Femoston® Conti: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FEMOSTON® CONTI

Composizione:

Principi attivi: estrodiole; didrogestrone;

1 compressa contiene emiidrato di estradiolo micronizzato, equivalente a 1 mg di estradiolo; didrogestrone micronizzato 5 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; ipromellosa (HPMC 2910); amido di mais; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio;

Rivestimento filmogeno: rivestimento filmogeno misto Orange I (polietilenglicole 400, ipromellosa (HPMC 2910), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa rotonda biconvessa, rivestita con film di colore arancione-rosato, con incisione «379» su un lato. Diametro 7 mm e massa della compressa – circa 144 mg.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per il trattamento delle malattie dell'apparato urinario e degli ormoni sessuali. Progestinici in associazione con estrogeni. Didrogestrone ed estrogeno. Codice ATC G03F A14.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Estradiolo

Il componente attivo 17ß-estradiolo è chimicamente e biologicamente simile all'ormone sessuale femminile naturale estradiolo. Sostituisce la ridotta produzione endogena di estrogeni nelle donne in periodo menopausico e allevia i sintomi della menopausa.

Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea dopo la menopausa o dopo ovariectomia.

Dydrogesterone

Il dydrogesterone è un progestinico attivo per via orale, il cui effetto è paragonabile a quello del progesterone somministrato per via parenterale.

Poiché gli estrogeni stimolano la crescita dell'endometrio se non viene somministrato un progestinico, aumentano il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma. L'aggiunta di un progestinico alla terapia riduce in modo significativo il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni nelle donne con utero in sede.

Dati dagli studi clinici

Diminuzione dei sintomi da carenza estrogenica e miglioramento del profilo emorragico.

La riduzione dei sintomi della menopausa è stata osservata già nelle prime settimane di trattamento.

Amenorrea (assenza di sanguinamenti e secrezioni ematiche) è stata osservata nell'88% delle donne durante il 10°-12° mese di trattamento. Sanguinamenti irregolari e/o secrezioni ematiche si sono verificati nel 15% delle donne durante i primi 3 mesi di trattamento e nel 12% durante il 10°-12° mese di trattamento.

Prevenzione dell'osteoporosi

La carenza di estrogeni dopo la menopausa è associata ad un aumento del riassorbimento osseo e alla riduzione della massa ossea. L'effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. L'effetto protettivo degli estrogeni si manifesta soltanto durante il loro utilizzo. Dopo l'interruzione della terapia ormonale sostitutiva (HRT), la velocità di perdita della massa ossea è simile a quella delle donne che non hanno ricevuto tale terapia.

I dati dello studio WHI (Women's Health Initiative) e il meta-analisi di altri studi dimostrano che l'uso di HRT in donne prevalentemente sane, sia come monoterapia estrogenica che in combinazione con un progestinico, riduce il rischio di fratture dell'anca, delle vertebre e di altre fratture dovute all'osteoporosi. L'HRT può inoltre prevenire le fratture in donne con bassa densità minerale ossea e/o osteoporosi diagnosticata, ma i dati disponibili in merito sono limitati.

Dopo un anno di trattamento con il medicinale, la densità minerale ossea a livello della colonna lombare aumentava mediamente del 4,0% ± 3,4% [valore medio ± deviazione standard (DS)]. Nel 90% delle pazienti la densità minerale ossea aumentava o rimaneva invariata durante il trattamento.

Femoston® Conti influisce anche sulla densità minerale ossea del femore. Dopo un anno di trattamento con Femoston® Conti, la densità minerale ossea risultava aumentata del 1,5% ± 4,5% (valore medio ± DS) a livello del collo del femore, del 3,7% ± 6,0% (valore medio ± DS) a livello del trocantere e del 2,1% ± 7,2% (valore medio ± DS) a livello del triangolo di Ward.

La percentuale di donne nelle quali si è osservato un mantenimento o un aumento della densità minerale ossea in queste tre aree del femore dopo il trattamento con Femoston® Conti è stata rispettivamente del 71%, 66% e 81%.

Farmacocinetica.

Estradiolo

Assorbimento

L'assorbimento dell'estradiolo dipende dalle dimensioni delle particelle: l'estradiolo micronizzato viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale.

Nella tabella seguente sono riportati i parametri farmacocinetici medi costanti di estradiolo (E2), estrone (E1) ed estrone solfato (E1S) per ciascuna dose di estradiolo micronizzato.

I dati sono espressi come media (DS).

