Фемостон: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФЕМОСТОН® (FEMOSTON®)

Состав:

таблетка эстрадиола

действующее вещество: эстрадиол;

1 таблетка содержит гемигидрат эстрадиола, микронизованный, эквивалентный эстрадиолу 1 мг или 2 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния;

пленочное покрытие: смешанное пленочное покрытие White I (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е 171)) — для таблеток, содержащих 1 мг эстрадиола;

смешанное пленочное покрытие Pink I (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171)) — для таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола;

таблетка эстрадиола и дидрогестерона

действующие вещества: эстрадиол; дидрогестерон;

1 таблетка содержит гемигидрат эстрадиола, микронизованный, эквивалентный эстрадиолу 1 мг или 2 мг; дидрогестерон, микронизованный — 10 мг;

пленочное покрытие: смешанное пленочное покрытие Grey I (полиэтиленгликоль 3350, тальк (Е 553b), спирт поливиниловый, оксид железа черный (Е 172), диоксид титана (Е 171)) — для таблеток, содержащих 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона;

смешанное пленочное покрытие Yellow II (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, тальк, оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171)) — для таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетка, содержащая 1 мг эстрадиола: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, белая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм, масса таблетки приблизительно 144 мг;

таблетка, содержащая 2 мг эстрадиола: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, кирпично-красная таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм, масса таблетки приблизительно 144 мг;

таблетка, содержащая 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, серая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм, масса таблетки приблизительно 144 мг;

таблетка, содержащая 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, желтая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм, масса таблетки приблизительно 144 мг.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения заболеваний мочеполовой системы и половые гормоны. Комбинированные препараты, содержащие прогестагены и эстрогены для последовательного применения. Код АТХ G03F B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиол

Активный компонент 17ß-эстрадиол химически и биологически подобен природному женскому половому гормону эстрадиолу. Он замещает потерю собственной продукции эстрогена у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы.

Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — это активный при пероральном применении прогестаген, действие которого сопоставимо с действием парентерально вводимого прогестерона.

Поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, при отсутствии применения прогестагена они повышают риск гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление к терапии прогестагена значительно снижает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранным маткой.

Данные клинических исследований

Снижение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

Снижение симптомов менопаузы наблюдалось в течение первых нескольких недель лечения.

Регулярные менструальные кровотечения продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, наблюдались у 89 % женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось на 28-й день цикла. Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировались у 22 % женщин в первые 3 месяца лечения и у 19 % женщин — в течение 10–12-го месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась у 12 % циклов в течение первого года лечения.

Регулярные менструальные кровотечения продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, наблюдались у 76 % женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось в последний день прогестагеновой фазы (в среднем на 28-й день цикла). Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировались приблизительно у 23 % женщин в первые 3 месяца лечения и у 15 % женщин — в течение 10–12-го месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась у 21 % циклов в течение первого года лечения.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы связан с повышением резорбции костной ткани и уменьшением костной массы. Влияние эстрогенов на плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект сохраняется только во время их применения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы является такой же, как у женщин, которые не получали данную терапию.

Данные исследования WHI (Women Health Initiative) и метаанализ других исследований свидетельствуют о том, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в виде монотерапии эстрогеном или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, возникающих вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или диагностированным остеопорозом, однако данные об этом ограничены.

После двух лет лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, плотность костной ткани (ПКТ) в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 6,7 ± 3,9 % (среднее значение ± стандартное отклонение). Плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника увеличилась или осталась неизменной у 94,5 % женщин.

У женщин, принимавших препарат Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,2 + 3,8 % (среднее значение ± стандартное отклонение). Плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника увеличилась или осталась неизменной у 93,0 % женщин.

Фемостон® также оказывал влияние на ПКТ бедренной кости.

После двух лет лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ПКТ увеличилась на 2,6 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в шейке бедренной кости, на 3,5 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне вертлужной впадины и на 4,1 ± 7,4 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне треугольника Варда. ПКТ в трех зонах бедренной кости увеличилась или осталась неизменной после лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, у 71–88 % женщин.

