Фелодип

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Фелодип (Felodip)

Состав:

Активное вещество: фелодипин;

1 таблетка содержит 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг фелодипина;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза, повидон, пропилгаллат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Оболочка таблетки по 2,5 мг: гипромеллоза, оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), тальк, пропиленгликоль;

Оболочка таблетки по 5 мг и по 10 мг: гипромеллоза, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172), диоксид титана (Е 171), тальк, пропиленгликоль.

Лекарственная форма. Таблетки с модифицированным высвобождением.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 2,5 мг: таблетки, покрытые оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, диаметром 9 мм, с риской «2.5» с одной стороны;

таблетки по 5 мг: таблетки, покрытые оболочкой, светло-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, диаметром 9 мм, с риской «5» с одной стороны;

таблетки по 10 мг: таблетки, покрытые оболочкой, красно-коричневого цвета, круглые, двояковыпуклые, диаметром 9 мм, с риской «10» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Код АТХ C08C A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фелодипин — вазоселективный блокатор кальциевых каналов, снижающий артериальное давление за счёт уменьшения периферического сосудистого сопротивления. В терапевтических дозах фелодипин избирательно влияет на гладкие мышцы артериол, не оказывая прямого влияния на сократимость и проводимость сердца. Препарат не влияет на гладкие мышцы вен и адренергические вазомоторные механизмы, и, следовательно, приём фелодипина не связан с симптомами ортостатической гипотензии. Фелодипин обладает собственным умеренным натрийуретическим и диуретическим эффектом и, таким образом, не вызывает задержку жидкости в организме.

Фелодипин эффективен при различных степенях артериальной гипертензии. Его можно применять как монотерапию или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (например: β-блокаторами, диуретиками или ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) для усиления антигипертензивного действия. Фелодипин снижает систолическое и диастолическое артериальное давление и может назначаться при изолированной систолической гипертензии. Фелодипин сохраняет свою антигипертензивную эффективность также в комбинации с нестероидными противовоспалительными средствами.

Фелодипин проявляет антиангинальное и противоишемическое действие благодаря влиянию на баланс между потреблением и доставкой кислорода к миокарду. Фелодипин уменьшает сопротивление коронарных сосудов. Кровоток через коронарные сосуды и насыщение миокарда кислородом также повышаются благодаря дилатации эпикардиальных артерий и артериол. Фелодипин эффективно предотвращает образование и развитие спазма коронарных сосудов. Снижение системного артериального давления, вызванное фелодипином, уменьшает постнагрузку на левый желудочек и снижает потребность миокарда в кислороде.

Фелодипин улучшает переносимость нагрузок и уменьшает частоту приступов у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Пациентам со стабильной стенокардией фелодипин можно назначать как монотерапию или в комбинации с блокаторами
ß-адренорецепторов.

Фелодипин является эффективным средством, хорошо переносимым взрослыми пациентами, независимо от возраста, расы, а также пациентами с сопутствующими заболеваниями, такими как хроническая сердечная недостаточность, бронхиальная астма и другие обструктивные заболевания лёгких, почечная недостаточность, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, синдром Рейно, а также пациентами после трансплантации почки. Фелодипин не влияет на гликемию и липидный профиль.

Место и механизм действия. Основная фармакодинамическая особенность фелодипина заключается в высокой степени сосудистой селективности. Миогенно активные гладкие мышцы резистентных артериол особенно чувствительны к действию фелодипина. Фелодипин подавляет электрическую и сократительную активность гладких мышц сосудов, воздействуя на кальциевые каналы в клеточной мембране.

Гемодинамические эффекты. Первичный гемодинамический эффект фелодипина заключается в снижении общего периферического сосудистого сопротивления, что приводит к снижению артериального давления. Этот эффект зависит от дозы. В целом снижение артериального давления наблюдается через 2 часа после однократного приёма и длится не менее 24 часов, а соотношение Т/Р (trough/peak — соотношение конечного и пикового эффекта) достигает значений значительно выше 50%. Существует положительная корреляция между концентрацией фелодипина в плазме крови, снижением периферического сосудистого сопротивления и артериального давления.

Сердечные эффекты. В терапевтических дозах фелодипин не влияет на сократимость сердца, атриовентрикулярную проводимость и рефрактерный период атриовентрикулярного узла. Гипотензивная терапия фелодипином связана с выраженной регрессией существующей гипертрофии левого желудочка.

