Femoston®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FEMOSTON®

Composición:

Comprimido de estradiol

Principio activo: estradiol;

Cada comprimido contiene hemihidrato de estradiol micronizado, equivalente a 1 mg o 2 mg de estradiol;

Excipientes: lactosa monohidrato; hipromelosa (HPMC 2910); almidón de maíz; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno: recubrimiento filmógeno mixto White I (hipromelosa (HPMC 2910), polietilenglicol 400, dióxido de titanio (E 171)) – para los comprimidos que contienen 1 mg de estradiol;

recubrimiento filmógeno mixto Pink I (hipromelosa (HPMC 2910), polietilenglicol 400, talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171)) – para los comprimidos que contienen 2 mg de estradiol;

Comprimido de estradiol y dihidrogesterona

Principios activos: estradiol; dihidrogesterona;

Cada comprimido contiene hemihidrato de estradiol micronizado, equivalente a 1 mg o 2 mg de estradiol; 10 mg de dihidrogesterona micronizada;

Excipientes: lactosa monohidrato; hipromelosa (HPMC 2910); almidón de maíz; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

Recubrimiento filmógeno: recubrimiento filmógeno mixto Grey I (polietilenglicol 3350, talco (E 553b), alcohol polivinílico, óxido de hierro negro (E 172), dióxido de titanio (E 171)) – para los comprimidos que contienen 1 mg de estradiol y 10 mg de dihidrogesterona;

recubrimiento filmógeno mixto Yellow II (hipromelosa (HPMC 2910), polietilenglicol 400, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171)) – para los comprimidos que contienen 2 mg de estradiol y 10 mg de dihidrogesterona.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimido que contiene 1 mg de estradiol: comprimido redondo, biconvexo, recubierto con película, blanco, con la inscripción «379» en un lado; diámetro de 7 mm y peso aproximado del comprimido de 144 mg;

Comprimido que contiene 2 mg de estradiol: comprimido redondo, biconvexo, recubierto con película, de color rojo ladrillo, con la inscripción «379» en un lado; diámetro de 7 mm y peso aproximado del comprimido de 144 mg;

Comprimido que contiene 1 mg de estradiol y 10 mg de dihidrogesterona: comprimido redondo, biconvexo, recubierto con película, de color gris, con la inscripción «379» en un lado; diámetro de 7 mm y peso aproximado del comprimido de 144 mg;

Comprimido que contiene 2 mg de estradiol y 10 mg de dihidrogesterona: comprimido redondo, biconvexo, recubierto con película, de color amarillo, con la inscripción «379» en un lado; diámetro de 7 mm y peso aproximado del comprimido de 144 mg.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados para el tratamiento de enfermedades del sistema urinario y genital y hormonas sexuales. Preparados combinados que contienen progestágenos y estrógenos para uso secuencial. Código ATC G03F B08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Estradiol

El componente activo, el 17ß-estradiol, es química y biológicamente similar a la hormona sexual femenina natural, el estradiol. Sustituye la pérdida de la producción endógena de estrógenos en mujeres durante el período de la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia.

Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea tras la menopausia o la ovariohisterectomía.

Dydrogesterona

La dydrogesterona es un progestágeno activo por vía oral cuyo efecto es comparable al de la progesterona administrada por vía parenteral.

Dado que los estrógenos estimulan el crecimiento del endometrio, si no se asocia un progestágeno, aumentan el riesgo de hiperplasia endometrial y de carcinoma. La adición de un progestágeno al tratamiento reduce significativamente el riesgo inducido por estrógenos de hiperplasia endometrial en mujeres con útero conservado.

Datos de estudios clínicos

Reducción de los síntomas de déficit de estrógenos y mejora del perfil de sangrado.

La reducción de los síntomas de la menopausia se observó durante las primeras semanas de tratamiento.

Sangrados de retirada regulares, con una duración media de 5 días, se observaron en el 89 % de las mujeres durante el tratamiento con Femoston®, estradiol 2 mg + estradiol/dydrogesterona 2 mg/10 mg. El sangrado de retirada comenzaba generalmente en el día 28 del ciclo. Sangrados intermenstruales o secreciones sanguinolentas se registraron en el 22 % de las mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento y en el 19 % de las mujeres durante los meses 10–12 de tratamiento. La amenorrea (ausencia de sangrado o secreciones sanguinolentas) se observó en el 12 % de los ciclos durante el primer año de tratamiento.

