Фемостон конти

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФЕМОСТОН® КОНТИ (FEMOSTON® CONTI)

Состав:

действующие вещества: эстрадиол; дидрогестерон;

1 таблетка содержит эстрадиола гемигидрата, микронизованного, что эквивалентно эстрадиолу 1 мг; дидрогестерона, микронизованного 5 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; гипромеллоза (HPMC 2910); крахмал кукурузный; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

пленочное покрытие: смешанное пленочное покрытие Orange I (полиэтиленгликоль 400, гипромеллоза (HPMC 2910), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглая двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с маркировкой «379» на одной стороне. Диаметр 7 мм, масса таблетки — приблизительно 144 мг.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты для лечения заболеваний мочеполовой системы и половые гормоны. Прогестагены в комбинации с эстрогенами. Дидрогестерон и эстроген. Код АТХ G03F A14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эстрадиол

Активный компонент 17ß-эстрадиол химически и биологически подобен природному женскому половому гормону эстрадиолу. Он замещает потерю собственной продукции эстрогенов у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы.

Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.

Дидрогестерон

Дидрогестерон — это активный при пероральном приёме прогестаген, действие которого сопоставимо с действием парентерально вводимого прогестерона.

Поскольку эстрогены стимулируют рост эндометрия, при отсутствии применения прогестагена они повышают риск гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление прогестагена к терапии значительно снижает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохранным маткой.

Данные клинических исследований

Снижение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

Снижение симптомов менопаузы наблюдалось в течение первых нескольких недель лечения.

Аменорея (отсутствие кровотечений и кровянистых выделений) наблюдалась у 88 % женщин в течение 10–12-го месяца лечения. Нерегулярные кровотечения и/или кровянистые выделения возникали у 15 % женщин в течение первых 3 месяцев лечения и у 12 % — в 10–12-й месяц лечения.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы связан с повышенной резорбцией костной ткани и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект эстрогенов проявляется только во время их применения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость снижения костной массы такая же, как у женщин, не получавших данную терапию.

Данные исследования WHI (Women's Health Initiative) и метаанализ других исследований свидетельствуют, что применение ЗГТ преимущественно здоровым женщинам в виде моно-терапии эстрогеном или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, возникающих вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или диагностированным остеопорозом, однако данные об этом ограничены.

После одного года лечения препаратом плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника увеличивалась приблизительно на 4,0 % ± 3,4 % [среднее значение ± стандартное отклонение (СО)]. У 90 % пациенток плотность костной ткани увеличивалась или оставалась неизменной на фоне лечения.

ФЕМОСТОН®КОНТИ также оказывал влияние на плотность костной ткани бедренной кости. После одного года лечения препаратом ФЕМОСТОН®КОНТИ плотность костной ткани шейки бедра составляла 1,5 % ± 4,5 % (среднее значение ± СО), для вертела — 3,7 % ± 6,0 % (среднее значение ± СО) и для треугольника Уорда — 2,1 % ± 7,2 % (среднее значение ± СО).

Процент женщин, у которых наблюдалось сохранение или увеличение плотности костной ткани на этих трёх участках бедренной кости после лечения препаратом ФЕМОСТОН®КОНТИ, составил 71 %, 66 % и 81 % соответственно.

Фармакокинетика.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

В таблице представлены средние стационарные фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола.

Данные представлены как средние (SD).

Эстрадиол 1 мг

Распределение

Эстрогены могут находиться в связанном или свободном состоянии. Около 98–99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30–52 % — с альбумином и около 46–69 % — с глобулином, связывающим половые гормоны (ГССГ).

Биотрансформация

После перорального применения эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и сульфат эстрона. Эти метаболиты могут проявлять эстрогенную активность непосредственно или после превращения в эстрадиол. Сульфат эстрона может подвергаться энтерогепатической циркуляции.

Выведение

В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Период полувыведения составляет от 10 до 16 часов. Эстрогены проникают в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени

При ежедневном пероральном приёме препарата концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через 5 дней. В большинстве случаев равновесные концентрации достигаются в интервале от 8 до 11 дня приёма.

Дидрогестон

Всасывание

После перорального применения дидрогестон быстро всасывается, Tmax составляет от 0,5 до 1,5 часа.

