ 5 %) po zastosowaniu leku Fesgo® niż po zastosowaniu pertuzumabu dożylnie w połączeniu z trastuzumabem: wypadanie włosów — 79 % w porównaniu do 73 %, mialgia — 27,0 % w porównaniu do 20,6 % oraz duszność — 12,1 % w porównaniu do 6 %.

Bezpieczeństwo stosowania pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem oceniano u 3834 pacjentów z rakiem piersi HER2-dodatnim w badaniach podstawowych CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY oraz FEDERICA. Ogólnie bezpieczeństwo było podobne w tych badaniach, choć częstość oraz najczęściej występujące działania niepożądane różniły się w zależności od tego, czy kombinacja pertuzumabu z trastuzumabem była stosowana równocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi, czy bez nich.

W tabeli 2 w pierwszej kolumnie wymieniono działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią w poniżej wymienionych badaniach klinicznych podstawowych (n = 3834) oraz w okresie pozarejestracyjnym. Ze względu na to, że pertuzumab stosowany jest w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią, trudno jest ustalić związek przyczynowo-skutkowy działania niepożądanego z konkretnym lekiem. W dwóch ostatnich kolumnach przedstawiono informacje o działaniach niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów otrzymujących lek Fesgo® w badaniu FEDERICA (n = 243), przy stosowaniu leku Fesgo® w połączeniu z chemioterapią oraz jako monoterapii.

• Badanie CLEOPATRA, w którym pertuzumab był stosowany w połączeniu z trastuzumabem i doksztamaksylem u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (n = 453).
• Badania NEOSPHERE (n = 309) i TRYPHAENA (n = 218), w których pertuzumab był stosowany w trybie neoadiuwantnym w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią u pacjentów z lokalnie zaawansowanym, zapalnym lub wczesnym rakiem piersi.
• Badanie APHINITY, w którym pertuzumab był stosowany w trybie adiuwantnym w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią opartą na antracyklinach lub schematach niezawierających antracyklin, ale zawierających taksan, u pacjentów z wczesnym rakiem piersi (n = 2364).
• Badanie FEDERICA, w którym lek Fesgo® (n = 243) lub pertuzumab do wstrzykiwania dożylnego oraz trastuzumab (n = 247) początkowo były stosowane w połączeniu z chemioterapią (faza neoadiuwantna), a następnie jako monoterapia (faza adiuwantna) u pacjentów z wczesnym rakiem piersi.

Działania niepożądane wymieniono poniżej według klas systemów narządów (KSN) zgodnie z MedDRA oraz według kategorii częstości:

• bardzo często (≥ 1/10);
• często (od ≥ 1/100 do < 1/10);
• rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100);
• rzadkie (od ≥ 1/10000 do < 1/1000);
• bardzo rzadkie (< 1/10000);
• częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie według częstości i KSN działania niepożądane są uporządkowane według malejącego stopnia nasilenia.

Tabela 2

Streszczenie charakterystyki działań niepożądanych u pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem w badaniach klinicznych podstawowych^, ^^ oraz w okresie pozarejestracyjnym†

^ Przedstawiono dane połączone uzyskane w trakcie ogólnego okresu leczenia w badaniu CLEOPATRA (data zakończenia zbierania danych – 11 lutego 2014 r.; mediana liczby cykli leczenia pertuzumabem wynosiła 24) oraz etapu leczenia neoadiuwantnego w badaniu NEOSPHERE (mediana liczby cykli leczenia pertuzumabem wynosiła 4 we wszystkich grupach leczenia) i w badaniu TRYPHAENA (mediana liczby cykli leczenia pertuzumabem wynosiła 3–6 w grupach leczenia), okresu leczenia w badaniu APHINITY (mediana liczby cykli leczenia pertuzumabem wynosiła 18) i okresu leczenia w badaniu FEDERICA (mediana liczby cykli leczenia lekiem Fesgo® wynosiła 18).

^^ Przedstawiono dane uzyskane w trakcie stosowania leku Fesgo® w całym okresie leczenia w badaniu FEDERICA (mediana liczby cykli leczenia lekiem Fesgo® wynosiła 18).