После двух лет терапии препаратом Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ПКТ в шейке бедренной кости увеличилась на 2,7 ± 4,2 % (среднее значение ± стандартное отклонение), на 3,5 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) — в зоне вертлужной впадины и на 2,7 ± 6,7 % (среднее значение ± стандартное отклонение) — в треугольнике Варда. ПКТ в трех зонах бедренной кости увеличилась или осталась неизменной после лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, у 67–78 % женщин.

Фармакокинетика.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

В следующей таблице 1 представлены средние установившиеся фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола.

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1

Эстрадиол 1 мг

Параметры	E2	E1	Параметры	E1S
Cmax (пг/мл)	71 (36)	310 (99)	Cmax (нг/мл)	9,3 (3,9)
Cmin (пг/мл)	18,6 (9,4)	114 (50)	Cmin (нг/мл)	2,099 (1,340)
Cav (пг/мл)	30,1 (11,0)	194 (72)	Cav (нг/мл)	4,695 (2,350)
AUC0-24 (пг·ч/мл)	725 (270)	4767 (1857)	AUC0-24 (нг·ч/мл)	112,7 (55,1)

Эстрадиол 2 мг

Параметры	E2	E1	Параметры	E1S
Cmax (пг/мл)	103,7 (48,2)	622,2 (263,6)	Cmax (нг/мл)	25,9 (16,4)
Cmin (пг/мл)	48 (30)	270 (138)	Cmin (нг/мл)	5,7 (5,9)
Cav (пг/мл)	68 (31)	429 (191)	Cav (нг/мл)	13,1 (9,4)
AUC0-24 (пг*ч/мл)	1619 (733)	10209 (4561)	AUC0-24 (нг*ч/мл)	307,3 (224,1)

Распределение

Эстрогены определяются в связанном или свободном состоянии. Около 98–99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из них 30–52 % — с альбумином и около 46–69 % — с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Биотрансформация

После перорального применения эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и сульфат эстрона. Эти метаболиты могут способствовать эстрогенной активности как непосредственно, так и после превращения в эстрадиол. Сульфат эстрона может подвергаться энтерогепатической циркуляции.

Выведение

В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Период полувыведения составляет от 10 до 16 часов. Эстрогены выделяются с грудным молоком.

Зависимость от дозы и времени

При ежедневном пероральном приёме препарата Фемостон® концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через пять дней. В большинстве случаев равновесная концентрация достигается в интервале от 8 до 11 дня приёма.

Дидрогестерон

Всасывание

После перорального применения дидрогестерон быстро всасывается, Tmax составляет 0,5–1,5 ч.

В следующей таблице 2 представлены средние показатели фармакокинетики дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД).

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 10 мг

Параметры	Д	ДГД
Cmax (нг/мл)	2,54 (1,80)	62,50 (33,10)
Cmin (нг/мл)	0,13 (0,07)	3,70 (1,67)
Cav (нг/мл)	0,42 (0,25)	13,04 (4,77)
AUCτ (нг*ч/мл)	10,17 (5,96)	312,90 (114,54)

После приёма однократной дозы пища задерживает достижение пиковой концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковых концентраций дидрогестерона в плазме примерно на 20 %, не влияя при этом на степень экспозиции дидрогестерону и ДГД.

Распределение

После перорального приёма дидрогестерона видимый объём распределения является значительным и составляет приблизительно 22 000 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90 %.

Биотрансформация

После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровни основного активного метаболита — 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) — достигают пика через тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Уровни ДГД в плазме крови существенно выше по сравнению с исходным соединением. Отношение AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляет около 25 и 20 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов. Общей особенностью всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Выведение

После перорального приёма меченного дидрогестерона в среднем 63 % дозы выводится с мочой. Видимый общий плазменный клиренс дидрогестерона в организме является высоким и составляет приблизительно 20 л/мин. Полное выведение завершается в течение 72 часов. ДГД присутствуют в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика при однократном и многократном применении имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 20 мг. Сравнение кинетики однократной и многократной доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется при повторном применении. Условия равновесного состояния обычно достигаются после 3 дней лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в менопаузальный период не ранее чем через 6 месяцев с момента последней менструации.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальный период при высоком риске переломов. Фемостон® следует применять пациентам только в случае непереносимости или наличия противопоказаний для применения других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Противопоказания.