В следующей таблице представлены средние установившиеся фармакокинетические показатели дидрогестона (Д) и дигидродидрогестона (ДГД). Данные приведены как средние значения (SD).

Дидрогестон 5 мг

После приёма однократной дозы пища замедляет достижение пиковой концентрации дидрогестерона в плазме примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковых концентраций дидрогестерона в плазме примерно на 20 %, не влияя на степень экспозиции дидрогестерона и ДГД.

Распределение

После перорального приёма дидрогестерона видимый объём распределения является значительным и составляет приблизительно 22 000 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90 %.

Биотрансформация

После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровни основного активного метаболита — 20α-дигидродидрогестерона (ДГД) — достигают пика через тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Концентрации ДГД в плазме крови значительно выше по сравнению с исходным соединением. Отношение AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляет около 25 и 20 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов. Общей особенностью всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Это объясняет отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Выведение

После перорального приёма меченого дидрогестерона в среднем 63 % дозы выводится с мочой. Видимый общий плазменный клиренс дидрогестерона в организме является высоким и составляет приблизительно 20 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 часов. ДГД присутствует в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика при однократном и многократном применении имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 20 мг. Сравнение кинетики однократной и многократных доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется при повторном применении. Условия равновесного состояния обычно достигаются после 3 дней лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в менопаузальный период, не ранее чем через 12 месяцев с момента последней менструации.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузальный период при высоком риске переломов. ФЕМОСТОН® КОНТИ следует применять пациентам только в случае непереносимости или наличия противопоказаний к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт лечения женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Противопоказания.

• Диагностированный в прошлом, имеющийся или подозреваемый рак молочной железы;
• установленные или подозреваемые эстрогенчувствительные опухоли (например, рак эндометрия);
• установленные или подозреваемые прогестагенчувствительные опухоли;
• менингиома или менингиома в анамнезе;
• вагинальные кровотечения неясного генеза;
• нелеченая гиперплазия эндометрия;
• венозная тромбоэмболия, имеющаяся в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочных артерий);
• наличие тромбофилических расстройств (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»);
• острое или недавно перенесённое тромбоэмболическое заболевание артерий (например, стенокардия, инфаркт миокарда);
• острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались;
• порфирия;
• известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться.

• Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении веществ, способных индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств. В частности, это касается ферментов Р450 2В6, 3А4, 3А5, 3А7. К таким веществам относятся противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и антибактериальные/противовирусные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).
• Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы CYP450 3A4, A5, A7, при одновременном применении со стероидными гормонами они на самом деле оказывают индуцирующий эффект.
• Растительные препараты, компонентом которых является зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), также могут усиливать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) при прохождении через CYP450 3A4.
• Клинически усиленный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может проявляться снижением эффективности и изменением профиля кровотечений.

Влияние ЗГТ с эстрогенами на другие лекарственные средства

Показано, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, при одновременном применении с ламотриджином значительно снижают его плазменные концентрации в результате стимуляции глюкуронидации ламотриджина. Это может привести к снижению контроля над приступами. Хотя потенциальное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и ламотриджином не изучалось, ожидается, что существует подобное взаимодействие, которое может привести к снижению контроля над приступами у женщин, одновременно принимающих оба препарата.

Фармакодинамические взаимодействия

В ходе клинических исследований лечения вируса гепатита С (ВГС) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, превышение верхней границы нормы уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, при лечении глекапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велтапасвиром/воксилапревиром повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, в сочетании с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с или без рибавирина, степень повышения уровня АЛТ была сопоставима с таковой у женщин, не получавших эстрогены; однако, учитывая ограниченное количество женщин, принимавших другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении данного препарата со следующей комбинированной терапией: омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром с или без рибавирина, глекапревиром/пирентасвиром или софосбувиром/велтапасвиром/воксилапревиром (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрогены могут мешать метаболизму других лекарственных средств

Эстрогены могут ингибировать ферменты CYP450, участвующие в метаболизме лекарственных средств, путём конкурентного ингибирования. Это особенно следует учитывать в отношении лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как:

• такролимус и циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);
• фентанил (CYP450 3A4);
• теофиллин (CYP450 1A2).

