Фалвакс
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФАЛВАКС (FALVAX)
Состав:
действующее вещество: фулвестрант;
1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг;
вспомогательные вещества: этанол 96 %, бензиловый спирт, бензилбензоат, масло рицинолевое.
Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная, от бесцветной до желтой, вязкая жидкость без видимых включений.
Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02В А03.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия и фармакодинамический эффект
Фулвестрант является антагонистом рецепторов эстрогена (РЭ), который по степени сродства можно сравнить с эстрадиолом. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с подавлением уровня белков рецепторов эстрогена.
Клинические исследования с участием женщин в период постменопаузы с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант значительно подавляет белки РЭ в опухолях, положительных по РЭ, по сравнению с плацебо. Также отмечается значительное снижение экспрессии рецепторов прогестерона, что соответствует отсутствию внутренней агонистической активности эстрогенов. Кроме того, продемонстрировано, что фулвестрант в дозе 500 мг подавляет РЭ и маркер пролиферации Ki67 в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг при неоадъювантной терапии опухолей молочной железы у женщин в период постменопаузы.
Клиническая безопасность и эффективность применения лекарственного средства на поздних стадиях рака молочной железы
Монотерапия
Клиническое исследование III фазы было проведено с участием 736 женщин в период постменопаузы с распространённым раком молочной железы, у которых заболевание рецидивировало на фоне или после адъювантной эндокринной терапии либо прогрессировало на фоне эндокринной терапии по поводу метастатического заболевания. В исследовании приняли участие 423 пациентки, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне лечения ингибиторами ароматазы (подгруппа АИ). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения фулвестранта в дозе 500 мг (n = 362) и в дозе 250 мг (n = 374). Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты исследования CONFIRM по эффективности обобщены ниже в таблице 1.
Обобщение результатов анализа основной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых
вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM
Таблица 1
| Переменная |
Тип оценки; сравнение лечения |
Фулвест- рант 500 мг (n = 362) |
Фулвест-рант 250 мг (n = 374) |
Сравнение групп (Фулвестрант 500 мг / Фулвестрант 250 мг) |
||
| Соотно- шение рисков |
95 % ДИ |
p-значение |
||||
| ВБП |
K-M медиана в месяцах; соотношение рисков |
|||||
| Все пациенты |
6,5 |
5,5 |
0,80 |
0,68; 0,94 |
0,006 |
|
|
8,6 |
5,8 |
0,76 |
0,62; 0,94 |
0,013 |
|
|
5,4 |
4,1 |
0,85 |
0,67; 1,08 |
0,195 |
|
| ЗВb |
K-M медиана в месяцах; соотношение рисков |
|||||
| Все пациенты |
26,4 |
22,3 |
0,81 |
0,69; 0,96 |
0,016c |
|
|
30,6 |
23,9 |
0,79 |
0,63; 0,99 |
0,038c |
|
|
24,1 |
20,8 |
0,86 |
0,67; 1,11 |
0,241c |
|
| Переменная |
Тип оценки; сравнение лечения |
Фулвест- рант 500 мг (n = 362) |
Фулвестрант 250 мг (n = 374) |
Сравнение между группами (Фулвестрант 500 мг / Фулвестрант 250 мг) |
||
| Абсолютная разница в % |
95 % ДИ |
|||||
| ЧОВd |
% пациентов с ОВ; абсолютная разница в % |
|||||
| Все пациенты |
13,8 |
14,6 |
|
|
||
|
18,1 |
19,1 |
|
8,2; –9,3 |
||
|
7,3 |
8,3 |
|
|
||
| ЧКЕe |
% пациентов с КЭ; абсолютная разница в % |
|||||
| Все пациенты |
45,6 |
39,6 |
6,0 |
|
||
|
52,4 |
45,1 |
7,3 |
|
||
|
36,2 |
32,3 |
3,9 |
|
||
а Фулвестрант показан пациенткам, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе ИА не являются убедительными.
b Значение ОС представлено для окончательного анализа выживаемости при 75 % обработке.
с Номинальное p-значение без каких-либо коррекций, сделанных для множественности сравнений между первичными анализами общей выживаемости при 50 % обработке и обновлёнными анализами выживаемости при 75 % обработке.
d ЧОВ была проанализирована у пациенток, которые были пригодны для оценки на исходном уровне (т.е. они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения фулвестранта в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения фулвестранта в дозе 250 мг).
e Пациентки с лучшим объективным ответом в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение ≥24 недель.
ВБП: выживаемость без прогрессирования заболевания; ЧОВ: частота объективного ответа; ОВ: объективный ответ; ЧКЭ: частота клинической эффективности; КЭ: клиническая эффективность; ОС: общая выживаемость; К-М: Каплан – Мейер; ДИ: доверительный интервал; ИА: ингибитор ароматазы; АЭ: антиэстроген.
Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойным маскированием многоцентровое исследование III фазы по изучению эффективности фулвестранта 500 мг по сравнению с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы с положительными эстроген- и/или прогестерон-рецепторами, которые ранее не получали гормонотерапию. Всего 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг.
Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространённый или метастатический рак), ранее проведённой химиотерапии при распространённом заболевании и клиническим проявлениям заболевания.
Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по оценке исследователя в соответствии с RECIST 1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях). Ключевыми вторичными точками эффективности были общая выживаемость (ОС) и частота объективного ответа (ЧОВ).
Медиана возраста пациенток, включённых в это исследование, составила 63 года (в диапазоне от 36 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0 %) наблюдалась метастатическая форма заболевания на начало исследования. У 55 % пациенток имелись метастазы во внутренние органы на начало исследования. Всего 17,1 % пациенток ранее получали химиотерапию при распространённом заболевании; 84,2 % пациенток имели измеримые проявления заболевания.
Достоверные результаты наблюдались у большинства пациенток из предварительно определённых подгрупп. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n=208), получавших фулвестрант, показатель ОР (отношение рисков) составил 0,592 (95 % ДИ: 0,419; 0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавших фулвестрант, показатель ОР составил 0,993 (95 % ДИ: 0,740; 1,331), по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON представлены в таблице 2 и на графике 1.
Обобщение результатов анализа первичной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых
вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователя,
выборка «все рандомизированные пациенты по назначенному лечению»)
Таблица 2
| Фулвестрант 500 мг (n = 230) |
Анастрозол 1 мг (n = 232) |
||
| Выживаемость без прогрессирования |
|||
| Количество случаев ВБП (%) |
143 (62,2 %) |
166 (71,6 %) |
|
| ВБП отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение |
ОР 0,797 (0,637–0,999) р = 0,0486 |
||
| Медиана ВБП [месяц (95 % ДИ)] |
16,6 (13,8; 21,0) |
13,8 (12,0; 16,6) |
|
| Количество случаев ОВ* |
67 (29,1 %) |
75 (32,3 %) |
|
| Общая выживаемость отношение рисков (95 % ДИ) и р-значение |
ОР 0,875 (0,629–1,217) р = 0,4277 |
||
| ЧОВ** |
89 (46,1 %) |
88 (44,9 %) |
|
| ЧОВ отношение шансов (95 % ДИ) и р-значение |
ОШ 1,074 (0,716–1,614) р = 0,7290 |
||
| Медиана продолжительности ответа (месяцев) |
20,0 |
13,2 |
|
| ЧКЭ (частота клинической эффективности) |
180 (78,3 %) |
172 (74,1 %) |
|
| ЧКЭ отношение шансов (95 % ДИ) и р-значение |
ОШ 1,253 (0,815–1,932) р = 0,3045 |
||
* - (31 % обработка) – анализ ВВ не является окончательным.
** - Для пациенток с измеримыми проявлениями заболевания.
График 1
Кривая ВБП по Каплану–Мейеру (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»), исследование FALCON
| Вероятность ВБП |
Время от рандомизации (месяцы) |
| Лечение: Фулвестрант 500 мг (n = 230) … Анастрозол 1 мг (n = 232) |
|
| Количество пациентов с риском Фулв. 500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 Анаст. 1 232 194 162 139 120 102 81 60 45 31 22 10 0 0 |
Два клинических исследования III фазы были проведены в целом с участием 851 женщины в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. 77 % популяции исследования страдали от рака молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения фулвестранта в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастразола (ингибитор ароматазы). В целом фулвестрант в ежемесячной дозе 250 мг был по крайней мере таким же эффективным, как анастразол, по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до летального исхода. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни по одной из этих конечных точек. Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединённый анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83 % пациенток, получавших фулвестрант, по сравнению с 85 % пациенток, получавших анастразол. Объединённый анализ обоих исследований выявил, что отношение рисков для фулвестранта в дозе 250 мг и анастразола по параметру выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95 % ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа для фулвестранта в дозе 250 мг составил 19,2 % по сравнению с 16,5 % для анастразола. Медиана времени до летального исхода составляла 27,4 месяца для пациенток, получавших фулвестрант, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастразол. Отношение рисков фулвестранта в дозе 250 мг и анастразола по времени до летального исхода составило 1,01 (95 % ДИ 0,86–1,19).
Комбинированная терапия с палбоциклибом
Международное рандомизированное двойное слепое мультицентровое исследование III фазы с параллельными группами по изучению применения фулвестранта 500 мг с палбоциклибом 125 мг по сравнению с применением фулвестранта 500 мг с плацебо проводили с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местнораспространённым раком молочной железы, который не поддаётся резекции или лучевой терапии с лечебной целью, независимо от статуса менопаузы, у которых заболевание прогрессировало после ранее проведённой эндокринной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.