Estradiolo 1 mg

	E2	E1	Parametri	E1S
Cmax (pg/ml)	71 (36)	310 (99)	Cmax (ng/ml)	9,3 (3,9)
Cmin (pg/ml)	18,6 (9,4)	114 (50)	Cmin (ng/ml)	2,099 (1,340)
Cav (pg/ml)	30,1 (11,0)	194 (72)	Cav (ng/ml)	4,695 (2,350)
AUC0-24 (pg·h/ml)	725 (270)	4767 (1857)	AUC0-24 (ng·h/ml)	112,7 (55,1)

Distribuzione

Gli estrogeni possono essere presenti in forma libera o legata. Circa il 98-99% della dose di estradiolo è legata alle proteine plasmatiche, di cui il 30-52% all'albumina e circa il 46-69% alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG).

Biocinetica

Dopo somministrazione orale, l'estradiolo subisce un intenso metabolismo. I principali metaboliti non coniugati e coniugati sono l'estrone e il solfato di estrone. Questi metaboliti possono contribuire all'attività estrogenica direttamente o dopo trasformazione in estradiolo. Il solfato di estrone può subire circolazione enteropatica.

Eliminazione

L'urina contiene principalmente i glucuronidi di estrone ed estradiolo. Il periodo di emieliminazione è compreso tra 10 e 16 ore. Gli estrogeni attraversano il latte materno.

Dipendenza dalla dose e dal tempo

Con l'assunzione orale quotidiana del farmaco, la concentrazione di estradiolo raggiunge uno stato di equilibrio dopo circa 5 giorni. Nella maggior parte dei casi, le concentrazioni di equilibrio vengono raggiunte tra l'8° e l'11° giorno di trattamento.

Didrogestinone

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il didrogestinone viene rapidamente assorbito, con un Tmax compreso tra 0,5 e 1,5 ore.

Nella seguente tabella sono riportati i parametri farmacocinetici medi costanti stabiliti per il didrogestinone (D) e il diidrodidrogestinone (DH-D). I dati sono espressi come media (DS).

Didrogestinone 5 mg

	D	DGД
Cmax (ng/ml)	0,90 (0,59)	24,68 (10,89)
AUC0-t (ng*ore/ml)	1,55 (1,08)	98,37 (43,21)
AUCinf (ng*ore/ml)	-	121,36 (63,63)

Dopo l'assunzione di una dose singola, il cibo ritarda il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima del diidrogestrone di circa 1 ora, determinando una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di picco del diidrogestrone di circa il 20%, senza influire sul grado di esposizione al diidrogestrone e al DHD.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente del diidrogestrone è ampio e corrisponde a circa 22.000 l. Il diidrogestrone e il DHD sono legati alle proteine plasmatiche per oltre il 90%.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale, il diidrogestrone viene rapidamente metabolizzato formando il DHD. I livelli del principale metabolita attivo, il 20α-diidrodiidrogestrone (DHD), raggiungono il picco nello stesso intervallo di tempo del diidrogestrone. I livelli plasmatici di DHD sono significativamente più elevati rispetto al composto originale. Il rapporto tra AUC e Cmax di DHD e diidrogestrone è di circa 25 e 20 rispettivamente. La semivita terminale media del diidrogestrone e del DHD è di circa 15 ore. Una caratteristica comune di tutti i metaboliti è il mantenimento della configurazione 4,6-dien-3-one del composto originale e l'assenza di idrossilazione in posizione 17α. Questo spiega l'assenza di effetti estrogenici e androgenici del diidrogestrone.

Eliminazione

Dopo l'assunzione orale di diidrogestrone marcato, in media il 63% della dose viene escreto con le urine. La clearance plasmatica apparente totale del diidrogestrone è elevata e corrisponde a circa 20 l/min. L'eliminazione completa avviene entro 72 ore. Il DHD è presente nell'urina principalmente sotto forma di coniugato con acido glucuronico.

Dipendenza dalla dose e dal tempo

La farmacocinetica dopo somministrazione singola e ripetuta è di tipo lineare nell'intervallo di dosi orali da 2,5 a 20 mg. Il confronto tra la cinetica dopo dose singola e dosi ripetute mostra che la farmacocinetica del diidrogestrone e del DHD non cambia in seguito a somministrazioni ripetute. Le condizioni di stato stazionario vengono generalmente raggiunte dopo 3 giorni di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei sintomi causati da carenza di estrogeni nelle donne in menopausa, non prima di 12 mesi dall'ultima mestruazione.