Клинически это может привести к увеличению плазменных уровней таких веществ до токсических концентраций. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня лекарственных средств в течение длительного периода, а также снижение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Особливості застосування.

Для лікування симптомів дефіциту естрогенів у жінок у періоді постменопаузи лікування за допомогою ЗГТ слід розпочинати лише у разі, якщо ці симптоми значною мірою негативно впливають на якість життя. Необхідно регулярно проводити ретельну оцінку співвідношення користі та ризиків ЗГТ, щонайменше раз на рік, і продовжувати лікування доцільно лише у разі, якщо користь переважає ризики.

Дані щодо ризиків, пов’язаних із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення користі та ризиків у таких жінок є більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/подальше спостереження

Перед початком ЗГТ або у разі необхідності поновлення ЗГТ після перерви необхідно зібрати повний медичний анамнез (включаючи сімейний анамнез). Потрібно провести фізикальне обстеження (включаючи гінекологічне обстеження та обстеження молочних залоз), враховуючи дані анамнезу, протипоказання та застереження щодо застосування. Під час лікування рекомендується проводити регулярні огляди, частота і обсяг яких визначаються індивідуально. Жінок слід проінформувати про зміни в молочних залозах, про які необхідно повідомляти лікаря або медичну сестру (див. розділ нижче «Рак молочної залози»). Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, модифікованої залежно від індивідуальних клінічних потреб.

Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом пацієнток

Пацієнткам із наявністю будь-якого з наведених нижче захворювань у даний час, у минулому та/або їх погіршенням під час вагітності або попередньої гормональної терапії, необхідно перебувати під ретельним спостереженням. Слід мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг може погіршуватися під час лікування препаратом ФЕМОСТОН® КОНТІ. До них належать:

• лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
• фактори ризику тромбоемболічних захворювань (див. нижче);
• фактори ризику естрогенчутливих пухлин, наприклад, спадкова схильність першого ступеня до раку молочної залози;
• артеріальна гіпертензія;
• захворювання печінки (наприклад, аденома печінки);
• цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;
• жовчнокам’яна хвороба;
• мігрень або (сильний) головний біль;
• системний червоний вовчак;
• гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
• епілепсія;
• бронхіальна астма;
• отосклероз.

Менінгіома

Повідомлялося про розвиток менінгіом (одиничних та множинних) при застосуванні препарату ФЕМОСТОН® КОНТІ. Пацієнтів необхідно спостерігати з метою виявлення ознак та симптомів менінгіом відповідно до клінічної практики. Якщо у пацієнта діагностовано менінгіому, будь-яке лікування препаратом ФЕМОСТОН® КОНТІ необхідно припинити (див. розділ «Протипоказання»). Після припинення терапії спостерігалося зменшення розмірів пухлини.

Причини для негайного припинення терапії

Замісну гормональну терапію необхідно негайно припинити у разі виявлення протипоказання, а також у таких ситуаціях:

• поява жовтяниці або порушення функції печінки;
• значне підвищення артеріального тиску;
• вперше виниклий мігренеподібний головний біль;
• вагітність.

Гіперплазія ендометрія та карцинома

У жінок зі збереженою маткою ризик розвитку гіперплазії ендометрія та карциноми підвищується при тривалому застосуванні лише естрогенів. Зростання ризику раку ендометрія серед жінок, які приймають лише естрогенові препарати, становить від 2 до 12 разів порівняно з тими, хто їх не приймає, залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення терапії ризик може залишатися підвищеним принаймні протягом 10 років.

Циклічне поєднання естрогену з прогестагеном протягом щонайменше 12 днів на місяць/на 28-денний цикл або безперервна комбінована естроген-прогестагенова терапія у жінок зі збереженою маткою запобігає підвищенню ризику, пов’язаному із застосуванням лише естрогену.

У перші місяці лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо вони виникають через деякий час після початку лікування або тривають після припинення терапії, необхідно встановити їх причину. Це може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісних новоутворень.