Почки. Фелодипин обладает незначительным натрийуретическим и диуретическим действием, поскольку снижает канальцевую реабсорбцию натрия. Фелодипин не влияет на суточное выведение калия или альбумина. Сосудистое сопротивление почек снижается после приёма фелодипина. Нормальная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не изменяется. У пациентов с нарушённой функцией почек в процессе лечения фелодипином СКФ может повышаться.

У пациентов, принимающих циклоспорин после трансплантации почки, фелодипин снижает артериальное давление, улучшает почечный кровоток и скорость СКФ. Фелодипин может улучшать функционирование трансплантата на ранних стадиях после трансплантации.

Эффективное снижение высокого артериального давления особенно полезно для пациентов с сахарным диабетом.

Клиническая эффективность. В исследовании HOT (Hypertension Optimal Treatment — «Оптимальное лечение артериальной гипертензии») изучалась зависимость крупных сердечно-сосудистых событий (таких как острый инфаркт миокарда, инсульт и летальный исход вследствие сердечно-сосудистого заболевания) от целевого диастолического артериального давления ≤ 90 мм рт. ст., ≤ 85 мм рт. ст. и ≤ 80 мм рт. ст. и достигнутого показателя артериального давления, при этом фелодипин применялся как базисная терапия.

В общей сложности 18790 пациентов с артериальной гипертензией (диастолическое артериальное давление
100–115 мм рт. ст.) в возрасте 50–80 лет наблюдались в течение в среднем
3,8 года (от 3,3 до 4,9). Фелодипин применялся как монотерапия или в комбинации с
β-блокатором и/или ингибитором АПФ, и/или диуретиком. Положительными результатами исследования было снижение систолического и диастолического артериального давления
до 139 и 83 мм рт. ст. соответственно.

В исследовании STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 — «Шведское исследование с участием пожилых пациентов с артериальной гипертензией-2»), в котором приняли участие 6614 пациентов в возрасте от 70 до 84 лет, блокаторы кальциевых каналов, являющиеся производными дигидропиридина (фелодипин и исрадипин), показали такой же профилактический эффект в отношении смертности и заболеваемости вследствие сердечно-сосудистых патологий, как и другие широко применяемые классы антигипертензивных лекарственных средств — ингибиторы АПФ,
β-блокаторы и диуретики.

Фармакокинетика.

Всасывание. Фелодипин полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после перорального приёма таблеток с модифицированным высвобождением. Биодоступность у человека составляет приблизительно 15% и не зависит от принятой дозы в пределах терапевтического интервала. Благодаря особенностям лекарственной формы модифицированное высвобождение фелодипина удлиняет фазу всасывания и обеспечивает его равномерную концентрацию в плазме крови в течение 24 часов. При применении лекарственной формы с пролонгированным действием максимальный уровень фелодипина в плазме крови (tmax) достигается через 3–5 часов. При одновременном приёме фелодипина с жирной пищей повышается скорость его абсорбции без изменения степени абсорбции.

Распределение. 99% фелодипина связывается с плазменными белками, преимущественно с альбуминами. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 10 л/кг.

Метаболизм. Фелодипин метаболизируется главным образом в печени с помощью цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), все его метаболиты неактивны. Фелодипин относится к лекарственным средствам с высоким клиренсом, который в среднем составляет 1200 мл/мин. При длительном применении не отмечается существенной кумуляции препарата.

У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции печени концентрация фелодипина в плазме крови выше, чем у более молодых пациентов. Фармакокинетика фелодипина не изменяется у пациентов с нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на гемодиализе.

Выведение. Период полувыведения фелодипина составляет около 25 часов, а равновесная концентрация достигается через 5 дней. При длительном применении кумуляция действующего вещества не происходит. Приблизительно 70% принятой дозы препарата выводится с мочой, остальная часть — с калом в виде метаболитов. В неизменённом виде с мочой выводится менее 0,5% принятой дозы.

Линейность/нелинейность. Концентрации в плазме крови прямо пропорциональны дозе в пределах терапевтического диапазона, составляющего 2,5–10 мг.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия.

Профилактическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к фелодипину и другим дигидропиридинам (теоретический риск перекрестной реактивности) или к другим компонентам лекарственного средства.

− Декомпенсированная сердечная недостаточность.

• Нестабильная стенокардия.

− Острый инфаркт миокарда.

• Динамическая обструкция выводного тракта левого желудочка.