* Zgłaszano w tym także reakcje niepożądane zakończone śmiercią.

** Dane z ogólnego okresu leczenia w 5 badaniach (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Częstość zaburzeń czynności lewej komory i niewydolności serca zgłaszanych w poszczególnych badaniach według terminów preferencyjnych zgodnie z MedDRA.

° Terminy preferencyjne według MedDRA, najczęściej zarejestrowane jako pojęcia medyczne „Reakcja anafilaktyczna” i „Reakcja związana z wstrzyknięciem/reakcja infuzyjna”, dodatkowo opisane w sekcji „Opis poszczególnych reakcji niepożądanych”.

°° W badaniu FEDERICA nie odnotowano przypadków choroby śródmiąższowej płuc, jednak takie przypadki obserwowano przy stosowaniu trastuzumabu.

°°° Obserwowano wyłącznie przy stosowaniu leku Fesgo® (związane z podskórnym wstrzyknięciem). Wyższa częstość zarejestrowana w etapie leczenia adiuwantnego wiązana jest z dłuższym okresem leczenia, gdy lek Fesgo® stosowano jako monoterapię.

† Reakcje niepożądane zgłoszone w okresie po rejestracji.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Zaburzenia czynności lewej komory

Lek Fesgo ®

W podstawowym badaniu FEDERICA częstość niewydolności serca objawowej (klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association [NYHA]) ze spadkiem FWSL o co najmniej 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i do < 50 % wynosiła 0,4 % u pacjentów leczonych lekiem Fesgo® w porównaniu do 0 % u pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem w etapie leczenia neoadiuwantnego (w połączeniu z chemioterapią). U żadnego z pacjentów leczonych lekiem Fesgo®, u których rozwinęła się niewydolność serca objawowa, stan nie uległ poprawie na datę zakończenia zbierania danych, a jeden pacjent przedwcześnie przerwał leczenie lekiem Fesgo® z powodu niewydolności serca objawowej. Częstość wystąpienia niewydolności serca objawowej ze spadkiem FWSL o co najmniej 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i do < 50 % była podobna w etapie leczenia adiuwantnego (gdy lek Fesgo® stosowano jako monoterapię) i w dalszej obserwacji. Bezobjawowy lub małoobjawowy (klasa II według NYHA) spadek FWSL o co najmniej 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i do < 50 % (potwierdzony drugim pomiarem FWSL) nie został zarejestrowany u pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i został zarejestrowany u 0,4 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie i trastuzumabem w leczeniu neoadiuwantnym (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Nie odnotowano przypadków bezobjawowego lub małoobjawowego (klasa II według NYHA) spadku FWSL o co najmniej 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i do < 50 % (potwierdzony drugim pomiarem FWSL) w obu grupach w etapie leczenia adiuwantnego. W dalszej obserwacji ta reakcja niepożądana ze strony serca została zarejestrowana u 1,6 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i u 3,6 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem.

Pertuzumab do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W podstawowym badaniu CLEOPATRA częstość zaburzeń czynności lewej komory w trakcie badanego leczenia była wyższa w grupie leczenia placebo niż w grupie leczenia pertuzumabem (8,6 % i 6,6 % odpowiednio). Częstość objawowych zaburzeń czynności lewej komory była również niższa w grupie leczenia pertuzumabem (1,8 % w grupie leczenia placebo w porównaniu do 1,5 % w grupie leczenia pertuzumabem) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniu leczenia neoadiuwantnego NEOSPHERE, w którym pacjenci otrzymali cztery cykle pertuzumabu jako leczenie neoadiuwantne, częstość zaburzeń czynności lewej komory (w całym okresie leczenia) była wyższa w grupie leczenia pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną (7,5 %) w porównaniu z grupą leczenia trastuzumabem i doksorubicyną (1,9 %). W grupie leczenia trastuzumabem i doksorubicyną odnotowano jeden przypadek objawowych zaburzeń czynności lewej komory.