Диагностированный в прошлом, имеющийся или подозреваемый рак молочной железы;
установленные или подозреваемые эстрогенчувствительные опухоли (например, рак эндометрия);
установленные или подозреваемые прогестагенчувствительные опухоли;
менингиома или менингиома в анамнезе;
вагинальные кровотечения неясного генеза;
необработанная гиперплазия эндометрия;
установленная или подозреваемая венозная тромбоэмболия, имеющаяся в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочных артерий);
наличие тромбофилических расстройств (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»);
острое или недавно перенесённое тромбоэмболическое заболевание артерий (например, стенокардия, инфаркт миокарда);
острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались;
известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ препарата;
порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться

Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении веществ, способных индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств. В частности, это касается ферментов Р450 2В6, 3А4, 3А5, 3А7. К таким веществам относятся противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и антибактериальные/противовирусные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).
Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы CYP450 3A4, A5, A7, при одновременном применении со стероидными гормонами они, на самом деле, оказывают индуцирующий эффект.
Растительные препараты, компонентом которых является зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), также могут усиливать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) при прохождении через CYP450 3A4.
Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может проявляться снижением эффективности и изменениями профиля кровотечений.

Влияние ЗГТ с эстрогенами на другие лекарственные средства

Показано, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, при одновременном применении с ламотриджином значительно снижают его плазменные концентрации вследствие стимуляции глюкуронидации ламотриджина. Это может уменьшать контроль над приступами. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что существует подобное взаимодействие, которое может привести к снижению контроля над приступами у женщин, одновременно принимающих оба препарата.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований лечения вируса гепатита С (ВГС) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, превышение верхней границы нормы уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, при лечении глекапревиром/пирбентрасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, в комбинации с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с или без рибавирина, степень повышения уровня АЛТ была сопоставима с таковой у женщин, не получавших никаких эстрогенов; однако, учитывая ограниченное количество женщин, принимавших другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении этого препарата со следующей комбинированной терапией: омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с или без рибавирина, глекапревиром/пирбентрасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрогены могут мешать метаболизму других лекарственных средств

Эстрогены могут ингибировать ферменты CYP450, участвующие в метаболизме лекарственных средств, путём конкурентного ингибирования. Это особенно следует учитывать в отношении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как:

такролимус и циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);
фентанил (CYP450 3A4);
теофиллин (CYP450 1A2).

Клинически это может привести к увеличению плазменных уровней таких веществ до токсических концентраций. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня лекарственных средств в течение длительного периода, а также снижение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Особенности применения.

Для лечения симптомов дефицита эстрогенов у женщин в период менопаузы лечение с помощью ЗГТ следует начинать только в том случае, если эти симптомы значительно ухудшают качество жизни. Необходимо регулярно проводить тщательную оценку пользы и рисков ЗГТ, как минимум ежегодно, и лечение целесообразно продолжать только в том случае, если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин молодого возраста соотношение пользы и рисков у таких женщин является более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/последующее наблюдение

Перед началом ЗГТ или в случае необходимости возобновления ЗГТ после перерыва необходимо выяснить полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез). Физикальное обследование (включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез) необходимо проводить с учётом данных анамнеза, противопоказаний и предостережений к применению. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные осмотры, частота и объём которых определяются индивидуально. Женщин следует информировать о том, какие изменения в молочных железах необходимо сообщать врачу или медицинской сестре (см. раздел ниже «Рак молочной железы»). Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, модифицированной в зависимости от индивидуальных клинических потребностей.

Заболевания, при которых необходимо наблюдать за состоянием пациенток

При наличии любого из перечисленных ниже заболеваний в настоящее время, в прошлом и/или их ухудшении во время беременности или предыдущей гормональной терапии пациентки должны находиться под тщательным наблюдением. Следует учитывать, что эти состояния могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время лечения препаратом Фемостон®. К ним относятся:

лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
факторы риска тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);
факторы риска эстрогенчувствительных опухолей, например, первый степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы;
артериальная гипертензия;
заболевания печени (аденома печени);
сахарный диабет с сосудистыми симптомами или без них;
желчнокаменная болезнь;
мигрень или (сильная) головная боль;
системная красная волчанка;
гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
эпилепсия;
бронхиальная астма;
отосклероз.