Sangrados de retirada regulares, con una duración media de 5 días, se observaron en el 76 % de las mujeres durante el tratamiento con Femoston®, estradiol 1 mg + estradiol/dydrogesterona 1 mg/10 mg. El sangrado de retirada comenzaba generalmente en el último día de la fase progestágena (en promedio, día 28 del ciclo). Sangrados intermenstruales o secreciones sanguinolentas se registraron aproximadamente en el 23 % de las mujeres durante los primeros 3 meses de tratamiento y en el 15 % de las mujeres durante los meses 10–12 de tratamiento. La amenorrea (ausencia de sangrado o secreciones sanguinolentas) se observó en el 21 % de los ciclos durante el primer año de tratamiento.

Prevención de la osteoporosis

El déficit de estrógenos tras la menopausia se asocia con un aumento de la resorción ósea y una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dependiente de la dosis. El efecto protector se mantiene únicamente durante su administración. Tras la interrupción del tratamiento hormonal sustitutivo (THS), la velocidad de pérdida de masa ósea es similar a la de mujeres que no han recibido dicho tratamiento.

Los datos del estudio WHI (Women's Health Initiative) y el metaanálisis de otros estudios indican que el uso del THS, principalmente en mujeres sanas, ya sea como monoterapia con estrógenos o en combinación con progestágenos, reduce el riesgo de fracturas de cadera, vértebras y otros tipos de fracturas relacionadas con la osteoporosis. El THS también puede prevenir fracturas en mujeres con baja densidad mineral ósea y/o osteoporosis diagnosticada, aunque los datos al respecto son limitados.

Tras dos años de tratamiento con Femoston®, estradiol 2 mg + estradiol/dydrogesterona 2 mg/10 mg, la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar aumentó en un 6,7 ± 3,9 % (valor medio ± desviación estándar). La densidad mineral ósea en la columna lumbar aumentó o permaneció sin cambios en el 94,5 % de las mujeres.

En mujeres que tomaron Femoston®, estradiol 1 mg + estradiol/dydrogesterona 1 mg/10 mg, la densidad mineral ósea en la columna lumbar aumentó en un 5,2 + 3,8 % (valor medio ± desviación estándar). La densidad mineral ósea en la columna lumbar aumentó o permaneció sin cambios en el 93,0 % de las mujeres.

Femoston® también influyó sobre la DMO del fémur.

Tras dos años de tratamiento con Femoston®, estradiol 2 mg + estradiol/dydrogesterona 2 mg/10 mg, la DMO aumentó en un 2,6 ± 5,0 % (valor medio ± desviación estándar) en el cuello del fémur, en un 3,5 ± 5,0 % (valor medio ± desviación estándar) en la zona trocantérea y en un 4,1 ± 7,4 % (valor medio ± desviación estándar) en la zona del triángulo de Ward. La DMO en las tres zonas del fémur aumentó o permaneció sin cambios tras el tratamiento con Femoston®, estradiol 2 mg + estradiol/dydrogesterona 2 mg/10 mg, en el 71–88 % de las mujeres.

Tras dos años de tratamiento con Femoston®, estradiol 1 mg + estradiol/dydrogesterona 1 mg/10 mg, la DMO en el cuello del fémur aumentó en un 2,7 ± 4,2 % (valor medio ± desviación estándar), en un 3,5 ± 5,0 % (valor medio ± desviación estándar) en la zona trocantérea y en un 2,7 ± 6,7 % (valor medio ± desviación estándar) en el triángulo de Ward. La DMO en las tres zonas del fémur aumentó o permaneció sin cambios tras el tratamiento con Femoston®, estradiol 1 mg + estradiol/dydrogesterona 1 mg/10 mg, en el 67–78 % de las mujeres.

Farmacocinética.

Estradiol

Absorción

La absorción del estradiol depende del tamaño de las partículas: el estradiol micronizado se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal.

En la tabla 1 siguiente se presentan los parámetros farmacocinéticos medios del estradiol (E2), estrona (E1) y sulfato de estrona (E1S) para cada dosis de estradiol micronizado.

Los datos se presentan como media (DE).

Tabla 1

Estradiol 1 mg

Estradiol 2 mg

Distribución

Los estrógenos se encuentran en estado libre o unido. Aproximadamente el 98-99 % de la dosis de estradiol se une a proteínas del plasma sanguíneo, de las cuales entre el 30-52 % se une a albúmina y aproximadamente entre el 46-69 % a la globulina que une hormonas sexuales (SHBG).

Biotransformación

Después de la administración oral, el estradiol se metaboliza intensamente. Los principales metabolitos no conjugados y conjugados son la estrona y el sulfato de estrona. Estos metabolitos pueden contribuir a la actividad estrogénica directamente o tras su transformación en estradiol. El sulfato de estrona puede someterse a circulación enterohepática.