W badaniu leczenia neoadiuwantnego TRYPHAENA częstość zaburzeń czynności lewej komory (w całym okresie leczenia) wynosiła 8,3 % w grupie leczenia pertuzumabem plus trastuzumab i FEC (5-fluorouracyl, epirubicyna, cyklofosfamid) z kolejnym stosowaniem pertuzumabu plus trastuzumab i doksorubicyny; 9,3 % w grupie leczenia pertuzumabem plus trastuzumab i doksorubicyną po FEC; i 6,6 % w grupie leczenia pertuzumabem w połączeniu z TCH (doksorubicyna, karboplatyna i trastuzumab). Częstość objawowych zaburzeń czynności lewej komory (niewydolność serca) wynosiła 1,3 % w grupie leczenia pertuzumabem plus trastuzumab i doksorubicyną po FEC (z wyłączeniem pacjenta, u którego wystąpiły objawowe zaburzenia czynności lewej komory w trakcie leczenia FEC przed leczeniem pertuzumabem plus trastuzumab i doksorubicyną), a także 1,3 % w grupie leczenia pertuzumabem w połączeniu z TCH. U żadnego pacjenta w grupie leczenia pertuzumabem plus trastuzumab i FEC z kolejnym stosowaniem pertuzumabu plus trastuzumab i doksorubicyny nie wystąpiły objawowe zaburzenia czynności lewej komory.

W okresie leczenia neoadiuwantnego badania BERENICE częstość objawowych zaburzeń czynności lewej komory klasy III/IV według NYHA (niewydolność serca zgodnie z NCI-CTCAE wersja 4) wynosiła 1,5 % w grupie leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (AC) w trybie skondensowanym (z skróconymi interwałami podania) z kolejnym stosowaniem pertuzumabu plus trastuzumab i paklitakselu i u żadnego z pacjentów (0 %) w grupie leczenia FEC z kolejnym stosowaniem pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem i doksorubicyną nie rozwinęły się objawowe zaburzenia czynności lewej komory. Częstość bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory (spadek frakcji wyrzutowej zgodnie z NCI-CTCAE wersja 4) wynosiła 7 % w grupie leczenia AC w trybie skondensowanym z kolejnym stosowaniem pertuzumabu plus trastuzumab i paklitakselu i 3,5 % w grupie leczenia FEC z kolejnym stosowaniem pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem i doksorubicyną.

W badaniu APHINITY częstość objawowych zaburzeń czynności lewej komory (klasa funkcjonalna III lub IV według NYHA) ze spadkiem FWSL o co najmniej 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i do < 50 % wynosiła < 1 % (0,6 % pacjentów leczonych pertuzumabem w porównaniu do 0,3 % pacjentów leczonych placebo). Wśród pacjentów, u których rozwinęła się objawowa niewydolność serca, stan uległ poprawie u 46,7 % pacjentów leczonych pertuzumabem i u 57,1 % pacjentów leczonych placebo (określone jako wartość FWSL > 50 % w dwóch kolejnych pomiarach) na datę zakończenia zbierania danych. Większość zjawisk została zarejestrowana u pacjentów leczonych antyrakami. Bezobjawowy lub małoobjawowy spadek FWSL (klasa II według NYHAI) o co najmniej 10 punktów procentowych od wartości wyjściowej i do < 50 % został zarejestrowany u 2,7 % pacjentów leczonych pertuzumabem i u 2,8 % pacjentów leczonych placebo, u których stan uległ poprawie u 79,7 % w grupie leczenia pertuzumabem i u 80,6 % pacjentów w grupie leczenia placebo na datę zakończenia zbierania danych.