Менингиома

Сообщалось о возникновении менингиом (единичных и множественных) при применении препарата Фемостон®. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов менингиом в соответствии с клинической практикой. Если у пациента диагностирована менингиома, любое лечение препаратом Фемостон® необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания»). После прекращения лечения наблюдалось уменьшение опухоли.

Причины для немедленного прекращения терапии

Заместительную гормональную терапию необходимо немедленно прекратить в случае выявления противопоказания, а также в следующих ситуациях:

появление желтухи или нарушения функции печени;
значительное повышение артериального давления;
появление впервые мигренеподобной головной боли;
беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

У женщин с неудалённой маткой риск возникновения гиперплазии эндометрия и карциномы повышается при длительной ЗГТ только эстрогенами. Отмечаемое увеличение риска рака эндометрия среди женщин, принимающих только препараты эстрогена, колеблется от 2 до 12 раз по сравнению с теми, кто их не принимает, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным по крайней мере в течение 10 лет.

Циклическая комбинация препарата эстрогена с прогестагеном в течение по меньшей мере 12 дней в месяц/на 28-дневный цикл или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия у женщин с сохранённой маткой предотвращает повышенный риск, ассоциированный с применением только препаратов эстрогена.

В течение первых месяцев лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения. Если они возникают через некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выяснить их причину, в том числе путём проведения биопсии эндометрия, для исключения злокачественных новообразований.

Рак молочной железы

Все имеющиеся данные свидетельствуют о повышенном риске рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или только эстрогеновую ЗГТ. Этот риск зависит от продолжительности применения.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Как рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «Инициативы ради здоровья женщин» (Women’s Health Initiative Study – WHI), так и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований согласованно показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ. Повышенный риск становится очевидным примерно после 3 (1–4) лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия эстрогеном

Исследование WHI не выявило повышения риска возникновения рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, которые принимают ЗГТ только препаратами эстрогена. В экспериментальных исследованиях в основном сообщалось о незначительном повышении риска диагностики рака молочной железы, который является существенно ниже, чем у пациенток, которые принимают комбинации эстрогенов и прогестагенов (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты масштабного метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск со временем снизится, а время, необходимое для возвращения к исходному уровню, зависит от продолжительности предыдущего применения ЗГТ. В случаях, когда ЗГТ применялась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше. Заместительная гормональная терапия, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на радиологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, свидетельствуют о несколько повышенном риске у женщин, которым применяют монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном в качестве заместительной гормональной терапии; этот риск проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, включая исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных ЗГТ может быть связано с таким же или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочных сосудов. Возникновение такой патологии наиболее вероятно в течение первого года проведения ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с известными тромбофилическими осложнениями имеют повышенный риск ВТЕ, а ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому заместительная гормональная терапия противопоказана для этой группы пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Общепризнанными факторами риска развития ВТЕ являются: применение эстрогенов, старший возраст, большие хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Единого мнения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ не существует.

Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЕ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции ожидается длительная иммобилизация, рекомендуется временное прекращение ЗГТ за 4–6 недель до вмешательства. Лечение можно возобновлять только тогда, когда женщина полностью восстановит свою подвижность.

Женщинам без ВТЕ в анамнезе, но с наличием у родственников первой степени родства тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (с помощью скрининга выявляют только часть тромбофилических расстройств).

Если идентифицировано врождённое тромбофилическое расстройство, сопровождающееся тромбозом у членов семьи в анамнезе, или если расстройство является тяжёлым (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина C или комбинация расстройств), ЗГТ противопоказана.

У женщин, которые уже принимают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

Если ВТЕ развивается после начала терапии, препарат необходимо немедленно отменить. Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной отёчности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Нет полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, которые принимали комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько повышен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин в возрасте, близком к менопаузе, но будет возрастать с увеличением возраста.

Монотерапия эстрогеном

Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, которые принимают монотерапию эстрогеном.