Eliminación

En la orina, los compuestos principales son los glucurónidos de estrona y estradiol. El periodo de semieliminación oscila entre 10 y 16 horas. Los estrógenos se secretan en la leche materna.

Dependencia de la dosis y del tiempo

Tras la administración oral diaria del medicamento Femostón®, la concentración de estradiol alcanza un estado de equilibrio aproximadamente al quinto día. En la mayoría de los casos, la concentración en estado de equilibrio se alcanza entre el día 8 y el 11 de tratamiento.

Dihidrogesterona

Absorción

Después de la administración oral, la dihidrogesterona se absorbe rápidamente con un Tmax de 0,5-1,5 horas.

En la siguiente tabla 2 se presentan los parámetros farmacocinéticos medios constantes de la dihidrogesterona (D) y del dihidrodihidrogesterona (DHGD) posteriormente.

Los datos se presentan como media (DE).

Tabla 2

Dihidrogesterona 10 mg

Después de la administración de una dosis única, la comida retrasa el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en plasma del diidrogesterona aproximadamente en 1 hora, lo que provoca una reducción de las concentraciones máximas en plasma del diidrogesterona en aproximadamente un 20 %, sin afectar al grado de exposición al diidrogesterona ni al DHG.

Distribución

Después de la administración oral de diidrogesterona, el volumen aparente de distribución es considerable y alcanza aproximadamente 22000 l. La diidrogesterona y el DHG se unen a las proteínas plasmáticas en más del 90 %.

Biotransformación

Después de la administración oral, la diidrogesterona se metaboliza rápidamente formando DHG. Los niveles del metabolito activo principal, 20α-dihidrodiidrogesterona (DHG), alcanzan su pico en el mismo intervalo de tiempo que la diidrogesterona. Los niveles de DHG en plasma sanguíneo son considerablemente más altos en comparación con el compuesto original. La relación entre el AUC y la Cmax del DHG respecto a la diidrogesterona es de aproximadamente 25 y 20, respectivamente. El período medio de semivida final de la diidrogesterona y del DHG es de aproximadamente 15 horas. Una característica común de todos los metabolitos es la conservación de la configuración 4,6-dien-3-ona del compuesto original y la ausencia de hidroxilación en posición 17α. Esto explica la ausencia de efectos estrogénicos y androgénicos de la diidrogesterona.

Eliminación

Después de la administración oral de diidrogesterona marcada, aproximadamente el 63 % de la dosis se elimina por orina. El aclaramiento plasmático aparente total de la diidrogesterona en el organismo es elevado y alcanza aproximadamente 20 l/min. La eliminación completa se produce en un plazo de 72 horas. El DHG está presente en la orina principalmente en forma de conjugado con ácido glucurónico.

Dependencia de la dosis y del tiempo

La farmacocinética tras la administración única y múltiple es de carácter lineal en el rango de dosis orales entre 2,5 y 20 mg. La comparación entre la cinética de dosis única y múltiple muestra que la farmacocinética de la diidrogesterona y del DHG no cambia tras la administración repetida. Generalmente, se alcanzan condiciones de estado de equilibrio tras 3 días de tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para aliviar los síntomas debidos a la deficiencia de estrógenos en mujeres en la postmenopausia, no antes de 6 meses desde la última menstruación.

Prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de fracturas. Femostón® debe utilizarse solo en pacientes en quienes no se toleran o están contraindicados otros medicamentos para la prevención de la osteoporosis (ver sección «Precauciones de uso»).

La experiencia con el tratamiento en mujeres mayores de 65 años es limitada.

Contraindicaciones.

• Cáncer de mama diagnosticado previamente, presente o sospechado;
• Tumores sensibles a los estrógenos establecidos o sospechados (por ejemplo, cáncer de endometrio);
• Tumores sensibles a los progestágenos establecidos o sospechados;
• Meningioma o antecedentes de meningioma;
• Hemorragia vaginal de origen desconocido;
• Hiperplasia endometrial no tratada;
• Tromboembolismo venoso actual o previo (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar);
• Presencia de trastornos trombofílicos (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina, ver sección «Precauciones de uso»);
• Enfermedad arterial tromboembólica aguda o reciente (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio);
• Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática si las pruebas de función hepática no se han normalizado;
• Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Porfiria.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se han realizado estudios sobre interacciones medicamentosas.