Reakcje związane z wstrzyknięciem/reakcje infuzyjne

Lek Fesgo®

W podstawowym badaniu FEDERICA reakcje związane z wstrzyknięciem/reakcje infuzyjne określono jako każdą reakcję ogólną zgłoszoną w ciągu 24 godzin po podaniu leku Fesgo® lub dożylnego podania pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Reakcje związane z wstrzyknięciem zarejestrowano u 0,4 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo®, a reakcje infuzyjne zarejestrowano u 10,7 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie i trastuzumabem w leczeniu neoadiuwantnym. W etapie leczenia adiuwantnego u pacjentów leczonych lekiem Fesgo® nie zarejestrowano reakcji związanych z wstrzyknięciem, a reakcje infuzyjne zarejestrowano u 1,6 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie i trastuzumabem. W większości przypadków reakcjami związanymi z wstrzyknięciem/reakcjami infuzyjnymi obserwowanymi przy stosowaniu leku Fesgo® lub dożylnym podaniu pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem były dreszcze, nudności lub wymioty.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, określone jako każda reakcja miejscowa zgłoszona w ciągu 24 godzin po podaniu leku Fesgo®, zarejestrowano u 6,9 % i 12,9 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo® odpowiednio w leczeniu neoadiuwantnym i adiuwantnym; przypadki te miały stopień ciężkości 1 lub 2. W większości przypadków miejscowymi reakcjami obserwowanymi przy stosowaniu leku Fesgo® były ból w miejscu wstrzyknięcia lub zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia.

Pertuzumab do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią

Reakcje związane z podaniem określono w podstawowych badaniach jako każde zjawisko nadwrażliwości, reakcji anafilaktycznej, ostrej reakcji infuzyjnej lub zespołu uwalniania cytokin, które wystąpiły podczas infuzji lub w dniu wykonania infuzji. W podstawowym badaniu CLEOPATRA początkową dawkę pertuzumabu podawano dzień przed podaniem trastuzumabu i doksorubicyny w celu obserwacji reakcji związanych ze stosowaniem pertuzumabu. W pierwszym dniu, gdy podawano wyłącznie pertuzumab, ogólna częstość reakcji infuzyjnych wynosiła 9,8 % w grupie placebo i 13,2 % w grupie leczenia pertuzumabem, przy czym większość reakcji była lekkiego lub średniego stopnia ciężkości. Najczęstsze reakcje infuzyjne (≥ 1,0 %) w grupie leczenia pertuzumabem to podwyższona temperatura, dreszcze, zmęczenie, ból głowy, osłabienie, nadwrażliwość i wymioty.

W drugim cyklu, gdy wszystkie leki podawano w jeden dzień, najczęstsze reakcje infuzyjne (≥ 1,0 %) w grupie leczenia pertuzumabem to zmęczenie, nadwrażliwość na lek, zaburzenia smaku, nadwrażliwość, mialgia i wymioty (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach leczenia neoadiuwantnego i adiuwantnego pertuzumab podawano w jeden dzień z innym badanym leczeniem. Reakcje infuzyjne występowały u 18,6–25,0 % pacjentów w pierwszym dniu podania pertuzumabu (w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią). Typ i ciężkość zjawisk odpowiadały zjawiskom obserwowanym w badaniu CLEOPATRA, przy czym większość reakcji była lekkiego lub średniego stopnia ciężkości.

Reakcje nadwrażliwości/anafilaksji

Lek Fesgo®

W podstawowym badaniu FEDERICA ogólna częstość zjawisk nadwrażliwości/anafilaksji związanych z terapią anty-HER2 wynosiła 1,2 % u pacjentów leczonych lekiem Fesgo® w porównaniu do 0,8 % u pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem, przy czym żadne zjawisko nie było stopnia 3–4 według NCI-CTCAE (wersja 4.0) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U jednego pacjenta wystąpiło zjawisko nadwrażliwości/anafilaksji podczas lub bezpośrednio po podaniu leku Fesgo® w pierwszym cyklu, co doprowadziło do przedwczesnego przerwania terapii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W leczeniu neoadiuwantnym nadwrażliwość na lek zarejestrowano u 0,4 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i u 0,4 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem. W leczeniu adiuwantnym nadwrażliwość na lek zarejestrowano u 0,4 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo®, a u pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem nie odnotowano żadnego przypadku.