Ишемический инсульт

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия и монотерапия эстрогеном ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Относительный риск не изменяется с возрастом или временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако поскольку базовый абсолютный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, которые принимают ЗГТ, будет возрастать с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции сердца или почек.
Женщины с ранее существовавшей гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или гормональной заместительной терапии, поскольку в редких случаях у женщин с этой патологией уровень триглицеридов в плазме крови значительно увеличивался во время лечения эстрогенами, что приводило к панкреатиту.
Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.
Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), приводя к увеличению циркулирующих гормонов щитовидной железы, определяемых по уровню связанного с белком йода (СБЙ), уровням Т4 (при анализе с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или уровням Т3 (с помощью радиоиммунного анализа). Поглощение трийодтиронина (Т3) уменьшено в результате повышенных уровней ТСГ. Концентрации свободных трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке, кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации кортикостероидов и половых гормонов в крови. Концентрации свободных и/или биологически активных гормонов не изменяются. Могут увеличиваться концентрации других белков плазмы (ангитензин-ренин субстрата, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).
ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Были получены некоторые данные о повышенном риске развития возможной деменции у женщин, которые начинают применение длительной комбинированной или только эстрогеновой ЗГТ в возрасте старше 65 лет.
Пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, полная недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Фемостон® не относится к средствам контрацепции.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований с участием пациентов, которых лечили от инфекции вируса гепатита С (ВГС) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с и без рибавирина, превышение верхней границы нормы уровня АЛТ более чем в 5 раз значительно чаще наблюдалось у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также и среди пациентов, которые получали глекапревир/пирентасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, которые применяли этинилэстрадиолсодержащие лекарственные средства, такие как КГК. У женщин, которые принимали лекарственные средства, содержащие другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, и омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, степень повышения уровня АЛТ была подобна таковой у женщин, которые не получали никаких эстрогенов; однако, учитывая ограниченное количество женщин, которые принимали другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении этого препарата со следующей комбинированной терапией: омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с или без рибавирина, глекапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Фемостон® не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время лечения препаратом Фемостон®, приём препарата следует немедленно прекратить.

Недостаточно данных о применении эстрадиола/дидрогестерона женщинам в период беременности.

В научной литературе сообщалось, что применение некоторых прогестагенов было связано с повышенным риском развития гипоспадии. Однако из-за смешанных факторов во время беременности, нельзя окончательно определиться относительно способствования прогестагенов развитию гипоспадии.

На сегодняшний день результаты большинства эпидемиологических исследований относительно случайного влияния на плод комбинации эстрогенов и прогестагенов указывают на отсутствие тератогенного или токсичного риска для плода.

Кормление грудью

Фемостон® не показан для применения в период кормления грудью.

Влияние на способность к зачатию.

Фемостон® не показан для применения женщинам репродуктивного возраста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фемостон® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Фемостон® принимают перорально ежедневно в соответствии с непрерывным последовательным режимом, как описано ниже.

Лечение начинают с приёма одной таблетки, содержащей 1 мг или 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки ежедневно в течение первых 14 дней 28-дневного цикла.

После этого в течение следующих 14 дней принимают по 1 таблетке, содержащей 1 мг или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, 1 раз в сутки, как указано на 28-дневной календарной упаковке.

После окончания 28-дневного цикла на 29-й день следует немедленно начать новый 28-дневный цикл.

Циклы лечения следуют один за другим и являются непрерывными.

Для лечения дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальный период начальную и поддерживающую дозы следует подбирать как можно более низкие эффективные дозы, а продолжительность лечения должна быть минимально возможной (см. также раздел «Особенности применения»).

В целом последовательную комбинированную терапию следует начинать с препарата Фемостон®, содержащего 1 мг эстрадиола + 1 мг/10 мг эстрадиола/дидрогестерона.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от клинической реакции.

У женщин, которые ранее не применяли заместительную гормональную терапию, или у женщин, переходящих с непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии, лечение можно начинать в любой удобный день. У женщин, переходящих с циклической или непрерывной последовательной заместительной гормональной терапии, лечение следует начинать сразу же со следующего дня после завершения предыдущего цикла.