La eficacia de los estrógenos y progestágenos puede verse alterada

• El metabolismo de los estrógenos (y progestágenos) puede incrementarse con la administración concomitante de sustancias que inducen enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos, especialmente las enzimas CYP450 2B6, 3A4, 3A5 y 3A7. Entre estas sustancias se incluyen los medicamentos anticonvulsivos (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) y los agentes antibacterianos/antivirales (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
• Aunque el ritonavir y el nelfinavir son conocidos como potentes inhibidores del CYP450 3A4, 3A5 y 3A7, en realidad tienen un efecto inductor cuando se administran conjuntamente con hormonas esteroides.
• Los productos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) también pueden aumentar el metabolismo de los estrógenos (y progestágenos) a través del sistema CYP450 3A4.
• Clínicamente, un aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede manifestarse como una disminución de la eficacia y cambios en el perfil de sangrado.

Efecto de la THS con estrógenos sobre otros medicamentos

Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos reducen considerablemente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se administran conjuntamente, debido a la estimulación de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede reducir el control de las convulsiones. Aunque la interacción potencial entre la terapia hormonal sustitutiva y la lamotrigina no ha sido estudiada específicamente, se espera que ocurra una interacción similar que podría reducir el control de las convulsiones en mujeres que toman ambos medicamentos simultáneamente.

Interacciones farmacodinámicas

Durante los estudios clínicos del tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC) con la combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó con mucha mayor frecuencia un aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) superior a cinco veces el límite superior normal en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, durante el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, también se observó un aumento de los niveles de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contenían etinilestradiol, como los AHC. En mujeres que tomaban medicamentos que contenían otros estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, junto con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, el grado de elevación de ALT fue similar al de mujeres que no recibieron estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaron otros estrógenos, debe tenerse precaución al administrar este medicamento conjuntamente con las siguientes combinaciones terapéuticas: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Precauciones de uso»).

Los estrógenos pueden interferir con el metabolismo de otros medicamentos

Los estrógenos pueden inhibir competitivamente las enzimas CYP450 implicadas en el metabolismo de medicamentos, lo que puede resultar en una inhibición competitiva. Esto debe considerarse especialmente para medicamentos con un índice terapéutico estrecho, tales como:

• Tacrolimus y ciclosporina A (CYP450 3A4, 3A3);
• Fentanilo (CYP450 3A4);
• Teofilina (CYP450 1A2).

Clínicamente, esto puede provocar un aumento de los niveles plasmáticos de estas sustancias hasta concentraciones tóxicas. Por lo tanto, puede ser necesario un monitoreo cuidadoso de los niveles de estos medicamentos durante un período prolongado, así como una reducción de la dosis de tacrolimus, fentanilo, ciclosporina A y teofilina.

Características de uso.

Para el tratamiento de los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres durante la menopausia, el tratamiento con terapia hormonal sustitutiva (THS) debe iniciarse solo si estos síntomas afectan negativamente de forma significativa la calidad de vida. Es necesario realizar periódicamente una evaluación cuidadosa de los beneficios y riesgos de la THS, al menos anualmente, y el tratamiento debe continuar solo si los beneficios superan a los riesgos.

Los datos sobre los riesgos asociados con la THS en el tratamiento de la menopausia prematura son limitados. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, la relación beneficio-riesgo en estas mujeres es más favorable que en mujeres de mayor edad.

Examen médico/seguimiento

Antes de iniciar la THS o en caso de reiniciarla tras una interrupción, debe obtenerse un historial médico completo (incluyendo antecedentes familiares). Se debe realizar un examen físico (incluyendo examen ginecológico y examen de las mamas), considerando el historial, contraindicaciones y advertencias para su uso. Durante el tratamiento se recomienda realizar exámenes periódicos, cuya frecuencia y alcance se determinarán individualmente. Las mujeres deben informarse sobre qué cambios en las mamas deben comunicar al médico o enfermera (ver la sección más adelante «Cáncer de mama»). Los exámenes, incluyendo métodos adecuados de imagen, como la mamografía, deben realizarse de acuerdo con las prácticas de cribado establecidas, modificadas según las necesidades clínicas individuales.

Enfermedades que requieren vigilancia

Las pacientes con cualquiera de las siguientes enfermedades actuales, previas o que hayan empeorado durante el embarazo o una terapia hormonal previa, deben mantenerse bajo observación cuidadosa. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recidivar o empeorar durante el tratamiento con Femoston®. Entre ellas se incluyen:

• mioma (leiomioma) o endometriosis;
• factores de riesgo de enfermedades tromboembólicas (ver más adelante);
• factores de riesgo de tumores sensibles a estrógenos, por ejemplo, predisposición genética de primer grado al cáncer de mama;
• hipertensión arterial;
• enfermedad hepática (adenoma hepático);
• diabetes mellitus con o sin síntomas vasculares;
• litiasis biliar;
• migraña o cefalea (fuerte);
• lupus eritematoso sistémico;
• hiperplasia endometrial en anamnesis (ver más adelante);
• epilepsia;
• asma bronquial;
• otosclerosis.