Prevenzione dell'osteoporosi nelle donne in postmenopausa con alto rischio di fratture. Femoston® Conti deve essere utilizzato solo nei pazienti nei quali non è possibile tollerare o sono controindicati altri farmaci per la prevenzione dell'osteoporosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

L'esperienza di trattamento nelle donne di età superiore a 65 anni è limitata.

Controindicazioni.

Neoplasia mammaria diagnosticata in precedenza, presente o sospetta;
neoplasie sensibili agli estrogeni accertate o sospette (ad esempio carcinoma dell'endometrio);
neoplasie sensibili ai progestinici accertate o sospette;
meningioma o anamnesi di meningioma;
emorragie vaginali di origine sconosciuta;
iperplasia endometriale non trattata;
tromboembolia venosa attuale o in anamnesi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
presenza di alterazioni trombofiliche (ad esempio carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»);
malattia tromboembolica arteriosa acuta o recentemente verificatasi (ad esempio angina pectoris, infarto miocardico);
malattia epatica acuta o in anamnesi, se i parametri di funzionalità epatica non sono tornati alla normalità;
porfiria;
ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica.

L'efficacia degli estrogeni e dei progestinici può essere alterata.

Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato con l'uso concomitante di sostanze in grado di indurre gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, in particolare i citocromi P450 2B6, 3A4, 3A5 e 3A7. Tra queste sostanze rientrano i farmaci anticonvulsivanti (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) e gli agenti antibatterici/antivirali (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Sebbene ritonavir e nelfinavir siano noti come potenti inibitori del CYP450 3A4, A5, A7, in realtà esercitano un effetto induttivo quando somministrati concomitantemente con ormoni steroidei.
I preparati vegetali contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono anch'essi aumentare il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) attraverso l'induzione del CYP450 3A4.
Clinicamente, un aumento del metabolismo di estrogeni e progestinici può manifestarsi con una riduzione dell'efficacia e modifiche del profilo emorragico.

Effetto della TOS contenente estrogeni su altri medicinali

È stato dimostrato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni riducono notevolmente le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina quando somministrati concomitantemente, a causa della stimolazione della glucuronidazione della lamotrigina. Questo può ridurre il controllo delle crisi. Sebbene l'interazione potenziale tra terapia ormonale sostitutiva e lamotrigina non sia stata studiata, è prevedibile un'interazione simile, che potrebbe portare a una riduzione del controllo delle crisi nelle donne che assumono contemporaneamente entrambi i farmaci.

Interazioni farmacodinamiche

Durante gli studi clinici sul trattamento dell'epatite C (HCV) con la combinazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si è osservato molto più frequentemente un superamento di oltre 5 volte del limite superiore della norma dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche con il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC. Nelle donne che assumevano farmaci contenenti altri estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l'entità dell'aumento dei livelli di ALT è risultata simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, data la limitata numerosità delle donne che assumevano altri estrogeni, è necessario prestare cautela quando si somministra questo medicinale in concomitanza con le seguenti terapie combinate: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Gli estrogeni possono interferire con il metabolismo di altri medicinali

Gli estrogeni possono inibire gli enzimi CYP450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci attraverso inibizione competitiva. Ciò deve essere particolarmente considerato per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, come:

tacrolimus e ciclosporina A (CYP450 3A4, 3A3);
fentanil (CYP450 3A4);
teofillina (CYP450 1A2).

Clinicamente, ciò può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di tali sostanze fino a concentrazioni tossiche. Pertanto, potrebbe essere necessario un attento monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci per un periodo prolungato, nonché una riduzione della dose di tacrolimus, fentanil, ciclosporina A e teofillina.

Caratteristiche d'uso.

Per il trattamento dei sintomi da carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva (TOS) dovrebbe essere iniziata solo se tali sintomi compromettono in modo significativo la qualità della vita. È necessario effettuare regolarmente una valutazione accurata dei benefici e dei rischi della TOS, almeno annualmente, e il trattamento dovrebbe essere proseguito solo se il beneficio supera i rischi.

I dati relativi ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, grazie al basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in queste pazienti è più favorevole rispetto a quello delle donne di età superiore.