Если пропущен приём таблетки, рекомендуется продолжить приём со следующей таблетки, не принимая пропущенную. В случае пропуска приёма таблетки может увеличиться вероятность возникновения прорывных кровотечений или кровянистых выделений.

Фемостон® можно принимать независимо от приёма пищи.

Дети.

Применение лекарственного средства Фемостон® для данной категории пациентов нецелесообразно.

Передозировка.

Как эстрадиол, так и дидрогестерон являются веществами с низкой токсичностью. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, чувствительность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/утомляемость и кровотечение отмены. Маловероятно, что при передозировке потребуется какое-либо специфическое или симптоматическое лечение.

Вышеуказанная информация также относится к передозировке у детей.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших терапию эстрадиолом/дидрогестероном в ходе клинических исследований, были головная боль, боль в животе, боль/повышенная чувствительность молочных желез и боль в пояснице.

В ходе клинических исследований (n = 5108) наблюдались побочные реакции, приведённые в таблице 3, с указанной ниже частотой:

Таблица 3

Классы систем органов согласно MedDRA	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100, <1/10)	Не часто (≥ 1/1000, < 1/100)	Редко (≥ 1/10000 до < 1/1000)
Инфекции и паразитарные заболевания		Вагинальный кандидоз	Циститоподобный синдром
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования			Увеличение размеров миомы
Со стороны крови и лимфатической системы				Гемолитическая анемия*
Со стороны иммунной системы			Повышенная чувствительность
Со стороны психики		Депрессия, нервозность	Нарушение либидо
Со стороны центральной нервной системы	Головная боль	Мигрень, головокружение		Менингиома*
Со стороны органов зрения				Повышение кривизны роговицы. Непереносимость контактных линз
Со стороны сердца				Инфаркт миокарда
Сосудистые нарушения			Венозная тромбоэмболия**, артериальная гипертензия, заболевания периферических сосудов, варикоз	Инсульт*
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Боль в животе	Тошнота, рвота, метеоризм	Диспепсия
Со стороны печеночной и билиарной системы			Нарушение функции печени (в некоторых случаях с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря
Со стороны кожи и подкожных тканей		Аллергические реакции на коже (например, сыпь, крапивница, зуд)		Ангионевротический отёк, узловая эритема, сосудистая пурпура; хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться после прекращения лечения
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в спине			Судороги нижних конечностей*
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Боль/чувствительность молочных желез	Нарушения менструального цикла (включая постменопаузальные кровянистые выделения, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль в области таза, цервикальные выделения	Увеличение молочных желез, предменструальный синдром (ПМС)
Общие нарушения и реакции в месте введения		Астенические состояния (астения, утомление, плохое самочувствие), периферические отёки
Отклонения от нормы, выявленные при обследовании		Увеличение массы тела	Снижение массы тела

*Побочные реакции, о которых сообщалось в спонтанных сообщениях, но которые не наблюдались во время клинических исследований, отнесены к частоте «редко».

** Подробнее см. ниже.

Риск рака молочной железы

Сообщается о повышении в 2 раза риска диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию более 5 лет.

Повышенный риск у женщин, принимающих монотерапию эстрогенами, является более низким, чем у тех женщин, которые принимают комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию.

Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже представлена оценка абсолютного риска по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women’s Health Initiative (WHI) и крупнейшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований.

Таблица 4

Крупнейший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований

Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м2)

Возраст начала ЗГТ (годы)	Количество случаев на 1000 женщин, никогда ранее не применявших ЗГТ, за 5-летний период (50–54 года)1	Отношение риска	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применяющих ЗГТ, за 5 лет
ЗГТ с применением только эстрогенов
50	13,3	1,2	2,7
ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена
50	13,3	1,6	8,0
Примечание. Поскольку заболеваемость раком молочной железы различается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также будет пропорционально изменяться. 1 Взяты на основе базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м2).

Таблица 5

Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м2)

Возраст начала ЗГТ (годы)	Количество случаев на 1000 женщин, никогда ранее не применявших ЗГТ, за 10-летний период (50–59 лет)¹	Отношение риска	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, применяющих ЗГТ, за 10 лет
ЗГТ с применением только эстрогенов
50	26,6	1,3	7,1
ЗГТ с применением комбинации эстрогена и прогестагена
50	26,6	1,8	20,8
¹ Взято из базовых показателей заболеваемости в Англии в 2015 году у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м²). Примечание: поскольку заболеваемость раком молочной железы различается в каждой стране ЕС, количество дополнительных случаев рака молочной железы также будет пропорционально изменяться.