− Выраженный аортальный/митральный стеноз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фелодипин метаболизируется в печени с участием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Совместное применение веществ, взаимодействующих с ферментной системой цитохрома P450 3A4, может влиять на уровни фелодипина в плазме крови.

Ферментные взаимодействия

Препараты, являющиеся ингибиторами или индукторами изофермента 3А4 цитохрома Р450, могут оказывать влияние на уровень фелодипина в плазме крови.

Взаимодействия, приводящие к повышению концентрации фелодипина в плазме крови

Ингибиторы ферментов, такие как циметидин, ранитидин, эритромицин, итраконазол, кетоконазол, анти-ВИЧ-препараты/ингибиторы протеазы (например, ритонавир), хинидин и некоторые флавоноиды, содержащиеся в грейпфрутовом соке, повышают концентрацию фелодипина в плазме крови. При применении в сочетании с мощным ингибитором CYP3A4 — итраконазолом — Cmax и AUC фелодипина увеличивались в 8 и 6 раз соответственно. При совместном применении с эритромицином Cmax и AUC фелодипина увеличивались в 2,5 раза, а циметидин повышал Cmax и AUC фелодипина примерно на 55%. Следует избегать комбинаций фелодипина с мощными ингибиторами CYP3A4. В случае развития клинически значимых побочных явлений вследствие чрезмерного действия фелодипина, возникшего при комбинации препарата с мощными ингибиторами CYP3A4, рекомендуется скорректировать дозу фелодипина и/или прекратить применение ингибитора CYP3A4.

Взаимодействия, приводящие к снижению концентрации фелодипина в плазме крови

Индукторы ферментов, такие как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты, эфавиренз, невирапин и зверобой (Hypericum perforatum), могут снижать концентрацию фелодипина в плазме крови, поэтому пациентам, принимающим эти лекарства, могут потребоваться более высокие дозы. При применении фелодипина вместе с карбамазепином, фенитоином или фенобарбиталом Cmax фелодипина снижался на 82%, а AUC — на 96%. Следует избегать комбинаций фелодипина с мощными индукторами CYP3A4.

В случае недостаточной клинической эффективности вследствие снижения концентрации фелодипина при его применении в комбинации с мощными индукторами CYP3A4 рекомендуется скорректировать дозу фелодипина и/или прекратить использование индуктора CYP3A4.

Дополнительные взаимодействия

Фелодипин может повышать концентрацию такролимуса. При одновременном применении фелодипина и такролимуса необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и соответствующим образом скорректировать его дозу.

Фелодипин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Грейпфрутовый сок повышает плазменный уровень и биодоступность фелодипина из-за содержащихся в нем флавоноидов, поэтому его нельзя применять одновременно с фелодипином.

Антигипертензивные препараты усиливают гипотензивное действие фелодипина.

Симпатомиметики снижают эффект фелодипина.

Коррекция дозы не требуется при одновременном применении фелодипина с дигоксином.

Фелодипин не влияет на долю свободных фракций других лекарственных средств, характеризующихся значительной связываемостью с белками плазмы крови, например, варфарина.

Особенности применения.

Эффективность и безопасность применения фелодипина при лечении гипертонического кризиса не изучались.

Как и другие вазодилататоры, лекарственное средство Фелодип может редко вызывать значительную артериальную гипотензию с тахикардией, что у чувствительных пациентов может привести к ишемии миокарда.

Фелодипин метаболизируется в печени. В связи с этим более высокие терапевтические концентрации и ответ на лечение можно ожидать у пациентов со значительно сниженной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение мощных индукторов или ингибиторов изоферментов CYP3A4 может приводить к значительному снижению или увеличению плазменных уровней фелодипина соответственно. Поэтому следует избегать таких комбинаций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Легкая гиперплазия десен была зарегистрирована у пациентов с выраженным гингивитом/периодонтитом. Этому можно предотвратить при соблюдении тщательной гигиены полости рта.

Лекарственное средство Фелодип следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой дисфункцией левого желудочка.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или при мальабсорбции глюкозы-галактозы нельзя применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Фелодип противопоказан в период беременности. Неклинические исследования репродуктивной токсичности показали влияние на развитие плода, связанное с фармакологическим действием фелодипина.