Pertuzumab do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W podstawowym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi ogólna częstość zarejestrowanych przez badaczy zjawisk nadwrażliwości/anafilaksji w całym okresie leczenia wynosiła 9,3 % w grupie placebo i 11,3 % w grupie leczenia pertuzumabem, z których 2,5 % i 2,0 % były stopnia 3–4 według NCI-CTCAE odpowiednio. Ogółem u 2 pacjentów w grupie placebo i u 4 pacjentów w grupie leczenia pertuzumabem wystąpiły zjawiska opisane przez badaczy jako anaflaksja (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ogólnie większość reakcji nadwrażliwości była lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości i ustępowała po leczeniu. W wyniku korekty badanego leczenia większość reakcji została oceniona jako wtórna w stosunku do infuzji doksorubicyny.

W badaniach leczenia neoadiuwantnego i adiuwantnego zjawiska nadwrażliwości/anaflaksji odpowiadały tym obserwowanym w badaniu CLEOPATRA. W badaniu NEOSPHERE u dwóch pacjentów w grupie leczenia pertuzumabem i doksorubicyną wystąpiła anaflaksja. W obu badaniach TRYPHAENA i APHINITY ogólna częstość nadwrażliwości/anaflaksji była najwyższa w grupie leczenia pertuzumabem i TCH (13,2 % i 7,6 % odpowiednio), z których 2,6 % i 1,3 % zjawisk odpowiednio były stopnia 3–4 ciężkości według NCI-CTCAE.

Febrylne neutropenie

Lek Fesgo ®

W podstawowym badaniu FEDERICA febrylne neutropenie (stopień ciężkości 3 lub 4) występowało u 6,6 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i u 5,6 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem w leczeniu neoadiuwantnym. W leczeniu adiuwantnym nie zarejestrowano przypadków febrylnego neutropenii (stopień ciężkości 3 lub 4).

Tak jak w podstawowych badaniach pertuzumabu do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem, wyższa częstość febrylnego neutropenii (stopień ciężkości 3 lub 4) obserwowana była u pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych pertuzumabem dożylnie i trastuzumabem (13,0 %), podobnie częstość febrylnego neutropenii u pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych lekiem Fesgo® była również najwyższa (13,7 %) w leczeniu neoadiuwantnym. W leczeniu adiuwantnym w żadnej grupie pacjentów nie zarejestrowano przypadków febrylnego neutropenii (stopień ciężkości 3 lub 4).

Pertuzumab do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W podstawowym badaniu CLEOPATRA u większości pacjentów w obu grupach leczenia wystąpiło co najmniej jedno zjawisko leukopenii (63,0 % pacjentów w grupie leczenia pertuzumabem i 58,3 % pacjentów w grupie placebo), z których w większości przypadków obserwowano neutropenię (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Febrylne neutropenie wystąpiło u 13,7 % pacjentów w grupie leczenia pertuzumabem i u 7,6 % pacjentów w grupie placebo. W obu grupach leczenia udział pacjentów, u których wystąpiło febrylne neutropenie, był najwyższy w pierwszym cyklu terapii i następnie systematycznie się zmniejszał. Zwiększenie częstości febrylnego neutropenii obserwowano u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w obu grupach leczenia w porównaniu z pacjentami innych ras i z innych regionów geograficznych. Wśród pacjentów pochodzenia azjatyckiego częstość febrylnego neutropenii była wyższa u tych, którzy otrzymywali leczenie pertuzumabem (25,8 %), w porównaniu z grupą placebo (11,3 %).

W badaniu NEOSPHERE febrylne neutropenie wystąpiło u 8,4 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną, w porównaniu z 7,5 % pacjentów leczonych leczeniem trastuzumabem i doksorubicyną. W badaniu TRYPHAENA febrylne neutropenie wystąpiło u 17,1 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem + TCH i u 9,3 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną po FEC. W badaniu TRYPHAENA częstość febrylnego neutropenii była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali sześć cykli pertuzumabu, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali trzy cykle pertuzumabu, niezależnie od stosowania chemioterapii. Tak jak w badaniu CLEOPATRA, wyższa częstość neutropenii i febrylnego neutropenii obserwowana była u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z innymi pacjentami w obu badaniach leczenia neoadiuwantnego. W badaniu NEOSPHERE febrylne neutropenie wystąpiło u 8,3 % pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną, w porównaniu z 4,0 % pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych leczeniem neoadiuwantnym trastuzumabem i doksorubicyną.