Esame medico/seguimento

Prima di iniziare la TOS o in caso di ripresa dopo una pausa, è necessario raccogliere un'anamnesi medica completa (inclusa l'anamnesi familiare). Deve essere effettuato un esame fisico (incluso esame ginecologico e delle mammelle), tenendo conto dell'anamnesi, delle controindicazioni e delle precauzioni d'uso. Durante il trattamento, si raccomandano controlli regolari, la cui frequenza e portata sono determinate individualmente. Le pazienti devono essere informate sui cambiamenti delle mammelle da segnalare al medico o all'infermiere (vedi sezione seguente «Cancro al seno»). Gli esami, inclusi i metodi di imaging appropriati (ad esempio la mammografia), devono essere effettuati secondo le pratiche di screening esistenti, adattate alle esigenze cliniche individuali.

Patologie che richiedono un attento monitoraggio

Le pazienti con una delle seguenti condizioni attuali, pregresse o peggiorate durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, devono essere attentamente monitorate. Si deve considerare che tali condizioni possono recidivare o peggiorare durante il trattamento con Femoston® Conti. Tra queste:

leiomiosi (mioma uterino) o endometriosi;
fattori di rischio di malattie tromboemboliche (vedi sotto);
fattori di rischio di tumori sensibili agli estrogeni, ad esempio predisposizione ereditaria di primo grado al cancro al seno;
ipertensione arteriosa;
malattie epatiche (ad esempio adenoma epatico);
diabete mellito con o senza complicanze vascolari;
calcolosi biliare;
emicrania o cefalea (forte);
lupus eritematoso sistemico;
iperplasia endometriale in anamnesi (vedi sotto);
epilessia;
asma bronchiale;
otosclerosi.

Meningioma

Sono stati segnalati casi di meningioma (singoli e multipli) durante l'uso di Femoston® Conti. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di meningioma secondo le pratiche cliniche. Se viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi trattamento con Femoston® Conti deve essere interrotto (vedi sezione «Controindicazioni»). Dopo l'interruzione del trattamento, si è osservata una riduzione delle dimensioni del tumore.

Motivi per l'interruzione immediata della terapia

La terapia ormonale sostitutiva deve essere interrotta immediatamente in caso di comparsa di una controindicazione o nelle seguenti situazioni:

comparsa di ittero o alterazione della funzionalità epatica;
marcato aumento della pressione arteriosa;
comparsa per la prima volta di cefalea di tipo emicranico;
gravidanza.

Iperplasia endometriale e carcinoma

Nelle donne con utero non asportato, il rischio di sviluppare iperplasia endometriale e carcinoma aumenta con l'uso prolungato di TOS a base di soli estrogeni. L'aumento del rischio di cancro all'endometrio osservato tra le donne che assumono solo farmaci a base di estrogeni varia da 2 a 12 volte rispetto a quelle che non li assumono, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

Una combinazione ciclica di estrogeni con un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ogni ciclo di 28 giorni o una terapia combinata continua estrogeno-progestinica nelle donne con utero conservato previene l'eccessivo rischio associato all'uso esclusivo di estrogeni.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti uterini da rottura o secrezioni ematiche. Se si verificano dopo un certo periodo dall'inizio del trattamento o persistono dopo l'interruzione della terapia, è necessario indagare la causa. Ciò può includere una biopsia dell'endometrio per escludere neoplasie maligne.

Cancro al seno

Tutti i dati disponibili indicano un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono una TOS combinata estrogeno-progestinica o una TOS a base di soli estrogeni. Questo rischio dipende dalla durata dell'uso.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

Sia lo studio randomizzato controllato con placebo "Women's Health Initiative" (WHI), sia una meta-analisi di studi epidemiologici prospettici hanno dimostrato in modo concorde un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono una TOS combinata estrogeno-progestinica. L'aumento del rischio diventa evidente dopo circa 3 (1–4) anni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Monoterapia con estrogeni

Lo studio WHI non ha evidenziato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono una TOS a base di soli estrogeni. Negli studi sperimentali si è generalmente riportato un lieve aumento del rischio di diagnosi di cancro al seno, significativamente inferiore rispetto a quello delle pazienti che assumono combinazioni di estrogeni e progestinici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I risultati di una vasta meta-analisi hanno mostrato che dopo l'interruzione del trattamento il rischio aumentato diminuisce nel tempo, e il tempo necessario per tornare al livello basale dipende dalla durata dell'uso precedente della TOS. Nei casi in cui la TOS è stata utilizzata per oltre 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più. Il trattamento con TOS, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può ostacolare il rilevamento radiologico del cancro al seno.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è molto meno comune del cancro al seno. Dati epidemiologici derivanti da una vasta meta-analisi hanno mostrato un leggero aumento del rischio nelle donne trattate con monoterapia a base di estrogeni o con combinazione di estrogeni e progestinici come terapia ormonale sostitutiva; tale rischio si manifesta entro 5 anni di trattamento e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione della terapia. Alcuni altri studi, tra cui lo studio WHI, indicano che l'uso di TOS combinate può essere associato a un rischio uguale o leggermente inferiore (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa

La TOS è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. La comparsa di tale patologia è più probabile durante il primo anno di TOS rispetto ai periodi successivi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Le pazienti con note complicanze da trombofilia hanno un rischio aumentato di TEV, e la TOS può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la terapia ormonale sostitutiva è controindicata in questo gruppo di pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per lo sviluppo di TEV includono: uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-partum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste un consenso unanime sul ruolo delle vene varicose nello sviluppo di TEV. Come per tutti i pazienti post-operatori, è necessario adottare misure preventive per prevenire la TEV dopo un intervento chirurgico. Se è prevista un'immobilizzazione prolungata dopo un intervento programmato, si raccomanda di interrompere temporaneamente la TOS da 4 a 6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento può essere ripreso solo quando la paziente ha completamente recuperato la mobilità.

Alle donne senza storia di TEV, ma con parenti di primo grado che hanno avuto trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'accurata discussione sui suoi limiti (lo screening identifica solo una parte dei disturbi da trombofilia).

Se viene identificato un disturbo da trombofilia congenita associato a trombosi in un familiare in anamnesi o se il disturbo è grave (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C o combinazione di disturbi), la TOS è controindicata.

Nelle donne che assumono già una terapia anticoagulante cronica, i benefici e i rischi dell'uso di TOS devono essere attentamente valutati.

Se si sviluppa una TEV dopo l'inizio della terapia, il farmaco deve essere immediatamente sospeso. Le pazienti devono essere avvertite della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi potenziali di tromboembolia (ad esempio gonfiore doloroso di una gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica (MCE)

Non ci sono prove provenienti da studi randomizzati controllati che dimostrino una protezione dall'infarto miocardico nelle donne con o senza MCE che assumono una TOS combinata estrogeno-progestinica o una TOS a base di soli estrogeni.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

Il rischio relativo di sviluppare MCE con l'uso di TOS combinata estrogeno-progestinica è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto basale di MCE dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di MCE indotti dall'uso di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane in età prossima alla menopausa, ma aumenta con l'età avanzata.

Monoterapia con estrogeni

I dati degli studi randomizzati controllati non hanno mostrato un aumento del rischio di MCE nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono monoterapia con estrogeni.

Ictus ischemico

La terapia combinata estrogeno-progestinica e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l'età o con il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio assoluto basale di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono TOS aumenta con l'età (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Altre condizioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto è necessario monitorare attentamente i pazienti con alterazioni della funzione cardiaca o renale.
Le donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante la terapia sostitutiva con estrogeni o la terapia ormonale sostitutiva, poiché raramente, in donne con questa patologia, il livello plasmatico di trigliceridi può aumentare significativamente durante il trattamento con estrogeni, portando a pancreatite.
Gli estrogeni esogeni possono causare o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.
Gli estrogeni aumentano il livello di globulina legante la tiroxina (TBG), portando a un aumento degli ormoni tiroidei circolanti, misurati come iodio legato alle proteine (ILP), livelli di T4 (con analisi su colonna o radioimmunoanalisi) o livelli di T3 (con radioimmunoanalisi). L'assorbimento di triiodotironina (T3) è ridotto a causa dell'aumento dei livelli di TBG. Le concentrazioni di triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) libere non cambiano. I livelli di altri proteine leganti nel siero, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare, portando a un aumento delle concentrazioni di corticosteroidi e ormoni sessuali nel sangue. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi non cambiano. Possono aumentare le concentrazioni di altre proteine plasmatiche (substrato dell'angiotensina-renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
La TOS non migliora le funzioni cognitive. Sono stati ottenuti alcuni dati su un aumento del rischio di demenza possibile nelle donne che iniziano una TOS combinata a lungo termine o solo con estrogeni dopo i 65 anni.
Ai pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, carenza totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non deve essere somministrato questo farmaco.
Femoston® Conti non è un mezzo contraccettivo.