Кормление грудью

Фелодип может проникать в грудное молоко, однако неизвестно, оказывает ли он негативное влияние на новорождённых. В связи с ограниченными данными о безопасности препарата для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, фелодипин не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии фелодипина на фертильность. Исследования на крысах продемонстрировали наличие определённого влияния на развитие плода и отсутствие влияния на фертильность при применении терапевтических доз.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фелодипин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Если во время применения лекарственного средства пациенты испытывают головную боль, тошноту, головокружение или слабость, их скорость реакции может быть нарушена. Особую осторожность следует проявлять в начале терапии.

Способ применения и дозы.

Взрослые:

Артериальная гипертензия.

Режим дозирования всегда определяется индивидуально.

Терапия начинается с дозы 5 мг 1 раз в сутки. В зависимости от клинического ответа дозу можно уменьшить до 2,5 мг или повысить до 10 мг в сутки. При необходимости можно добавить другой антигипертензивный препарат. Стандартная поддерживающая доза составляет 5 мг 1 раз в сутки.

Стенокардия.

Режим дозирования всегда определяется индивидуально.

Терапия начинается с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При необходимости эту дозу можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки.

Фелодипин можно применять в комбинации с β-блокаторами, ингибиторами АПФ или диуретиками. Гипотензивное действие указанных препаратов может оказывать аддитивный эффект, поэтому комбинированную терапию следует применять с осторожностью во избежание гипотензии.

Пациенты пожилого возраста: лечение следует начинать с минимальной возможной дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции почек: пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени может наблюдаться повышение концентрации фелодипина в плазме крови. Такие пациенты могут быть чувствительны к лечению более низкими дозами.

Способ применения: лекарственное средство лучше принимать утром, до еды или после лёгкого завтрака, не содержащего большого количества жиров и углеводов. Таблетки нельзя жевать, делить или измельчать, чтобы сохранить их свойства модифицированного высвобождения. Таблетки необходимо глотать целиком, запивая водой.

Дети. В связи с ограниченным опытом применения в педиатрической практике лекарственное средство не следует назначать детям.

Передозировка.

Симптомы. Передозировка может вызывать чрезмерное периферическое вазодилатацию с выраженной артериальной гипотензией, которая иногда может сопровождаться брадикардией.

Лечение. По возможности применять активированный уголь, промывание желудка, если прошло не более 1 часа после приёма избыточной дозы. При тяжёлой артериальной гипотензии показано симптоматическое лечение. Следует придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами. При брадикардии внутривенно ввести атропин 0,5–1 мг. Если этого недостаточно, необходимо пополнить объём плазмы крови с помощью инфузии, например глюкозы, 0,9% раствора натрия хлорида, декстрана. Если принятые меры не привели к нормализации клинического состояния, можно применить симпатомиметики с преимущественным воздействием на α1-адренорецепторы.

Побочные реакции.

Как и другие блокаторы кальциевых каналов, препарат может вызывать покраснение лица, головную боль, ощущение сердцебиения, головокружение и утомляемость. Большинство из этих реакций являются дозозависимыми и чаще всего проявляются в начале лечения или при увеличении дозы. Обычно они носят временный характер. Также могут возникать, в зависимости от дозы, отеки в области лодыжек, которые являются следствием прекапиллярной вазодилатации, а не склонности к задержке жидкости в организме. У пациентов с воспалением десен или с пародонтитом может развиться гиперплазия десен, предотвратить которую можно путем тщательного соблюдения гигиены полости рта.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности (например, крапивница и ангионевротический отек).

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушения сна, сонливость, головокружение, парестезия, беспокойство, раздражительность, спутанность сознания, депрессия.

Со стороны респираторной системы: одышка, носовое кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение проявлений стенокардии (особенно в начале лечения). Преимущественно у пациентов с симптоматической ишемической болезнью сердца: синкопе, пальпитация, тахикардия, инфаркт миокарда, приливы, периферические отеки (степень отека в области лодыжек зависит от дозы), артериальная гипотензия.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция / сексуальная дисфункция.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, гингивит, гиперплазия десен, боль в животе, рвота, пародонтит, диарея, запор, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровней печеночных ферментов, холестатический гепатит.

Со стороны кожи: гиперемия, кожная сыпь, зуд, фоточувствительность, ангионевротический отек, мультиформная эритема, узловая эритема, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, миалгия, мышечный тремор.

Системные нарушения и местные реакции: повышенная утомляемость, повышение температуры тела.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Меркле ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес его места осуществления деятельности.

Людвиг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Германия.