W badaniu APHINITY febrylne neutropenie wystąpiło u 12,1 % pacjentów leczonych pertuzumabem i u 11,1 % pacjentów leczonych placebo. Tak jak w badaniach CLEOPATRA, TRYPHAENA i NEOSPHERE, wyższa częstość febrylnego neutropenii obserwowana była u pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych pertuzumabem w porównaniu z pacjentami innych ras w badaniu APHINITY (15,9 % pacjentów leczonych pertuzumabem i 9,9 % pacjentów grupy placebo).

Diareia

Lek Fesgo ®

W podstawowym badaniu FEDERICA w leczeniu neoadiuwantnym diareia występowała u 60,5 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i u 54,8 % pacjentów leczonych pertuzumabem do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem. Diareia ≥ stopnia 3 zarejestrowana była u 6,6 % pacjentów w grupie leczenia lekiem Fesgo® w porównaniu z 4,0 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W leczeniu adiuwantnym diareia występowała u 17,7 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i u 20,6 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem. Diareia ≥ stopnia 3 ciężkości została zarejestrowana u 0 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo®, w porównaniu z 1,2 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem.

Pertuzumab do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W podstawowym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi diareia występowała u 68,4 % pacjentów leczonych pertuzumabem i u 48,7 % pacjentów leczonych placebo (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Większość zjawisk była lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości i występowała w pierwszych kilku cyklach leczenia. Częstość diarei stopnia 3–4 według NCI-CTCAE wynosiła 9,3 % u pacjentów leczonych pertuzumabem w porównaniu z 5,1 % w grupie leczenia placebo. Mediana czasu trwania najdłuższego epizodu wynosiła 18 dni u pacjentów leczonych pertuzumabem i 8 dni w grupie leczenia placebo. W przypadkach diarei obserwowano dobrą odpowiedź na leczenie profilaktyczne lekami przeciwdziarne.

W badaniu NEOSPHERE diareia występowała u 45,8 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną, w porównaniu z 33,6 % pacjentów leczonych leczeniem trastuzumabem i doksorubicyną. W badaniu TRYPHAENA diareia występowała u 72,3 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem + TCH i u 61,4 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną po FEC. W obu badaniach większość zjawisk była lekkiego lub umiarkowanego stopnia ciężkości.

W badaniu APHINITY wyższa częstość diarei została zarejestrowana w grupie leczenia pertuzumabem (71,2 %) w porównaniu z grupą placebo (45,2 %). Diareia ≥ stopnia 3 ciężkości została zarejestrowana u 9,8 % pacjentów w grupie pertuzumabu w porównaniu z 3,7 % w grupie placebo. Większość zarejestrowanych zjawisk była stopnia 1 lub 2 ciężkości. Najwyższa częstość diarei (wszystkie stopnie ciężkości) została zarejestrowana w okresie terapii celowanej + chemioterapii taksanem (61,4 % pacjentów w grupie pertuzumabu w porównaniu z 33,8 % pacjentów w grupie placebo). Częstość diarei była znacznie niższa po odstawieniu chemioterapii i wynosiła 18,1 % u pacjentów grupy pertuzumabu w porównaniu z 9,2 % u pacjentów grupy placebo w okresie terapii celowanej po chemioterapii.

Wysypka

Lek Fesgo ®

W podstawowym badaniu FEDERICA wysypka występowała u 10,7 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i u 15,5 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem w leczeniu neoadiuwantnym. W leczeniu adiuwantnym wysypka została zarejestrowana u 8,2 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i u 8,7 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem. W większości przypadków wysypka była stopnia 1 lub 2 ciężkości.

Pertuzumab do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W podstawowym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi wysypka występowała u 51,7 % pacjentów leczonych pertuzumabem w porównaniu z 38,9 % pacjentów w grupie placebo. Większość zjawisk była stopnia 1 lub 2 ciężkości, występowała w pierwszych dwóch cyklach i odpowiadała na standardową terapię, w tym miejscowe lub doustne leczenie trądziku.