Meningioma

Se han notificado casos de meningiomas (solitarios y múltiples) con el uso de Femoston®. Los pacientes deben mantenerse bajo vigilancia para detectar signos y síntomas de meningioma según la práctica clínica. Si se diagnostica meningioma en un paciente, todo tratamiento con Femoston® debe suspenderse (ver la sección «Contraindicaciones»). Tras la suspensión del tratamiento se ha observado una reducción del tamaño del tumor.

Causas para la interrupción inmediata del tratamiento

La terapia hormonal sustitutiva debe interrumpirse inmediatamente si se detecta una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:

• aparición de ictericia o alteración de la función hepática;
• aumento significativo de la presión arterial;
• aparición de cefalea tipo migraña por primera vez;
• embarazo.

Hiperplasia endometrial y carcinoma

En mujeres con útero no extirpado, el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta con el uso prolongado de THS solo con estrógenos. El incremento observado en el riesgo de cáncer de endometrio entre mujeres que toman solo preparaciones de estrógeno varía entre 2 y 12 veces en comparación con las que no las toman, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno (ver la sección «Reacciones adversas»). Tras la interrupción del tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado al menos durante 10 años.

La combinación cíclica de estrógeno con un progestágeno durante al menos 12 días al mes o un ciclo de 28 días, o la terapia combinada continua de estrógeno-progestágeno en mujeres con útero conservado, previene el riesgo excesivo asociado con el uso exclusivo de estrógenos.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden ocurrir hemorragias uterinas de escape o secreciones sanguinolentas. Si ocurren después de un tiempo desde el inicio del tratamiento o persisten tras la suspensión de la terapia, debe investigarse su causa, incluyendo mediante biopsia de endometrio, para descartar neoplasias malignas.

Cáncer de mama

Todos los datos disponibles indican un riesgo aumentado de cáncer de mama en mujeres que toman THS combinada de estrógeno-progestágeno o THS solo con estrógenos. Este riesgo depende de la duración del tratamiento.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno

Tanto el estudio aleatorizado controlado con placebo «Women’s Health Initiative» (WHI) como el metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos muestran consistentemente un riesgo aumentado de cáncer de mama en mujeres que usan THS combinada de estrógeno-progestágeno. El riesgo aumentado se hace evidente aproximadamente tras 3 (1-4) años (ver la sección «Reacciones adversas»).

Monoterapia con estrógenos

El estudio WHI no encontró un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres posthisterectomía que toman THS solo con estrógenos. En estudios observacionales se ha informado principalmente de un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama, que es considerablemente menor que en pacientes que toman combinaciones de estrógenos y progestágenos (ver la sección «Reacciones adversas»).

Los resultados de un metaanálisis amplio indican que tras la interrupción del tratamiento, el riesgo aumentado disminuye con el tiempo, y el período necesario para volver al nivel basal depende de la duración previa del uso de THS. En casos donde la THS se usó durante más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más. La terapia hormonal sustitutiva, especialmente la combinada de estrógeno-progestágeno, aumenta la densidad mamográfica, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario ocurre mucho menos frecuentemente que el cáncer de mama. Datos epidemiológicos procedentes de un amplio metaanálisis mostraron un ligero aumento del riesgo en mujeres que reciben monoterapia con estrógenos o combinación de estrógeno-progestágeno como THS; este riesgo se manifiesta durante los primeros 5 años de uso y disminuye con el tiempo tras la suspensión del tratamiento. Algunos otros estudios, incluyendo el estudio WHI, indican que el uso de THS combinadas puede estar asociado con un riesgo similar o ligeramente menor (ver la sección «Reacciones adversas»).

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, entre 1,3 y 3 veces. La aparición de esta patología es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver la sección «Reacciones adversas»).

Las pacientes con trastornos trombofílicos conocidos tienen un riesgo aumentado de TEV, y la THS puede incrementar adicionalmente este riesgo. Por tanto, la terapia hormonal sustitutiva está contraindicada en este grupo de pacientes (ver la sección «Contraindicaciones»).

Los factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de TEV incluyen: uso de estrógenos, edad avanzada, cirugías mayores, inmovilización prolongada, obesidad (IMC > 30 kg/m²), embarazo/puerperio, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. No existe consenso sobre el papel de la varicosis venosa en el desarrollo de TEV.

Como en todos los pacientes posquirúrgicos, deben tomarse medidas preventivas para evitar el TEV tras una intervención quirúrgica. Si se espera inmovilización prolongada tras una cirugía programada, se recomienda suspender temporalmente la THS 4-6 semanas antes del procedimiento. El tratamiento puede reanudarse solo cuando la paciente haya recuperado completamente su movilidad.