Таблица 6

Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Возрастной диапазон (годы)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Отношение риска и 95 % доверительный интервал (ДИ)	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимавших ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ)
Монотерапия эстрогенами ККЭ
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6–0)2
ККЭ + МПА комбинированная эстроген-прогестагеновая ЗГТ ‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
‡ При ограниченном анализе с участием женщин, которые не применяли ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдалось; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не применял ЗГТ. 2 Исследование WHI с участием женщин без матки, которые не показали увеличения риска развития рака молочной железы. ККЭ – конъюгированный киностенный эстроген, МПА – медроксипрогестерона ацетат

Риск рака эндометрия

Женщины в постменопаузе с сохранным маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохранным маткой, которые не принимают ЗГТ.

Женщинам с сохранным маткой не рекомендуется ЗГТ с применением только эстрогенов, поскольку это повышает риск рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности моно-терапии эстрогенами и дозы эстрогена, повышение риска рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к моно-терапии эстрогенами в течение по меньшей мере 12 дней в цикле может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования Million Women Study применение в течение пяти лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не увеличивало риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8–1,2)).

Рак яичников

Применение ЗГТ только с эстрогенами или комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

В данных мета-анализа, полученных из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичников у женщин, которые применяли ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (отношение риска 1,43, 95 %; доверительный интервал (ДИ) 1,31–1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые применяли ЗГТ в течение 5 лет, это приводило к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяли ЗГТ, рак яичников диагностируется приблизительно у 2 на 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

ЗГТ связана с 1,3–3-кратным повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочной артерии. Возникновение такого явления более вероятно в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Таблица 7

Исследование WHI: дополнительный риск ВТЕ в течение 5 лет применения

Возрастной диапазон (годы)	Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет	Отношение риска и 95 % ДИ	Количество дополнительных случаев на 1000 женщин, принимающих ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ)
Пероральная гормональная заместительная монотерапия эстрогенами³
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)
Пероральный приём комбинации эстрогена и прогестагена
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

3 Исследования с участием женщин с отсутствующей маткой.

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта

Применение монотерапии эстрогенами и комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении ЗГТ не увеличивается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, однако поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 8

Объединённые данные исследований WHI: дополнительный риск ишемического инсульта⁴ при 5-летнем применении

Возрастной диапазон (лет)

Количество случаев на 1000 женщин в группе плацебо в течение 5 лет

Отношение риска и 95 % ДИ

Количество дополнительных случаев

на 1000

женщин, принимающих ЗГТ в течение 5 лет (95 % ДИ)

50–59

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

4 Различий между ишемическим и геморрагическим инсультом не было.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген/прогестагеновой терапией (включая эстрадиол/дидрогестерон):

новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённой этиологии: эстрогензависимые новообразования, как доброкачественные, так и злокачественные, например, рак эндометрия и рак яичников; увеличение размеров прогестагензависимых новообразований (например, менингиом);
расстройства со стороны иммунной системы: системная красная волчанка (СКВ);
расстройства обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия;
расстройства со стороны центральной нервной системы: возможна деменция, хорея, обострение эпилепсии;
расстройства со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия;
расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);
со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема;
поражения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи;
расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозные изменения в молочных железах, эрозия шейки матки;
врождённые и наследственные генетические расстройства: ухудшение течения порфирии;
отклонения от нормы, выявленные при обследовании: повышенный общий уровень гормонов щитовидной железы.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Комбинированная упаковка: по 28 таблеток в блистере (14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, белого цвета по 1 мг + 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, серого цвета по 1 мг/10 мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистера в коробке.

Комбинированная упаковка: по 28 таблеток в блистере (14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, кирпично-красного цвета по 2 мг + 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, жёлтого цвета по 2 мг/10 мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Эбботт Биологиклз Б.В. / Abbott Biologicals B.V.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.