W badaniu NEOSPHERE wysypka występowała u 40,2 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną, w porównaniu z 29,0 % pacjentów leczonych leczeniem trastuzumabem i doksorubicyną. W badaniu TRYPHAENA wysypka występowała u 36,8 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem + TCH i u 20,0 % pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną po FEC. Częstość wystąpienia wysypki była wyższa u pacjentów, którzy otrzymali sześć cykli pertuzumabu, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali trzy cykle pertuzumabu, niezależnie od stosowania chemioterapii.

W badaniu APHINITY reakcja niepożądana w postaci wysypki występowała u 25,8 % pacjentów w grupie pertuzumabu w porównaniu z 20,3 % pacjentów w grupie placebo. W większości przypadków wysypka była stopnia 1 lub 2 ciężkości.

Odchylenia wyników laboratoryjnych

Lek Fesgo ®

W podstawowym badaniu FEDERICA częstość neutropenii stopnia 3–4 według NCI-CTCAE wersja 4 była porównywalna w dwóch grupach leczenia (13,6 % u pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i 13,9 % u pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem) w leczeniu neoadiuwantnym i znacznie niższa w leczeniu adiuwantnym (0,8 % pacjentów leczonych lekiem Fesgo® i 0 % pacjentów leczonych pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem).

Pertuzumab do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem i chemioterapią

W podstawowym badaniu CLEOPATRA w przerzutowym raku piersi częstość neutropenii stopnia 3–4 według NCI-CTCAE wersja 3 była porównywalna w dwóch grupach leczenia (86,3 % u pacjentów w grupie leczenia pertuzumabem i 86,6 % u pacjentów w grupie placebo, w tym 60,7 % i 64,8 % przypadków neutropenii stopnia 4 odpowiednio).

W badaniu NEOSPHERE częstość neutropenii stopnia 3–4 według NCI-CTCAE wersja 3 wynosiła 74,5 % u pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną, w porównaniu z 84,5 % u pacjentów leczonych leczeniem trastuzumabem i doksorubicyną, w tym 50,9 % i 60,2 % przypadków neutropenii stopnia 4 odpowiednio. W badaniu TRYPHAENA częstość neutropenii stopnia 3–4 według NCI-CTCAE wersja 3 wynosiła 85,3 % u pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem + TCH i 77,0 % u pacjentów leczonych leczeniem neoadiuwantnym pertuzumabem, trastuzumabem i doksorubicyną po FEC, w tym 66,7 % i 59,5 % przypadków neutropenii stopnia 4 odpowiednio.

W badaniu APHINITY częstość neutropenii stopnia 3–4 według NCI-CTCAE wersja 4 wynosiła 40,6 % u pacjentów leczonych pertuzumabem, trastuzumabem i chemioterapią w porównaniu z 39,1 % u pacjentów leczonych placebo, trastuzumabem i chemioterapią, w tym 28,3 % i 26,5 % przypadków neutropenii stopnia 4 odpowiednio.

Imunogenność

Tak jak dla wszystkich terapeutycznych białek, istnieje prawdopodobieństwo rozwoju odpowiedzi immunologicznej na pertuzumab i trastuzumab u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Fesgo®.

W badaniu FEDERICA częstość wykrycia przeciwciał wytworzonych w trakcie leczenia przeciwko pertuzumabowi i trastuzumabowi wynosiła odpowiednio 10,6 % (26/245) i 0,4 % (1/245) u pacjentów leczonych pertuzumabem i trastuzumabem dożylnie. Przeciwciała neutralizujące przeciwko pertuzumabowi wykryto u trzech z tych pacjentów, u których wykryto przeciwciała przeciwko pertuzumabowi.