A las mujeres sin antecedentes de TEV, pero con familiares de primer grado que hayan tenido trombosis a edad temprana, se les puede ofrecer cribado tras una discusión cuidadosa sobre sus limitaciones (el cribado detecta solo una parte de los trastornos trombofílicos).

Si se identifica un trastorno trombofílico congénito asociado con trombosis en familiares, o si el trastorno es grave (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C, o combinación de trastornos), la THS está contraindicada.

En mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante continuo, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo del uso de THS.

Si se desarrolla TEV tras el inicio del tratamiento, el medicamento debe suspenderse inmediatamente. Las pacientes deben ser advertidas sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante la aparición de síntomas potenciales de tromboembolismo (por ejemplo, hinchazón dolorosa en la pierna, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad coronaria (EC)

No hay evidencia procedente de estudios aleatorizados controlados que demuestre protección frente al infarto de miocardio en mujeres con o sin EC que toman THS combinada de estrógeno-progestágeno o THS solo con estrógenos.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno

El riesgo relativo de desarrollar EC con el uso de THS combinada de estrógeno-progestágeno es ligeramente mayor. Dado que el riesgo absoluto basal de EC depende en gran medida de la edad, el número de casos adicionales de EC debidos al uso de estrógenos y progestágenos es muy pequeño en mujeres sanas cerca de la menopausia, pero aumentará con la edad.

Monoterapia con estrógenos

Los datos de estudios aleatorizados controlados no mostraron un aumento del riesgo de EC en mujeres posthisterectomía que toman monoterapia con estrógenos.

Accidente cerebrovascular isquémico

La terapia combinada de estrógeno-progestágeno y la monoterapia con estrógenos se asocian con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico hasta 1,5 veces. El riesgo relativo no cambia con la edad ni con el tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo absoluto basal de accidente cerebrovascular depende en gran medida de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que toman THS aumentará con la edad (ver la sección «Reacciones adversas»).

Otras afecciones

• Los estrógenos pueden causar retención de líquidos, por lo que debe vigilarse cuidadosamente a pacientes con alteración de la función cardíaca o renal.

• Las mujeres con hipertrigliceridemia previa deben mantenerse bajo observación cuidadosa durante la terapia sustitutiva con estrógenos o terapia hormonal sustitutiva, ya que en casos raros el nivel de triglicéridos plasmáticos puede aumentar significativamente durante el tratamiento con estrógenos, lo que puede provocar pancreatitis.

• Los estrógenos exógenos pueden provocar o agravar los síntomas de edema angioneurótico hereditario o adquirido.

• Los estrógenos aumentan el nivel de globulina fijadora de tiroxina (TBG), lo que conduce a un aumento de las hormonas tiroideas circulantes, medido como yodo ligado a proteínas (YLP), niveles de T4 (mediante análisis con columnas o radioinmunoanálisis) o niveles de T3 (mediante radioinmunoanálisis). La captación de triyodotironina (T3) se reduce debido a los niveles elevados de TBG. Las concentraciones de triyodotironina libre (T3) y tiroxina libre (T4) no cambian. Los niveles de otras proteínas ligadoras en suero, como la globulina fijadora de corticoides (CBG) y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), pueden aumentar, lo que provoca un incremento en las concentraciones de corticosteroides y hormonas sexuales en sangre. Las concentraciones de hormonas libres y/o biológicamente activas no cambian. Pueden aumentar las concentraciones de otras proteínas plasmáticas (sustrato de angiotensina-renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

• La THS no mejora las funciones cognitivas. Se han obtenido algunos datos sobre un riesgo aumentado de demencia posible en mujeres que inician un tratamiento prolongado con THS combinada o solo con estrógenos a partir de los 65 años.

• Las pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

• Femoston® no pertenece a los métodos anticonceptivos.

Aumento de los niveles de ALT

Durante estudios clínicos en pacientes tratados por infección por virus de la hepatitis C (VHC) con la combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, el aumento de los niveles de ALT por encima del límite superior normal más de 5 veces se observó con mucha mayor frecuencia en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, también se observó aumento de ALT en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como AHC, entre pacientes que recibían glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. En mujeres que tomaban medicamentos que contienen otros estrógenos distintos del etinilestradiol, como estradiol, junto con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, el grado de aumento de ALT fue similar al de mujeres que no recibían estrógenos; sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaban otros estrógenos, debe tenerse precaución al usar este medicamento junto con las siguientes combinaciones terapéuticas: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Femoston® no está indicado para su uso durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Femoston®, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

No hay datos suficientes sobre el uso de estradiol/didrogesterona en mujeres embarazadas.