Рак молочної залози

Усі наявні дані свідчать про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або лише естрогенову ЗГТ. Цей ризик залежить від тривалості застосування.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Як рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження «Ініціативи заради здоров’я жінок» (Women’s Health Initiative Study – WHI), так і метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень однозначно показали підвищений ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ. Підвищений ризик стає помітним приблизно після 3 (1–4) років (див. розділ «Побічні реакції»).

Монотерапія естрогеном

Дослідження WHI не виявило підвищення ризику розвитку раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які приймають ЗГТ із застосуванням лише естрогену. У експериментальних дослідженнях переважно повідомлялося про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, яке є суттєво нижчим, ніж у пацієнтів, які приймають комбінації естрогенів та прогестагенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Результати масштабного метааналізу показали, що після припинення лікування підвищений ризик з часом знижується, а період, необхідний для повернення до початкового рівня, залежить від тривалості попереднього застосування ЗГТ. У випадках, коли ЗГТ застосовувалася більше 5 років, ризик може зберігатися протягом 10 років або довше. Лікування за допомогою ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може ускладнити радіологічне виявлення раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті масштабного метааналізу, свідчать про дещо підвищений ризик у жінок, яким застосовують монотерапію естрогеном або комбінацію естрогену з прогестагеном як замісну гормональну терапію; цей ризик проявляється протягом 5 років застосування та зменшується з часом після припинення терапії. Деякі інші дослідження, зокрема дослідження WHI, свідчать про те, що застосування комбінованих ЗГТ може бути пов’язане з таким самим або дещо нижчим ризиком (див. розділ «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія

ЗГТ пов’язана з 1,3–3-разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Розвиток цієї патології найімовірніший протягом першого року застосування ЗГТ, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнтки з відомими тромбофілічними ускладненнями мають підвищений ризик ВТЕ, і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана для цієї групи пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).

Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є: застосування естрогенів, старший вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) і рак. Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не існує. Як і для всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити запобіжних заходів для профілактики ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо після планової операції очікується тривала іммобілізація, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4–6 тижнів до операції. Лікування можна поновити лише після повного відновлення рухливості жінки.

Жінкам без ВТЕ в анамнезі, але з наявністю у родичів першого ступеня родинного зв’язку тромбозу в молодому віці, можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (при скринінгу виявляють лише частину тромбофілічних розладів).

Якщо ідентифіковано вроджений тромбофілічний розлад, який супроводжується тромбозом у члена сім’ї в анамнезі, або якщо розлад є тяжким (наприклад, недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну C або комбінація розладів), – ЗГТ протипоказана.

У жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, необхідно ретельно оцінити співвідношення користі та ризиків застосування ЗГТ.

Якщо ВТЕ розвивається після початку терапії, препарат необхідно негайно відмінити. Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад, болісного набряку ноги, раптового болю в грудях, задишки).

Ішемічна хвороба серця (ІХС)

Немає даних, отриманих у рандомізованих контрольованих дослідженнях, щодо захисту від інфаркту міокарду у жінок з або без ІХС, які приймали комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або лише естрогенову ЗГТ.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія

Відносний ризик розвитку ІХС при застосуванні комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ трохи підвищений. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, пов’язаних із застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже мала у здорових жінок у віці, близькому до менопаузи, але зростатиме зі збільшенням віку.

Монотерапія естрогеном

Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищення ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які приймають монотерапію естрогеном.

Ішемічний інсульт

Комбінована естроген-прогестагенова терапія та монотерапія естрогеном асоціюються з підвищенням ризику ішемічного інсульту до 1,5 раза. Відносний ризик не змінюється з віком або часом, що минув після настання менопаузи. Проте, оскільки базовий абсолютний ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші стани

• Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, тому необхідно уважно спостерігати за станом пацієнтів із порушенням функції серця або нирок.

• Жінки з наявною гіпертригліцеридемією повинні перебувати під ретельним спостереженням під час проведення замісної терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, оскільки рідко у жінок з цією патологією рівень тригліцеридів у плазмі крові значно збільшувався під час лікування естрогенами, що могло призводити до панкреатиту.

• Екзогенні естрогени можуть викликати або посилювати симптоми спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

• Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення циркулюючих гормонів щитовидної залози, які визначаються за рівнем зв’язаного з білком йоду (ЙЗБ), рівнями Т4 (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі), або рівнями Т3 (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення трийодтироніну (Т3) зменшується внаслідок підвищених рівнів ТЗГ. Концентрації вільних трийодтироніну (Т3) і тироксину (Т4) не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці крові, кортикоїдзв’язуючого глобуліну (КЗГ) та глобуліну, що зв’язує статеві гормони (СГЗГ), можуть підвищуватися, що призводить до збільшення концентрації кортикостероїдів і статевих гормонів у крові. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензин-ренін субстрату, альфа-1-антитрипсину, церулоплазміну).

• ЗГТ не покращує когнітивні функції. Є дані про підвищений ризик розвитку можливої деменції у жінок, які починають застосування тривалої комбінованої або лише естрогенової ЗГТ у віці понад 65 років.

• Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, повна недостатність лактази або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

• ФЕМОСТОН® КОНТІ не є засобом контрацепції.

Підвищення рівня АЛТ

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, яких лікували від інфекції вірусу гепатиту С (ВГС) комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір з або без рибавірину, перевищення верхньої межі норми рівня АЛТ більше ніж у 5 разів значно частіше спостерігалося у жінок, які приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, підвищення рівня АЛТ спостерігалося також серед пацієнтів, які отримували глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксілапревір, які приймали етинілестрадіоловмісні лікарські засоби, такі як КГК. У жінок, які приймали лікарські засоби, що містять інші естрогени, ніж етинілестрадіол, такі як естрадіол, разом з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром і дасабувіром з або без рибавірину, ступінь підвищення рівня АЛТ був подібний до такого у жінок, які не отримували естрогени; однак, з огляду на обмежену кількість жінок, які приймали інші естрогени, необхідно дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цього препарату з наступною комбінованою терапією: омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром і дасабувіром з або без рибавірину, глекапревіром/пібрентасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксілапревіром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

ФЕМОСТОН® КОНТІ не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування препаратом ФЕМОСТОН® КОНТІ, прийом препарату слід негайно припинити.

Недостатньо даних щодо застосування естрадіолу/дидрогестерону у жінок у період вагітності.

У літературі повідомлялося, що застосування деяких прогестагенів було пов’язане з підвищеним ризиком розвитку гіпоспадії. Однак через змішані фактори під час вагітності неможливо однозначно визначити вплив прогестагенів на розвиток гіпоспадії.

На даний час результати більшості епідеміологічних досліджень щодо випадкового впливу на плід комбінації естрогенів та прогестагенів вказують на відсутність тератогенного або токсичного ризику для плода.

Годування груддю

ФЕМОСТОН® КОНТІ не показаний для застосування у період годування груддю.

Вплив на здатність завагітніти.

ФЕМОСТОН® КОНТІ не показаний для застосування жінкам репродуктивного віку.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

ФЕМОСТОН® КОНТІ не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Способ применения и дозы.

ФЕМОСТОН®КОНТІ применять перорально ежедневно в соответствии с непрерывным комбинированным режимом, как описано ниже.

Принимать по 1 таблетке ежедневно в течение каждого 28-дневного цикла. Каждая блистерная упаковка предназначена для лечения в течение 28 дней. После этого следует немедленно начать новый цикл. Такие циклы лечения, следующие один за другим, являются непрерывными.

Для лечения дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузальном периоде в качестве начальной и поддерживающей дозы следует принимать самую низкую эффективную дозу, а продолжительность периода лечения должна быть как можно более короткой (см. также раздел «Особенности применения»).

Непрерывное комбинированное лечение можно начинать препаратом ФЕМОСТОН®КОНТІ в зависимости от времени, прошедшего с начала менопаузы, и тяжести симптомов. Женщины, у которых менопауза наступила естественным путем, могут начать лечение препаратом через 12 месяцев после последней менструации. Женщины, у которых менопауза наступила в результате хирургического вмешательства, могут начать лечение немедленно.

Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от клинического ответа.

У женщин, которые не применяют заместительную гормональную терапию, или у женщин, переходящих с непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии, лечение можно начать в любой удобный день. У женщин, переходящих с циклической или непрерывной последовательной заместительной гормональной терапии, лечение следует начинать сразу со следующего дня после завершения предыдущего цикла.