Aumento dei livelli di ALT

Negli studi clinici su pazienti trattati per infezione da virus dell'epatite C (HCV) con la combinazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, si è osservato un superamento di oltre 5 volte del limite superiore normale dei livelli di ALT molto più frequentemente nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche tra i pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si è osservato un aumento dei livelli di ALT nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC. Nelle donne che assumevano farmaci contenenti altri estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come estradiolo, insieme a ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, l'aumento dei livelli di ALT era simile a quello delle donne che non assumevano estrogeni; tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano altri estrogeni, è necessario prestare cautela nell'uso contemporaneo di questo farmaco con le seguenti terapie combinate: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Femoston® Conti non è indicato per l'uso durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con Femoston® Conti, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di estradiolo/didrogesterone in donne durante la gravidanza.

La letteratura riporta che l'uso di alcuni progestinici è stato associato a un aumento del rischio di ipospadia. Tuttavia, a causa dei fattori misti durante la gravidanza, non è possibile stabilire definitivamente il ruolo dei progestinici nello sviluppo dell'ipospadia.

Attualmente, i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici riguardo all'esposizione accidentale del feto alla combinazione di estrogeni e progestinici indicano l'assenza di rischio teratogeno o tossico per il feto.

Allattamento

Femoston® Conti non è indicato per l'uso durante l'allattamento.

Effetto sulla fertilità.

Femoston® Conti non è indicato per l'uso in donne in età fertile.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Femoston® Conti non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Femoston® Conti deve essere assunta per via orale ogni giorno secondo uno schema combinato continuo, come descritto di seguito.

Assumere 1 compressa al giorno per ciascun ciclo di 28 giorni. Ogni blister è destinato a un trattamento di 28 giorni. Al termine, deve essere immediatamente iniziato un nuovo ciclo. Questi cicli terapeutici devono essere continui e consecutivi.

Per il trattamento della carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa, come dose iniziale e di mantenimento, deve essere assunta la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere anche il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'uso»).

Il trattamento combinato continuo con Femoston® Conti può essere iniziato in base al tempo trascorso dall'inizio della menopausa e alla gravità dei sintomi. Le donne che hanno raggiunto la menopausa naturalmente possono iniziare il trattamento con il medicinale 12 mesi dopo l'ultima mestruazione. Le donne che sono entrate in menopausa a seguito di intervento chirurgico possono iniziare il trattamento immediatamente.

La posologia deve essere adattata individualmente in base alla risposta clinica.

Nelle donne che non stanno attualmente seguendo una terapia ormonale sostitutiva o che passano da una terapia ormonale sostitutiva combinata continua, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno conveniente. Nelle donne che passano da una terapia ormonale sostitutiva ciclica o sequenziale continua, il trattamento deve essere iniziato il giorno successivo alla fine del precedente ciclo.

Se una dose viene dimenticata, deve essere assunta il più presto possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, si raccomanda di continuare il trattamento con la compressa successiva senza assumere quella dimenticata. In questi casi, la dimenticanza di una compressa può aumentare la probabilità di sanguinamenti da sfaldamento o di secrezioni ematiche.

Femoston® Conti può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è destinato all'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Sia l'estramadiolo che il didrogesterone sono sostanze con bassa tossicità. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi sintomi come nausea, vomito, sensibilità delle ghiandole mammarie, capogiri, dolore addominale, sonnolenza/stanchezza e sanguinamento da astinenza. È poco probabile che in caso di sovradosaggio sia necessario un trattamento specifico o sintomatico. Le informazioni sopra riportate valgono anche per i casi di sovradosaggio nei bambini.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con estradiolo/didrogesterone durante gli studi clinici sono state cefalea, dolore addominale, dolore/sensibilità delle ghiandole mammarie e dolore alla schiena.

Durante gli studi clinici (n = 5108) sono state osservate le seguenti reazioni avverse con la frequenza indicata di seguito:

Tabella 1

Classi di sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune, ≥ 1/10	Comune, ≥ 1/100, < 1/10	Non comune, ≥ 1/1000, < 1/100	Raro, ≥ 1/10000 fino a < 1/1000
Infezioni e infestazioni parassitarie		Candidosi vaginale	Sindrome cistitica
Neoplasie benigne, maligne e non specificate			Aumento delle dimensioni dei miomi
Patologie del sistema emolinfopoietico				Anemia emolitica*
Patologie del sistema immunitario			Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Emicrania, capogiri		Meningioma*
Patologie del sistema psichiatrico		Depressione, nervosismo	Alterazione del desiderio sessuale
Patologie dell'occhio				Aumento della curvatura della cornea, intolleranza alle lenti a contatto
Patologie cardiache				Infarto miocardico
Patologie vascolari			Tromboembolia venosa**, ipertensione arteriosa, malattia vascolare periferica, varici	Ictus*
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Nausea, vomito, meteorismo	Dispepsia
Patologie epatobiliari			Alterazione della funzionalità epatica (in alcuni casi associata a ittero, astenia o malessere e dolore addominale), malattia della colecisti
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Reazioni cutanee allergiche (ad esempio eruzioni, orticaria, prurito)		Angioedema, eritema nodoso, porpora vascolare; cloasma o melasma, che possono persistere dopo l'interruzione del trattamento
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena			Crampi alle estremità inferiori*
Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Dolore/sensibilità delle ghiandole mammarie	Alterazioni del ciclo mestruale (inclusi sanguinamenti postmenopausali, metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea, mestruazioni irregolari, dismenorrea), dolore pelvico, secrezioni cervicali	Aumento delle ghiandole mammarie, sindrome premestruale (PMS)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Stati astenici (astenia, affaticamento, malessere), edema periferico
Anomalie riscontrate negli esami diagnostici		Aumento del peso corporeo	Diminuzione del peso corporeo

*Gli effetti indesiderati segnalati spontaneamente e non osservati durante gli studi clinici sono stati inseriti nella frequenza «raramente».

** Per maggiori dettagli vedere più sotto.

Rischio di cancro al seno

È stato riportato un aumento fino a 2 volte del rischio di diagnosi di cancro al seno nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica di tipo HRT per oltre 5 anni.

Il rischio aumentato nelle donne che assumono una terapia estrogenica monocomponente è inferiore rispetto a quello delle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica.

Il livello di rischio dipende dalla durata dell'uso (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Di seguito viene riportata la stima del rischio assoluto basata sui risultati dello studio randomizzato controllato con placebo più ampio, lo Women’s Health Initiative (WHI), e del più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici.

Più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici

Rischio aggiuntivo calcolato di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento in donne con un indice di massa corporea di 27 (kg/m²)

Âge au début de l'HRT (années)	Nombre de cas pour 1000 femmes n'ayant jamais utilisé d'HRT, sur une période de 5 ans (50–54 ans)1	Rapport de risque	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisant une HRT, après 5 ans
HRT avec œstrogènes seuls
50	13,3	1,2	2,7
HRT avec combinaison d'œstrogènes et de progestatifs
50	13,3	1,6	8,0
Note : comme l'incidence du cancer du sein varie selon les pays de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera également proportionnellement. 1 Données issues des taux de base d'incidence en Angleterre en 2015 chez les femmes ayant un indice de masse corporelle de 27 (kg/m2).

Rischio aggiuntivo calcolato di cancro al seno dopo 10 anni di trattamento in donne con un indice di massa corporea di 27 (kg/m²)

Âge au début du THS (années)	Nombre de cas pour 1000 femmes n'ayant jamais utilisé de THS pendant une période de 10 ans (50-59 ans)1	Rapport de risque	Nombre de cas supplémentaires pour 1000 femmes utilisant un THS après 10 ans
THS avec œstrogènes seuls
50	26,6	1,3	7,1
THS avec une combinaison d'œstrogènes et de progestatifs
50	26,6	1,8	20,8
1 Basé sur les taux de base de morbidité en Angleterre en 2015 chez les femmes ayant un indice de masse corporelle de 27 (kg/m2). Remarque : comme l'incidence du cancer du sein varie dans chaque pays de l'UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera également proportionnellement.

Studio WHI negli Stati Uniti – rischio aggiuntivo di cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

Fascia di età (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne nel gruppo placebo nell'arco di 5 anni	Rapporto di rischio e intervallo di confidenza al 95% (IC)	Numero aggiuntivo di casi ogni 1000 donne in terapia ormonale sostitutiva nell'arco di 5 anni (95% IC)
Terapia ormonale sostitutiva con solo estrogeni coniugati equini (CEE)
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6–0)2
CCEE + MPA: terapia ormonale combinata estrogeno-progestinica ‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
‡ Limitando l'analisi alle donne che non avevano assunto terapia ormonale prima dell'inizio dello studio, non è stato osservato un rischio evidente nei primi 5 anni di trattamento; dopo 5 anni, il rischio era maggiore rispetto a chi non assumeva terapia ormonale. 2 Lo studio WHI in donne senza utero non ha mostrato un aumento del rischio di cancro al seno. CCEE – estrogeni coniugati equini, MPA – acetato di medrossiprogesterone

Rischio di cancro dell'endometrio

Donne in età postmenopausale con utero in sede

Il rischio di cancro dell'endometrio è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero in sede che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT).