La literatura científica ha informado que el uso de ciertos progestágenos se ha asociado con un riesgo aumentado de hipospadia. Sin embargo, debido a factores mixtos durante el embarazo, no puede establecerse definitivamente la contribución de los progestágenos al desarrollo de hipospadia.

Actualmente, los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos sobre la exposición accidental del feto a la combinación de estrógenos y progestágenos indican ausencia de riesgo teratogénico o tóxico para el feto.

Lactancia

Femoston® no está indicado para su uso durante la lactancia.

Efecto sobre la fertilidad.

Femoston® no está indicado para su uso en mujeres en edad fértil.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Femoston® no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Femostón® se administra por vía oral diariamente según un régimen secuencial continuo, tal como se describe a continuación.

El tratamiento comienza con la ingestión de una tableta que contiene 1 mg o 2 mg de estradiol, una vez al día, durante los primeros 14 días del ciclo de 28 días.

Después de este período, durante los siguientes 14 días se toma una tableta que contiene 1 mg o 2 mg de estradiol y 10 mg de dihidrogesterona, una vez al día, según lo indicado en el envase calendario de 28 días.

Tras finalizar el ciclo de 28 días, el día 29 se debe comenzar inmediatamente un nuevo ciclo de 28 días.

Los ciclos de tratamiento se suceden uno tras otro de forma continua.

Para el tratamiento del déficit de estrógenos en mujeres posmenopáusicas, como dosis inicial y de mantenimiento, se debe administrar la dosis más baja eficaz, y la duración del tratamiento debe ser tan breve como sea posible (véase también la sección «Precauciones de uso»).

En general, el tratamiento secuencial combinado debe iniciarse con el medicamento Femostón®, estradiol 1 mg + estradiol/dihidrogesterona 1 mg/10 mg.

La dosis debe ajustarse individualmente según la respuesta clínica.

En mujeres que no estén utilizando terapia hormonal sustitutiva o en aquellas que cambian de una terapia hormonal sustitutiva combinada continua, el tratamiento puede comenzarse en cualquier día conveniente. En mujeres que cambian de una terapia hormonal sustitutiva secuencial cíclica o continua, el tratamiento debe iniciarse al día siguiente inmediato tras finalizar el ciclo anterior.

Si se olvida tomar una tableta, se recomienda continuar tomando la siguiente tableta sin tomar la que se omitió. En caso de olvido de una dosis, puede aumentar la probabilidad de sangrado de escape o secreciones hemáticas.

Femostón® puede tomarse independientemente de las comidas.

Niños.

No existe justificación para el uso del medicamento Femostón® en esta categoría de pacientes.

Sobredosificación.

Tanto el estradiol como la dihidrogesterona son sustancias de baja toxicidad. En caso de sobredosificación, pueden presentarse síntomas como náuseas, vómitos, sensibilidad en las mamas, mareo, dolor abdominal, somnolencia/cansancio y sangrado de retirada. Es poco probable que se requiera tratamiento específico o sintomático en caso de sobredosificación.

La información descrita anteriormente también es aplicable a la sobredosificación en niños.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que recibieron tratamiento con estradiol/didrogesterona durante estudios clínicos fueron cefalea, dolor abdominal, dolor/sensibilidad en las mamas y dolor en la espalda.

Durante los estudios clínicos (n = 5108) se observaron reacciones adversas, presentadas en la tabla 3, con la frecuencia indicada a continuación:

Tabla 3

*Las reacciones adversas notificadas a través de informes espontáneos, que no se observaron durante los estudios clínicos, se han incluido en la frecuencia «rara».

** Véase más abajo para mayor información.

Riesgo de cáncer de mama

Se ha notificado un riesgo hasta 2 veces mayor de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que toman terapia combinada de estrógenos y progestágenos durante más de 5 años.

El riesgo aumentado en mujeres que toman terapia de estrógenos solos es menor que en aquellas que toman terapia combinada de estrógenos y progestágenos.

El nivel de riesgo depende de la duración del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

A continuación se muestra una estimación del riesgo absoluto basada en los resultados del mayor estudio aleatorizado controlado con placebo, Women’s Health Initiative (WHI), y del mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos.

Tabla 4

Mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos

Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento en mujeres con un índice de masa corporal de 27 (kg/m²)

Tabla 5

Riesgo adicional calculado de cáncer de mama tras 10 años de uso en mujeres con un índice de masa corporal de 27 (kg/m2)

Tabla 6

Estudio WHI en EE. UU.: riesgo adicional de cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Riesgo de cáncer de endometrio

Mujeres posmenopáusicas con útero conservado

El riesgo de cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero conservado que no toman THS.