Częstość wykrycia przeciwciał wytworzonych w trakcie leczenia przeciwko pertuzumabowi, trastuzumabowi i przeciwko worgialuronidazie alfa wynosiła odpowiednio 12,9 % (31/241), 2,1 % (5/241) i 6,3 % (15/238) u pacjentów leczonych lekiem Fesgo®. Wśród tych pacjentów przeciwciała neutralizujące przeciwko pertuzumabowi wykryto u dwóch z tych pacjentów, a przeciwciała neutralizujące przeciwko trastuzumabowi – u jednego.

Znaczenie kliniczne wytworzenia przeciwciał przeciwko pertuzumabowi, trastuzumabowi lub worgialuronidazie alfa po leczeniu lekiem Fesgo® jest nieznane.

Przejście z leczenia pertuzumabem i trastuzumabem dożylnie na leczenie lekiem Fesgo® (lub odwrotnie)

W badaniu MO40628 oceniano bezpieczeństwo przejścia z leczenia pertuzumabem i trastuzumabem dożylnie na leczenie lekiem Fesgo® do podania podskórnie (grupa A) i odwrotnie (grupa B). Głównym celem tego badania była ocena preferencji pacjentów dotyczących stosowania leku Fesgo®.

U pacjentów grupy A częstość niepożądanych zjawisk w cyklach 1–3 (leczenie dożylne) wynosiła 77,5 % (62/80 pacjentów) w porównaniu z 72,5 % (58/80 pacjentów) w cyklach 4–6 (leczenie podskórne). U pacjentów grupy B częstość NZ w cyklach 1–3 (leczenie podskórne) wynosiła 77,5 % (62/80 pacjentów) w porównaniu z 63,8 % (51/80 pacjentów) w cyklach 4–6 (leczenie dożylne), co głównie wynikało z wyższej częstości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (wszystkie stopień 1 lub 2) podczas podawania leku Fesgo®. Częstość poważnych niepożądanych zjawisk, niepożądanych zjawisk stopnia 3 i przerwania leczenia z powodu niepożądanych zjawisk przed przejściem na leczenie lekiem Fesgo® (cykle 1–3) była niska (< 6 %) i podobna do takiej po przejściu (cykle 4–6).

Nie zgłaszano niepożądanych zjawisk stopnia 4 lub 5 ciężkości.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu FEDERICA ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie stosowania leku Fesgo® u pacjentów w wieku ≥ 65 i < 65 lat.

Jednak w podstawowych badaniach klinicznych pertuzumabu do wstrzykiwania dożylnego w połączeniu z trastuzumabem, zaburzenia apetytu, anemia, spadek masy ciała, osłabienie, zaburzenia smaku, neuropatia obwodowa, hipomagnezemia i diareia występowały częściej o ≥ 5 % u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 418) w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat (n = 2926).

Istnieją ograniczone dane badań klinicznych dotyczące pacjentów w wieku > 75 lat, którzy otrzymywali leczenie lekiem Fesgo® lub pertuzumabem dożylnie w połączeniu z trastuzumabem. Dane z okresu po rejestracji nie wykazały różnic w bezpieczeństwie stosowania pertuzumabu w połączeniu z trastuzumabem u pacjentów w wieku ≥ 65 i < 65 lat.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Niezgodność.

Lek Fesgo® jest gotowym do stosowania roztworem, który nie powinien być mieszany ani rozcieńczany z innymi lekami.

Okres ważności.

18 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 ºC w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Pertuzumab 600 mg i trastuzumab 600 mg w 10 ml: fiolka o pojemności 15 ml ze szkła bezbarwnego (szkło borokrzemowe, klasa I), zamknięta butylową porąbką (laminowaną folią fluorokauczukową) i zabezpieczona aluminiową pokrywką z plastikowym dyskiem typu „flip-off” w kolorze pomarańczowym. Po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Pertuzumab 1200 mg i trastuzumab 600 mg w 15 ml: fiolka o pojemności 20 ml ze szkła bezbarwnego (szkło borokrzemowe, klasa I), zamknięta butylową porąbką (laminowaną folią fluorokauczukową) i zabezpieczona aluminiową pokrywką z plastikowym dyskiem typu „flip-off” w kolorze zielonym chłodnym. Po 1 fiolce w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria