Femoston® Conti

INSTRUKCJA DO STOSOWANIA LĘKARSTWA FEMOSTON® CONTI (FEMOSTON® CONTI)

Skład:

substancje czynne: estradiol; dydrogesteron;

1 tabletka zawiera hemihydrol estradiolu, mikronizowany, odpowiadający 1 mg estradiolu; dydrogesteronu, mikronizowanego 5 mg;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; hipromeloza (HPMC 2910), skrobia kukurydziana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu;

otoczka filmowa: otoczka filmowa Orange I (polietylenoglikol 400, hipromeloza (HPMC 2910), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), dwutlenek tytanu (E 171)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana o barwie pomarańczowo-różowej z oznaczeniem „379” po jednej stronie. Średnica 7 mm, masa tabletu – około 144 mg.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach układu moczowo-płciowego oraz hormony płciowe. Progestymany w połączeniu z estrogenami. Dydrogesteron i estrogen. Kod ATC G03F A14.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Estradiol

Aktywny składnik 17β-estradiol jest chemicznie i biologicznie podobny do naturalnego żeńskiego hormonu płciowego – estradiolu. Zastępuje niedobór własnej produkcji estrogenów u kobiet w okresie menopauzy i złagawia objawy menopauzy.

Estrogeny zapobiegają utracie masy tkanki kostnej po menopauzie lub ovariectomii.

Dydrogesteron

Dydrogesteron jest doustnie czynnym progestagenem, którego działanie jest porównywalne z działaniem dożylnie podawanego progesteronu.

Ponieważ estrogeny stymulują wzrost endometrium, w przypadku braku stosowania progestagenu zwiększają one ryzyko hiperplazji endometrium i raka endometrium. Dodanie progestagenu do terapii znacząco zmniejsza indukowane estrogenami ryzyko hiperplazji endometrium u kobiet z zachowanym macicą.

Dane z badań klinicznych

Zmniejszenie objawów niedoboru estrogenów i poprawa profilu krwawień.

Zmniejszenie objawów menopauzy obserwowano już w pierwszych tygodniach leczenia.

Bezkrwawienie (brak krwawień i wydzielania krwistego) obserwowano u 88% kobiet w okresie od 10. do 12. miesiąca leczenia. Nieprawidłowe krwawienia i/lub wydzielanie krwiste występowały u 15% kobiet w pierwszych 3 miesiącach leczenia oraz u 12% kobiet w 10.–12. miesiącu leczenia.

Profilaktyka osteoporozy

Niedobór estrogenów po menopauzie wiąże się ze zwiększonym uogólnieniem tkanki kostnej i zmniejszeniem masy kostnej. Wpływ estrogenów na gęstość tkanki kostnej jest zależny od dawki. Ochronne działanie estrogenów trwa tylko podczas ich stosowania. Po zakończeniu terapii hormonalnej zastępczej (HRT) szybkość utraty masy kostnej jest taka sama, jak u kobiet nie poddawanych tej terapii.

Dane z badania WHI (Women Health Initiative) oraz metaanaliza innych badań wskazują, że stosowanie HRT u przeważnie zdrowych kobiet, w formie monoterapii estrogenem lub w połączeniu z progestagenem, zmniejsza ryzyko złamania kości udowej, kręgów oraz innych złamań spowodowanych osteoporozą. HRT może również zapobiegać złomaniom u kobiet z niską gęstością tkanki kostnej i/lub rozpoznaną osteoporozą, jednak dane na ten temat są ograniczone.

Po jednym roku leczenia przyrost gęstości tkanki kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynosił około 4,0% ± 3,4% [średnia wartość ± odchylenie standardowe (SD)]. U 90% pacjentek stwierdzono wzrost lub brak zmian gęstości tkanki kostnej pod wpływem leczenia.

Femoston® Conti wpływał również na gęstość tkanki kostnej kości udowej. Po jednym roku leczenia Femostonem® Conti przyrost gęstości tkanki kostnej wynosił w szyjce kości udowej 1,5% ± 4,5% (średnia wartość ± SD), w głowie kości udowej – 3,7% ± 6,0% (średnia wartość ± SD), a w trójkącie Ward’a – 2,1% ± 7,2% (średnia wartość ± SD).

Odsetek kobiet, u których po leczeniu Femostonem® Conti zaobserwowano zachowanie lub wzrost gęstości tkanki kostnej w trzech tych obszarach kości udowej, wynosił odpowiednio 71%, 66% i 81%.

Farmakokinetyka.

Estradiol

Wchłanianie

Wchłanianie estradiolu zależy od wielkości cząstek: zmikronizowany estradiol szybko wchłania się z przewodu pokarmowego.

W poniższej tabeli przedstawiono średnie farmakokinetyczne parametry ustalone dla estradiolu (E2), estraolu (E1) oraz estronu siarczanu (E1S) dla każdej dawki zmikronizowanego estradiolu.

Dane przedstawiono jako średnie (SD).

Estradiol 1 mg

Rozkład

Estrogeny mogą występować w postaci niezwiązanej lub związanej. Oколо 98–99 % dawki estradiolu wiąże się z białkami osocza krwi, z czego 30–52 % to albumina oraz około 46–69 % to globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG).

Biotransformacja

Po doustnym podaniu estradiol ulega intensywnemu metabolizmowi. Główne niezwiązane i związane metabolity to estron oraz siarczan estronu. Metabolity te mogą odgrywać rolę w aktywności estrogenowej bezpośrednio lub po przekształceniu do estradiolu. Siarczan estronu może podlegać obiegowi enterohepaticznemu.

Wydalanie

W moczu głównymi związkami są glukuronidy estronu i estradiolu. Okres półwydalenia wynosi od 10 do 16 godzin. Estrogeny przenikają do mleka matki.

Zależność od dawki i czasu

Przy codziennym doustnym przyjmowaniu leku stężenie estradiolu osiąga stan równowagi po około 5 dniach. W większości przypadków stężenia w stanie równowagi osiągane są w okresie od 8 do 11 dnia przyjmowania.

Dydrogesteron

Wchłanianie

Po doustnym podaniu dydrogesteron jest szybko wchłaniany, z Tmax pomiędzy 0,5 a 1,5 godziny.

W poniższej tabeli przedstawiono średnie ustalone parametry farmakokinetyczne dydrogesteronu (D) oraz dihydrodydrogesteronu (DHG). Dane przedstawiono jako średnie (SD).

Dydrogesteron 5 mg

Po podaniu dawki jednorazowej jedzenie opóźnia osiągnięcie szczytowych stężeń dydrogesteronu we krwi o około 1 godzinę, co prowadzi do obniżenia szczytowych stężeń dydrogesteronu we krwi o około 20%, bez wpływu na stopień ekspozycji na dydrogesteron i DHG.

Rozkład

Po doustnym przyjęciu dydrogesteronu pozorną objętość rozkładu stanowi około 22000 l. Dydrogesteron i DHG wiążą się z białkami osocza krwi w ponad 90%.

Biotransformacja

Po doustnym podaniu dydrogesteron jest szybko metabolizowany z powstaniem DHG. Stężenia głównego metabolitu aktywnego, 20α-dyhydrodydrogesteronu (DHG), osiągają szczyt w tym samym czasie, co dydrogesteron. Stężenia DHG we krwi są znacznie wyższe niż stężenia związku wyjściowego. Stosunek AUC oraz Cmax DHG do dydrogesteronu wynosi odpowiednio około 25 i 20. Średni okres półtrwania eliminacji dydrogesteronu i DHG wynosi około 15 godzin. Wszystkie metabolity charakteryzują się zachowaniem konfiguracji 4,6-dien-3-onu związku wyjściowego oraz brakiem hydroksylacji w pozycji 17α. Wyjaśnia to brak efektu estrogenowego i androgenowego dydrogesteronu.

Wydalanie

Po doustnym przyjęciu znakowanego dydrogesteronu średnio 63% dawki wydala się z moczem. Pozorny całkowity klirens osoczowy dydrogesteronu jest wysoki i wynosi około 20 l/min. Pełne wydalenie odbywa się w ciągu 72 godzin. DHG występuje w moczu głównie w formie koniugatu z kwasem glukuronowym.

Zależność od dawki i czasu

Farmakokinetyka po podaniu dawki jednorazowej i wielokrotnej ma charakter liniowy w zakresie dawek doustnych od 2,5 do 20 mg. Porównanie kinetyki dawki jednorazowej i wielokrotnych dawek wskazuje, że farmakokinetyka dydrogesteronu i DHG nie zmienia się w wyniku wielokrotnego stosowania. Stan równowagi osiągany jest zazwyczaj po 3 dniach leczenia.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania

Zastępcza terapia hormonalna (ZTH) w celu złagodzenia objawów spowodowanych niedoborem estrogenów u kobiet w okresie menopauzy, nie wcześniej niż 12 miesięcy po ostatniej menstruacji.

Profilaktyka osteoporozy u kobiet w okresie postmenopauzalnym z wysokim ryzykiem złamania. Femoston® Conti należy stosować u pacjentek tylko w przypadku nietolerancji lub przeciwwskazań do stosowania innych leków profilaktycznych w osteoporozie (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Doświadczenie leczenia kobiet powyżej 65. roku życia jest ograniczone.

Przeciwwskazania

• Rozpoznany wcześniej, obecny lub podejrzewany rak piersi;
• Stwierdzone lub podejrzewane nowotwory wrażliwe na estrogeny (np. rak endometrium);
• Stwierdzone lub podejrzewane nowotwory wrażliwe na progestageny;
• Meningioma lub meningioma w wywiadzie;
• Krwawienia pochwowe nieznanej etiologii;
• Nieleczona hiperplazja endometrium;
• Zakrzepica żylna, obecna lub w wywiadzie (tromboza żył głębokich, zakrzepica tętnic płucnych);
• Obecność zaburzeń trombofilii (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• Ostra lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego);
• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeśli parametry funkcji wątroby nie wróciły do normy;
• Porfiria;
• Znana nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Badania interakcji lekowych nie były prowadzone.

Skuteczność estrogenów i progestagenów może być zaburzona.

• Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może być nasilony przy jednoczesnym stosowaniu substancji indukujących enzymy biorące udział w metabolizmie leków, w szczególności enzymy CYP450 2B6, 3A4, 3A5, 3A7. Do takich substancji należą leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, karbamazepina, fenytoina) oraz środki przeciwbakteryjne/przeciwwirusowe (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawirenz).
• Mimo że rytonawir i nelfinawir są znane jako silne inhibitory CYP450 3A4, A5, A7, w rzeczywistości wykazują działanie indukcyjne przy jednoczesnym stosowaniu ze steroidowymi hormonami.
• Preparaty roślinne zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą również nasilać metabolizm estrogenów (i progestagenów) poprzez CYP450 3A4.
• Klinicznie nasilony metabolizm estrogenów i progestagenów może objawiać się zmniejszeniem skuteczności i zmianą profilu krwawień.

Wpływ ZTH z estrogenami na inne leki

Wykazano, że doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, przy jednoczesnym stosowaniu z lamotryginą, znacząco obniżają jej stężenia w osoczu w wyniku stymulacji glukuronidacji lamotryginy. Może to prowadzić do utraty kontroli nad napadami. Choć potencjalna interakcja między zastępczą terapią hormonalną a lamotryginą nie była badana, należy się spodziewać podobnego efektu, który może prowadzić do utraty kontroli nad napadami u kobiet stosujących oba leki jednocześnie.

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas badań klinicznych leczenia wirusa zapalenia wątroby C (HCV) kombinacją ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwirow z lub bez rybawiryny, przekroczenie górnej granicy normy stężenia alaninotransaminazy (ALT) powyżej 5-krotnej wartości było znacznie częstsze u kobiet stosujących leki zawierające etynylestradiol, takie jak połączone środki antykoncepcyjne (PSA). Ponadto, przy leczeniu glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/woxilaprewirem, podwyższenie stężenia ALT obserwowano również u kobiet stosujących leki zawierające etynylestradiol, takie jak PSA. U kobiet przyjmujących leki zawierające inne estrogeny niż etynylestradiol, takie jak estradiol, przy jednoczesnym stosowaniu ombitaswiru/paritaprewiru/rytonawiru i dasabuwiru z lub bez rybawiryny, stopień podwyższenia stężenia ALT był podobny do kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów; jednakże, ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tego leku z następującą terapią skojarzoną: ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwirow z lub bez rybawiryny, glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuvir/velpataswir/woxilaprewir (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Estrogeny mogą zakłócać metabolizm innych leków

Estrogeny mogą hamować enzymy CYP450 biorące udział w metabolizmie leków poprzez inhibicję konkurencyjną. Należy szczególnie wziąć to pod uwagę w odniesieniu do leków o wąskim indeksie terapeutycznym, takich jak:

• takrolimus i cyklosporyna A (CYP450 3A4, 3A3);
• fentanil (CYP450 3A4);
• teofilina (CYP450 1A2).

Klinicznie może to prowadzić do wzrostu stężenia tych substancji w osoczu do poziomów toksycznych. W związku z tym może być konieczne dokładne monitorowanie stężenia leków przez dłuższy okres oraz zmniejszenie dawki takrolimusu, fentanilu, cyklosporyny A i teofiliny.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Terapię objawów niedoboru estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym za pomocą HTZ należy rozpoczynać tylko wtedy, gdy te objawy znacząco obniżają jakość życia. Należy regularnie, co najmniej raz w roku, dokładnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka HTZ, a leczenie należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niski poziom ryzyka absolutnego u młodszych kobiet stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet jest bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie / dalsza obserwacja

Przed rozpoczęciem HTZ lub w razie konieczności wznowienia HTZ po przerwie należy ustalić pełen wywiad medyczny (w tym wywiad rodzinny). Należy przeprowadzić badanie fizykalne (w tym ginekologiczne i badanie piersi), biorąc pod uwagę wywiad, przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania. Podczas leczenia zaleca się regularne kontrole, których częstotliwość i zakres określa się indywidualnie. Należy poinformować kobiety, o jakich zmianach w piersiach należy powiadomić lekarza lub pielęgniarkę (patrz poniższy rozdział „Rak piersi”). Badania, w tym odpowiednie metody wizualizacji, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującą praktyką przesiewową, dostosowaną do indywidualnych potrzeb klinicznych.

Choroby wymagające obserwacji pacjentek

Pacjentki z poniższymi chorobami obecnie, w wywiadzie i/lub z nasileniem się w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej powinny być poddane dokładnej obserwacji. Należy pamiętać, że te stany mogą nawracać lub nasilać się podczas leczenia lekiem FEMOSTON® Conti. Obejmują one:

• mięsaka macicy (fibromy macicy) lub endometriozę;
• czynniki ryzyka chorób zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej);
• czynniki ryzyka nowotworów wrażliwych na estrogeny, np. pierwszy stopień predyspozycji genetycznej do raka piersi;
• nadciśnienie tętnicze;
• choroby wątroby (np. adenoma wątroby);
• cukrzycę z powikłaniami naczyniowymi lub bez nich;
• kamicy żółci;
• migrenę lub (silny) ból głowy;
• toczeń rumieniowaty układowy;
• hiperplazję endometrium w wywiadzie (patrz poniżej);
• epilepsję;
• astmę oskrzelową;
• otosklerozę.

Meningioma

Zgłaszano przypadki wystąpienia meningiom (pojedynczych i wielokrotnych) podczas stosowania leku FEMOSTON® Conti. Pacjenci powinni być poddani obserwacji w celu wykrycia objawów i oznak meningiom zgodnie z praktyką kliniczną. Jeśli u pacjenta zdiagnozowano meningiomę, wszelkie leczenie lekiem FEMOSTON® Conti należy przerwać (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Po przerwaniu leczenia obserwowano zmniejszenie guza.

Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii

Terapię hormonalną zastępczą należy natychmiast przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazania oraz w następujących sytuacjach:

• pojawienie się żółtaczki lub zaburzenia funkcji wątroby;
• istotny wzrost ciśnienia tętniczego;
• pierwsze wystąpienie bólu głowy typu migrenowego;
• ciąża.

Hiperplazja endometrium i raka

U kobiet z nieusuniętą macicą ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium i raka wzrasta przy długotrwałym stosowaniu HTZ tylko estrogenami. Zauważony wzrost ryzyka raka endometrium u kobiet przyjmujących wyłącznie leki estrogenowe waha się od 2 do 12 razy w porównaniu z tymi, które ich nie przyjmują, w zależności od długości leczenia i dawki estrogenów (patrz rozdział „Działania niepożądane”). Po przerwaniu leczenia ryzyko może pozostawać podwyższone przez co najmniej 10 lat.

Cykliczne połączenie leku estrogenowego z progestagenem przez co najmniej 12 dni na miesiąc / na 28-dniowy cykl lub ciągła kombinowana terapia estrogenowo-progestagenowa u kobiet z zachowaną macicą zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu z samodzielnym stosowaniem estrogenów.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą występować krwawienia przebijające lub wydzieliny krwawe. Jeśli pojawiają się one po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub trwają po jego przerwaniu, należy ustalić ich przyczynę. Może to obejmować biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworów złośliwych.

Rak piersi

Wszystkie dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących kombinowaną terapię zastępczą estrogenami i progestagenami lub samodzielnie estrogenową HTZ. To ryzyko zależy od długości stosowania.

Kombinowana terapia estrogenowo-progestagenowa

Badanie randomizowane, kontrolowane placebo „Women’s Health Initiative Study” (WHI), jak i metaanaliza badań epidemiologicznych prospektywnych jednogłośnie wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących kombinowaną HTZ estrogenowo-progestagenową. Zwiększone ryzyko staje się widoczne po około 3 (1–4) latach (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Monoterapia estrogenowa

Badanie WHI nie wykazało zwiększenia ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po histerectomii, które przyjmują HTZ tylko z estrogenami. W badaniach eksperymentalnych głównie raportowano niewielkie zwiększenie ryzyka rozpoznania raka piersi, które jest znacznie niższe niż u pacjentek przyjmujących kombinacje estrogenów i progestagenów (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Wyniki dużego metaanalizy wykazały, że po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko z czasem maleje, a czas potrzebny do powrotu do poziomu wyjściowego zależy od długości poprzedniego stosowania HTZ. W przypadkach, gdy HTZ stosowano przez ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej. Leczenie HTZ, szczególnie kombinowana terapia estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może negatywnie wpłynąć na radiologiczne wykrywanie raka piersi.

Rak jajników

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne uzyskane w wyniku szerokiej metaanalizy wykazały nieco zwiększone ryzyko u kobiet, którym stosowano monoterapię estrogenową lub kombinację estrogenów z progestagenami jako terapię hormonalną zastępczą; ryzyko to pojawia się w ciągu 5 lat stosowania i maleje z czasem po przerwaniu terapii. Niektóre inne badania, w tym badanie WHI, wskazują, że stosowanie kombinowanych HTZ może być związane z takim samym lub nieco niższym ryzykiem (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Żylne zakrzepowo-zatorowe

HTZ wiąże się z 1,3–3-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻZK), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Pojawienie się tej patologii jest najbardziej prawdopodobne w pierwszym roku prowadzenia HTZ niż później (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Pacjentki z znanymi zaburzeniami trombofilii mają zwiększone ryzyko ŻZK, a HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego terapia hormonalna zastępcza jest przeciwwskazana dla tej grupy pacjentek (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka rozwoju ŻZK są: stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długotrwała immobilizacja, otyłość (BMI > 30 kg/m²), ciąża / okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Nie ma jednomyślnej opinii na temat roli żylaków w rozwoju ŻZK. Jak dla wszystkich pacjentów pooperacyjnych, należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobiegania ŻZK po zabiegu chirurgicznym. Jeśli po planowanym zabiegu przewiduje się długotrwałą immobilizację, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ 4–6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie można wznowić dopiero wtedy, gdy kobieta całkowicie odzyska ruchomość.

Kobietom bez ŻZK w wywiadzie, ale z występowaniem zakrzepicy u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po dokładnym omówieniu ich ograniczeń (badania przesiewowe wykrywają tylko część zaburzeń trombofilii).

Jeśli zidentyfikowano wrodzone zaburzenie trombofilii towarzyszące zakrzepicy u członka rodziny w wywiadzie lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń) – HTZ jest przeciwwskazana.

U kobiet, które już przyjmują stałą terapię przeciwkrzepliwą, należy dokładnie zważyć korzyści i ryzyko stosowania HTZ.

Jeśli ŻZK rozwija się po rozpoczęciu terapii, lek należy natychmiast odstawić. Pacjentki należy uprzedzić o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się potencjalnych objawów zakrzepowo-zatorowych (np. bolesnego obrzęku nogi, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności).

Choroba niedokrwienna serca (CNS)

Nie ma dowodów z badań randomizowanych kontrolowanych placebo na rzecz ochrony przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z lub bez CNS, które przyjmują kombinowaną HTZ estrogenowo-progestagenową lub HTZ tylko estrogenową.

Kombinowana terapia estrogenowo-progestagenowa

Względne ryzyko wystąpienia CNS w trakcie stosowania kombinowanej HTZ estrogenowo-progestagenowej jest nieco zwiększone. Ponieważ podstawowe ryzyko absolutne CNS zależy w dużej mierze od wieku, liczba dodatkowych przypadków CNS spowodowanych stosowaniem estrogenów i progestagenów jest bardzo mała u zdrowych kobiet w wieku bliskim menopauzie, ale będzie wzrastać u kobiet starszych.

Monoterapia estrogenowa

Dane z randomizowanych badań kontrolowanych nie wykazały zwiększonego ryzyka CNS u kobiet po histerectomii, które przyjmują monoterapię estrogenową.

Udar niedokrwienny

Kombinowana terapia estrogenowo-progestagenowa i monoterapia estrogenowa wiążą się ze zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego do 1,5 razy. Względne ryzyko nie zmienia się z wiekiem ani czasem, który upłynął od wystąpienia menopauzy. Jednakże, ponieważ podstawowe ryzyko absolutne udaru w dużej mierze zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet przyjmujących HTZ będzie wzrastać z wiekiem (patrz rozdział „Działania niepożądane”).

Inne stany

• Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego należy uważnie obserwować pacjentów z zaburzeniami funkcji serca lub nerek.

• Kobiety z wcześniejszą hipertriglicerydemią powinny być poddane dokładnej obserwacji podczas przeprowadzania zastępczej terapii estrogenami lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ rzadko u kobiet z tą patologią poziom trójglicerydów we krwi znacznie wzrastał podczas leczenia estrogenami, co prowadziło do zapalenia trzustki.

• Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.

• Estrogeny zwiększają poziom globuliny wiążącej tyroksynę (TSH), co prowadzi do zwiększenia krążących hormonów tarczycy, które określa się jako poziom jodu związanego z białkiem (JZB), poziomy T4 (w analizie z użyciem kolumn lub radioimmunologicznej), lub poziomy T3 (za pomocą radioimmunologicznej analizy). Wchłanianie trijodotyroniny (T3) jest zmniejszone w wyniku podwyższonych poziomów TSH. Stężenia wolnych trijodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4) nie zmieniają się. Poziomy innych białek wiążących w surowicy, globuliny wiążącej kortykosteroidy (KZG) i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), mogą wzrastać, co prowadzi do zwiększenia stężenia kortykosteroidów i hormonów płciowych we krwi. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów nie zmieniają się. Mogą wzrastać stężenia innych białek osocza (substratu angiotensynogen-renina, alfa-1-antytrypsyny, cerulooplasminy).

• HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Uzyskano pewne dane wskazujące na zwiększone ryzyko rozwoju możliwego demencji u kobiet rozpoczynających długotrwałą kombinowaną lub samodzielnie estrogenową HTZ po 65. roku życia.

• Pacjentkom z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub złe wchłanianie glukozy-galaktozy, nie należy stosować tego leku.

• FEMOSTON® Conti nie należy do środków antykoncepcyjnych.

Zwiększenie poziomu ALAT

Podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych zakażeniem wirusem zapalenia wątroby C (WZW C) kombinacją ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir z lub bez rybawiryny, przekroczenie górnej granicy normy poziomu ALAT ponad 5 razy częściej obserwowano u kobiet stosujących leki zawierające etynylöstradiol, takie jak kombinowane środki antykoncepcyjne (KŚA). Ponadto, również wśród pacjentów otrzymujących glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuvir/velpataswir/voxilaprevir, zwiększenie poziomu ALAT obserwowano u kobiet stosujących leki zawierające etynylöstradiol, takie jak KŚA. U kobiet przyjmujących leki zawierające inne estrogeny niż etynylöstradiol, takie jak östradiol i ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir z lub bez rybawiryny, stopień zwiększenia poziomu ALAT był podobny do kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów; jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tego leku z następującą terapią kombinowaną: ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir z lub bez rybawiryny, glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuvir/velpataswir/voxilaprevir (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

FEMOSTON® Conti nie jest wskazany do stosowania w czasie ciąży. Jeśli ciąża wystąpiła podczas leczenia lekiem FEMOSTON® Conti, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania östradiolu/dydrogesteronu kobietom w czasie ciąży.

W literaturze zgłaszano, że stosowanie niektórych progestagenów wiązało się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju hipospadii. Jednakże z powodu mieszanych czynników podczas ciąży nie można jednoznacznie określić, czy progestageny sprzyjają rozwojowi hipospadii.

Obecnie wyniki większości badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowego wpływu na płód kombinacji estrogenów i progestagenów wskazują na brak ryzyka teratogennego lub toksycznego dla płodu.

Karmienie piersią

FEMOSTON® Conti nie jest wskazany do stosowania w czasie karmienia piersią.

Wpływ na płodność.

FEMOSTON® Conti nie jest wskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

FEMOSTON® Conti nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność do kierowania samochodem lub pracy z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Femoston® Conti stosuje się doustnie codziennie według trybu ciągłego skojarzonego, zgodnie z poniższym opisem.

Należy przyjmować 1 tabletę codziennie w ciągu każdego 28-dniowego cyklu. Każdy blister przeznaczony jest do leczenia przez 28 dni. Po zakończeniu tego okresu należy natychmiast rozpocząć nowy cykl. Cykle leczenia powinny być prowadzone w sposób ciągły, jeden po drugim.

W leczeniu niedoboru estrogenów u kobiet w okresie menopauzalnym jako dawkę początkową i utrzymania należy stosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy (patrz także sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leczenie skojarzone ciągłe można rozpocząć lekiem Femoston® Conti w zależności od czasu, który upłynął od początku menopauzy oraz nasilenia objawów. Kobiety, u których menopauza wystąpiła naturalnie, mogą rozpocząć leczenie lekiem Femoston® Conti po upływie 12 miesięcy od ostatniej menstruacji. Kobiety, u których menopauza wystąpiła w wyniku zabiegu chirurgicznego, mogą rozpocząć leczenie natychmiast.

Dawkę należy dobrać indywidualnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej.

U kobiet, które nie stosowały dotychczas hormonalnej terapii zastępczej, lub u kobiet przechodzących z ciągłej skojarzonej hormonalnej terapii zastępczej, leczenie można rozpocząć w dowolny dogodny dzień. U kobiet przechodzących z cyklicznej lub ciągłej sekwencyjnej hormonalnej terapii zastępczej, leczenie należy rozpocząć bezpośrednio następnego dnia po zakończeniu poprzedniego cyklu.

Jeśli pominięto przyjęcie dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej. Jeśli minęło więcej niż 12 godzin, zaleca się kontynuowanie leczenia przyjmując kolejną tabletkę, nie uzupełniając pominiętej dawki. W takich przypadkach pominięcie tabletki może zwiększyć ryzyko wystąpienia krwawień przebłonowych lub plamienia.

Femoston® Conti można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dzieci.

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Zarówno estradiol, jak i dydrogesteron są substancjami o niskiej toksyczności. W przypadku przedawkowania mogą wystąpić takie objawy jak nudności, wymioty, uczucie bolesności piersi, zawroty głowy, ból brzucha, senność/uczucie zmęczenia oraz krwawienie wycofanie. Mało prawdopodobne jest, że w przypadku przedawkowania będzie wymagane jakiekolwiek leczenie specyficzne lub objawowe. Powyższa informacja dotyczy również przypadków przedawkowania u dzieci.

Niepożądane działania.

Najczęstszymi niepożądanymi działaniami u pacjentów leczonych estradiolu/dydrogesteronem podczas badań klinicznych były ból głowy, ból brzucha, ból/wrażliwość piersi oraz ból w lędźwiach.

Podczas badań klinicznych (n = 5108) zaobserwowano następujące niepożądane działania z poniższą częstością:

Tabela 1

*Niepożądane reakcje zgłaszane w oparciu o doniesienia spontaniczne, nieobserwowane podczas badań klinicznych, dodano do częstości „rzadko”.

** Szczegóły poniżej.

Ryzyko raka piersi

Zgłaszano podwojenie ryzyka rozpoznania raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową HRT przez ponad 5 lat.

Zwiększony poziom ryzyka u kobiet przyjmujących monoterapię estrogenową jest niższy niż u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową.

Poziom ryzyka zależy od długości stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Poniżej przedstawiono oszacowanie absolutnego ryzyka na podstawie największego randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania Women’s Health Initiative (WHI) oraz największego metaanalizy badań epidemiologicznych prospektywnych.

Największa metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych

Obliczone dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania u kobiet z indeksem masy ciała 27 (kg/m²)

Szacowane dodatkowe ryzyko raka piersi po 10 latach stosowania u kobiet z indeksem masy ciała 27 (kg/m²)

Badania WHI w USA – dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania

Ryzyko raka endometrium

Kobiety w okresie menopauzy z zachowanym macicą

Ryzyko raka endometrium wynosi około 5 przypadków na 1000 kobiet z zachowanym macicą, które nie stosują HTZ.

Kobietom z zachowanym macicą nie zaleca się HTZ z zastosowaniem wyłącznie estrogenów, ponieważ zwiększa to ryzyko raka endometrium (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”). W zależności od długości trwania monoterapii estrogenami oraz dawki estrogenów, w badaniach epidemiologicznych wzrost ryzyka raka endometrium wahał się od 5 do 55 dodatkowych przypadków u każdej 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do monoterapii estrogenami przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiegać temu zwiększeniu ryzyka. W badaniu Million Women Study stosowanie przez 5 lat kombinowanej HTZ (kolejno lub ciągłej) nie zwiększało ryzyka raka endometrium [stosunek ryzyka 1,0 (0,8–1,2)].

Rak jajników

Stosowanie HTZ wyłącznie z estrogenami lub kombinowaną HTZ estrogenowo-progestagenową wiązało się z nieco zwiększonym ryzykiem raka jajników (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”).

W wynikach metaanalizy, uzyskanych z 52 badań epidemiologicznych, donoszono o zwiększonym ryzyku rozwoju raka jajników u kobiet stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (stosunek ryzyka 1,43, 95 %; przedział ufności (PU) 1,31–1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które stosowały HTZ przez 5 lat, prowadziło to do 1 dodatkowego przypadku na 2000 kobiet. U kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosowały HTZ, rak jajników diagnozowano u około 2 na 2000 kobiet w ciągu 5 lat.

Ryzyko zatoru tętniczego żylno-żylnożylakowego

HTZ wiąże się ze wzrostem względnego ryzyka wystąpienia zatoru żylno-żylakowego (ZŻŻ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej, od 1,3 do 3-krotnie. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności podczas stosowania”). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI.

Badanie WHI: dodatkowe ryzyko ZŻŻ w ciągu 5 lat stosowania HTZ

3 Badania z udziałem kobiet po hysterectomii.

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca

Ryzyko choroby niedokrwiennej serca jest nieco zwiększone u kobiet przyjmujących skojarzoną terapię hormonalną estrogen-progesteronową w wieku powyżej 60 lat (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ryzyko niedokrwistego udaru mózgu

Stosowanie monoterapii estrogenem oraz skojarzonej terapii hormonalnej estrogen-progesteronowej wiąże się ze wzrostem względnego ryzyka niedokrwistego udaru mózgu do 1,5 raza. Ryzyko udaru mózgu hemoragicznego nie wzrasta podczas stosowania TH.

Względne ryzyko nie zależy od wieku ani długości stosowania, jednak ponieważ podstawowe ryzyko w znacznym stopniu zależy od wieku, całkowite ryzyko udaru mózgu u kobiet przyjmujących TH będzie wzrastać z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dane łączone badań WHI: dodatkowe ryzyko niedokrwistego udaru mózgu⁴ w ciągu 5-letniego stosowania

4 Różnica między udarem niedokrwiennym a krwotocznym nie była obserwowana.

Inne działania niepożądane zgłaszane w związku z terapią estrogenową/progestagenową (w tym estradiolu/dydrogesteronu):

• nowotwory łagodne, złośliwe i o niepewnym charakterze: nowotwory zależne od estrogenów, zarówno łagodne, jak i złośliwe, np. raka endometrium i raka jajnika. Wzrost rozmiaru nowotworów zależnych od progestagenów (np. meningiomy);
• zaburzenia układu odpornościowego: toczeń rumieniowaty układowy (SLE);
• zaburzenia przemiany materii i odżywiania: hipertriglicerydemia;
• zaburzenia ze strony układu nerwowego środkowego: możliwa demencja, chorea, nasilenie objawów padaczki;
• zaburzenia ze strony naczyń: tętnicza tromboembolia;
• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie trzustki (u kobiet z istniejącą hipertriglicerydemią);
• zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: rumień wielopostaciowy;
• zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: nietrzymanie moczu;
• zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: zmiany włóknisto-torbielowate w gruczołach mlekowych, erozja szyjki macicy;
• wady wrodzone i genetyczne: nasilenie przebiegu porfirii;
• odchylenia od normy wykryte podczas badań: podwyższony ogólny poziom hormonów tarczycy.

Zgłaszanie działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletek w blistrze, 1 lub 2 lub 3 blisterów w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Abbott Biologicals B.V.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Veerweg 12, 8121 AA Olst, Holandia / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.