Если пропущен приём дозы, её следует принять как можно скорее. Если прошло более 12 часов, рекомендуется продолжить приём со следующей таблетки, не принимая пропущенную таблетку. В таких случаях пропуска таблетки может увеличиваться вероятность прорывных кровотечений или кровянистых выделений.

ФЕМОСТОН®КОНТІ можно принимать независимо от приёма пищи.

Дети.

Лекарственное средство не предназначено для применения у детей.

Передозировка.

Как эстрадиол, так и дидрогестерон являются веществами с низкой токсичностью. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, чувствительность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/утомляемость и кровотечение отмены. Маловероятно, что при передозировке потребуется какое-либо специфическое или симптоматическое лечение. Приведённая выше информация относится также к случаям передозировки у детей.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших терапию эстрадиолом/дидрогестероном в ходе клинических исследований, были головная боль, боль в животе, боль/чувствительность молочных желез и боль в пояснице.

В ходе клинических исследований (n = 5108) наблюдались следующие побочные реакции с указанной ниже частотой:

Таблица 1

*Побочные реакции, о которых сообщалось в спонтанных сообщениях, но которые не наблюдались во время клинических исследований, добавлены в частоту «редко».

** Подробнее см. ниже.

Риск рака молочной железы

Сообщается о повышении в 2 раза риска диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ более 5 лет.

Повышенный риск у женщин, принимающих монотерапию эстрогенами, ниже, чем у тех женщин, которые принимают комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию.

Уровень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже представлена оценка абсолютного риска по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women’s Health Initiative (WHI) и крупнейшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований.

Крупнейший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований

Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м²)

Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 0 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м2)

Исследование WHI в США – дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения

Риск рака эндометрия

Женщины в постменопаузе с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ.

Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется ЗГТ с применением только эстрогенов, поскольку это повышает риск рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности приема моно-терапии эстрогенами и дозы эстрогенов, повышение риска рака эндометрия в эпидемиологических исследованиях колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, выявленных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к моно-терапии эстрогенами в течение не менее чем 12 дней в цикле может предотвратить такое повышение риска. В исследовании Million Women Study применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не увеличивало риск рака эндометрия [отношение рисков 1,0 (0,8–1,2)].

Рак яичников

Применение ЗГТ только с эстрогенами или комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

В данных мета-анализа, полученных из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичников у женщин, применявших ЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не применявшими ЗГТ (отношение рисков 1,43, 95 %; доверительный интервал (ДИ) 1,31–1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, это приводило к 1 дополнительному случаю на 2000 женщин. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не применяющих ЗГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 из 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

ЗГТ ассоциируется с 1,3–3-кратным повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочной артерии. Возникновение такого явления наиболее вероятно в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

3 Исследования с участием женщин с отсутствующей маткой.

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ в возрасте от 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта

Применение монотерапии эстрогенами и комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении ЗГТ не увеличивается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения, однако, поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет возрастать с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Объединённые данные исследований WHI: дополнительный риск ишемического инсульта⁴ при 5-летнем применении

4 Различий между ишемическим и геморрагическим инсультом не было.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген/прогестагеновой терапией (включая эстрадиол/дидрогестерон):

• доброкачественные, злокачественные новообразования и новообразования неопределенной этиологии: эстрогензависимые новообразования, как доброкачественные, так и злокачественные, например, рак эндометрия и рак яичников. Увеличение размеров прогестагензависимых новообразований (например, менингиом);
• со стороны иммунной системы: системная красная волчанка (СКВ);
• со стороны обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия;
• со стороны центральной нервной системы: возможна деменция, хорея, обострение эпилепсии;
• со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия;
• со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);
• со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема;
• нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи;
• со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозные изменения молочных желез, эрозия шейки матки;
• врожденные и наследственные генетические расстройства: ухудшение течения порфирии;
• отклонения от нормы, выявленные при обследовании: повышенный общий уровень гормонов щитовидной железы.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в блистере, по 1 или 2, или 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Абботт Биологиклз Б.В./ Abbott Biologicals B.V.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.