Alle donne con utero in sede non è raccomandata l'HRT con solo estrogeno, poiché aumenta il rischio di cancro dell'endometrio (vedi sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni per l’uso»). A seconda della durata del trattamento con solo estrogeno e della dose di estrogeno utilizzata, negli studi epidemiologici l'aumento del rischio di cancro dell'endometrio è variato da 5 a 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

L'aggiunta di un progestinico alla terapia con solo estrogeno per almeno 12 giorni al ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nello studio Million Women Study, l'uso per 5 anni di una terapia combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro dell'endometrio [rapporto di rischio 1,0 (0,8–1,2)].

Cancro dell'ovaio

Dati di un meta-analisi ottenuti da 52 studi epidemiologici riportano un aumento del rischio di sviluppare il cancro dell'ovaio nelle donne che assumono HRT rispetto alle donne che non l'hanno mai assunta (rapporto di rischio 1,43; intervallo di confidenza (IC) al 95 %: 1,31–1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che assumono HRT per 5 anni, ciò comporta 1 caso aggiuntivo ogni 2000 donne. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non assumono HRT, il cancro dell'ovaio viene diagnosticato in circa 2 su 2000 donne nell'arco di 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa

L'HRT è associata a un aumento del rischio relativo di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. Tale evento è più probabile durante il primo anno di trattamento con HRT (vedi sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni per l’uso»). Di seguito sono riportati i risultati degli studi WHI.

Studio WHI: rischio aggiuntivo di TEV durante 5 anni di trattamento

Fascia d'età (anni)	N. di casi ogni 1000 donne nel gruppo placebo nell'arco di 5 anni	Rapporto di rischio e IC 95 %	N. di casi aggiuntivi ogni 1000 donne in trattamento con THS per 5 anni (IC 95 %)
Terapia ormonale sostitutiva orale con estrogeno (monoterapia)
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3–10)
Terapia ormonale sostitutiva orale combinata estrogeno + progestinico
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

3 Studi con donne senza utero.

Rischio di malattia coronarica

Il rischio di malattia coronarica è leggermente aumentato nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica sostitutiva (HRT) a partire dall'età di 60 anni (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Rischio di ictus ischemico

L'uso di terapia sostitutiva estrogenica monoterapica e combinata estrogeno-progestinica è associato ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con l'uso di HRT.

Il rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata del trattamento, ma poiché il rischio di base è fortemente influenzato dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono HRT aumenta con l'età (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dati combinati dagli studi WHI: rischio aggiuntivo di ictus ischemico⁴ durante 5 anni di trattamento

Tranche d'età (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne nel gruppo placebo nel corso di 5 anni	Rapporto di rischio e IC 95%	Numero di casi aggiuntivi ogni 1000 donne in trattamento con THS per 5 anni (IC 95%)
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

4 Non è stata osservata alcuna differenza tra ictus ischemico ed emorragico.

Altre reazioni avverse riportate in relazione alla terapia estrogeno/progestinica (inclusi estradiolo/didrogesterone):

Neoplasie benigne, maligne e di etiologia incerta: neoplasie dipendenti dagli estrogeni, sia benigne che maligne, ad esempio cancro dell’endometrio e cancro ovarico. Aumento delle dimensioni di neoplasie dipendenti dai progestinici (ad esempio meningiomi);
Sistema immunitario: lupus eritematoso sistemico (LES);
Metabolismo e nutrizione: ipertrigliceridemia;
Sistema nervoso centrale: possibile demenza, corea, peggioramento dell’epilessia;
Vascolari: tromboembolia arteriosa;
Apparato gastrointestinale: pancreatite (in donne con ipertrigliceridemia preesistente);
Pelle e tessuto sottocutaneo: eritema multiforme;
Patologie renali e delle vie urinarie: incontinenza urinaria;
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie: alterazioni fibrocistiche delle ghiandole mammarie, erosione della cervice uterina;
Malattie ereditarie e genetiche: peggioramento del decorso della porfiria;
Anomalie riscontrate negli esami: aumento dei livelli totali di ormoni tiroidei.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Data di scadenza.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

28 compresse in un blister, 1 o 2 o 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Abbott Biologicals B.V.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Veerweg 12, 8121 AA Olst, Paesi Bassi / Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.