No se recomienda la THS con estrógeno único en mujeres con útero conservado, ya que aumenta el riesgo de cáncer de endometrio (ver sección «Precauciones de uso»). Dependiendo de la duración y la dosis del tratamiento con estrógeno solo, en estudios epidemiológicos el aumento del riesgo de cáncer de endometrio osciló entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años.

La adición de un progestágeno al tratamiento con estrógeno durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio Million Women Study, el uso durante cinco años de THS combinada (secuencial o continua) no aumentó el riesgo de cáncer de endometrio (razón de riesgo 1,0 (0,8–1,2)).

Cáncer de ovario

El uso de THS con solo estrógeno o de THS combinada estrógeno-progestágeno se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario (ver sección «Precauciones de uso»).

Según un metaanálisis basado en 52 estudios epidemiológicos, se informó un riesgo aumentado de desarrollar cáncer de ovario en mujeres que usaron THS en comparación con mujeres que nunca la usaron (razón de riesgo 1,43; intervalo de confianza (IC) del 95 %: 1,31–1,56). En mujeres de entre 50 y 54 años que usaron THS durante 5 años, esto supuso un caso adicional por cada 2000 mujeres. En mujeres de entre 50 y 54 años que no usaron THS, se diagnostica cáncer de ovario en aproximadamente 2 de cada 2000 mujeres durante un período de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un aumento del riesgo relativo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, entre 1,3 y 3 veces. Este evento es más probable durante el primer año de uso de la THS (ver sección «Precauciones de uso»). A continuación se muestran los resultados del estudio WHI.

Tabla 7

Estudio WHI: riesgo adicional de TEV durante 5 años de tratamiento

3 Estudios en mujeres con útero ausente.

Riesgo de enfermedad cardíaca isquémica

El riesgo de enfermedad cardíaca isquémica está ligeramente aumentado en mujeres que toman terapia hormonal sustitutiva (THS) combinada con estrógenos y progestágenos a partir de los 60 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso»).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

El uso de monoterapia con estrógenos y de THS combinada con estrógenos y progestágenos se asocia con un aumento del riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico hasta en 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta con el uso de THS.

El riesgo relativo no depende de la edad ni de la duración del tratamiento, pero dado que el riesgo basal depende en gran medida de la edad, el riesgo absoluto de accidente cerebrovascular en mujeres que toman THS aumentará con la edad (ver sección «Instrucciones de uso»).

Tabla 8

Datos combinados de los estudios WHI: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico⁴ durante 5 años de tratamiento

4 No se observaron diferencias entre el accidente cerebrovascular isquémico y el hemorrágico.

Otras reacciones adversas notificadas en relación con el tratamiento con estrógenos/progestágenos (incluyendo estradiol/didrogesterona):

• Neoplasias benignas, malignas e de etiología indeterminada: neoplasias dependientes de estrógenos, tanto benignas como malignas, por ejemplo cáncer de endometrio y cáncer de ovario; aumento del tamaño de neoplasias dependientes de progestágenos (por ejemplo meningiomas);

• Trastornos del sistema inmunitario: lupus eritematoso sistémico (LES);

• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipetrigliceridemia;

• Trastornos del sistema nervioso central: posible demencia, corea, empeoramiento de la epilepsia;

• Trastornos vasculares: tromboembolismo arterial;

• Trastornos del tubo digestivo: pancreatitis (en mujeres con hipetrigliceridemia preexistente);

• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: eritema multiforme;

• Trastornos renales y de las vías urinarias: incontinencia urinaria;

• Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: cambios fibroquísticos en las glándulas mamarias, erosión cervical;

• Trastornos congénitos y genéticos hereditarios: empeoramiento del curso de la porfiria;

• Alteraciones detectadas en pruebas analíticas: aumento del nivel total de hormonas tiroideas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Envase combinado: 28 comprimidos en blíster (14 comprimidos recubiertos con película, de color blanco, de 1 mg + 14 comprimidos recubiertos con película, de color gris, de 1 mg/10 mg en blíster). 1, 2 ó 3 blísteres por caja.

Envase combinado: 28 comprimidos en blíster (14 comprimidos recubiertos con película, de color rojo ladrillo, de 2 mg + 14 comprimidos recubiertos con película, de color amarillo, de 2 mg/10 mg en blíster). 1, 2 ó 3 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante. Abbott Biologics B.V. / Abbott Biologicals B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Veerweg 12, 8121 AA Olst, Países Bajos / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.