Всего 521 женщину в период пре-/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной эндокринной терапии, а также в течение 1 месяца или после завершения предыдущей эндокринной терапии метастатического заболевания, рандомизировали в соотношении 2:1 в группу применения фулвестранта с палбоциклибом или фулвестранта с плацебо и стратифицировали по документально подтверждённой чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре-/пери- или постменопаузы) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре-/перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациентки с распространённым/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациенток с массивным неконтролируемым выпотом [плевральным, перикардиальным, перитонеальным], лимфангитом лёгких и поражением печени более чем на 50 %) не могли быть включены в исследование.
Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, летального исхода или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрёстное изменение лечения в группах не допускалось.
Пациентки были тщательно распределены по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группы фулвестрант плюс палбоциклиб и группу фулвестрант плюс плацебо. Медиана возраста включённых в исследование пациенток составила 57 лет (диапазон 29–88). В каждой группе лечения большинство участниц исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и находились в периоде постменопаузы. Приблизительно 20 % пациенток находились в периоде пре-/перименопаузы. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство пациенток каждой группы лечения ранее получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациенток (62 %) имели функциональный статус по шкале ECOG PS 0, у 60 % пациенток были метастазы во внутренние органы и 60 % пациенток получили более одной предыдущей гормональной терапии по поводу первичного диагноза.
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определённого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основе оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали ОВ, ЧКЭ, общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) по конечной точке интенсивности боли.
Исследование достигло своей основной конечной точки — продолжительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных данных ВБП; результаты превысили заранее определённую границу эффективности Хейбиттла–Пето (α=0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение ВБП и клинически значимый эффект лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации фулвестрант плюс палбоциклиб и комбинации фулвестрант плюс плацебо составила 11,2 месяца и 4,6 месяца соответственно. Более подробную информацию по эффективности см. в таблице 3.
После среднего периода дальнейшего наблюдения продолжительностью 45 месяцев был проведён заключительный анализ ОВ на основе 310 неблагоприятных явлений (60 % от рандомизированных пациентов). Обнаружена разница в средней ОВ продолжительностью 6,9 месяца в группе применения палбоциклиба с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом; этот результат не был статистически достоверным на заданном уровне значимости 0,0235 (односторонний). В группе применения плацебо с фулвестрантом 15,5 % от рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы как последующие курсы лечения после прогрессирования заболевания.
Результаты анализов ВБП и данные заключительной ОВ, оценённые исследователем, в исследовании PALOMA3 представлены в таблице 3.
Результаты по эффективности, исследование PALOMA3 (по оценке исследователя, выборка
пациентов «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)
Таблица 3
| Обновлённый анализ (дата окончания сбора данных – 23 октября 2015 г.) |
||
| Фулвестрант плюс палбосиклиб (N=347) |
Фулвестрант плюс плацебо (N=174) |
|
| Выживаемость без прогрессирования |
||
| Медиана [месяцев (95 % ДИ)] |
11,2 (9,5; 12,9) |
4,6 (3,5; 5,6) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) и p-значение |
0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 |
|
| Вторичные конечные точки эффективности* |
||
| ОВ [% (95 % ДИ)] |
26,2 (21,7; 31,2) |
13,8 (9,0; 19,8) |
| ОВ (проявления заболевания, которые поддаются измерению) [% (95 % ДИ)] |
33,7 (28,1; 39,7) |
17,4 (11,5; 24,8) |
| ЧКЭ [% (95 % ДИ)] |
68,0 (62,8; 72,9) |
39,7 (32,3; 47,3) |
| Итоговая общая выживаемость (ОВ) |
||
| Количество событий (%) |
201 (57,9) |
109 (62,6) |
| Медиана [месяцев (95 % ДИ)] |
34,9 (28,8 – 40,0) |
28,0 (23,6 – 34,6) |
| Отношение рисков (95 % ДИ) и p-значение† |
0,814 (0,644 – 1,029) p=0,0429†* |
|
ЧКЭ – частота клинической эффективности; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОВ – объективный ответ.
Результаты вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно критериям RECIST 1.1.
* Статистически недостоверно.
† Односторонние p-значения, стратифицированные по лог-ранговому критерию по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.
Снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода в пользу группы применения фулвестранта плюс палбоциклиб наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациенток, определенных по показателям стратификации и исходным характеристикам. Эффект был показательным у женщин в пре-/перименопаузе (HR 0,46 [95 % ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (HR 0,52 [95 % ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациенток с метастазами во внутренние органы (HR 0,50 [95 % ДИ: 0,38; 0,65]) и пациенток без метастазов во внутренние органы (HR 0,48 [95 % ДИ: 0,33; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предыдущей терапии при наличии метастазов: при 0 (HR 0,59 [95 % ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линиях (HR 0,59 [95 % ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ВБП), оценивавшиеся в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, представлены в таблице 4.
Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)
Таблица 4
| Висцеральное заболевание |
Невисцеральное заболевание |
|||
| Фулвестрант плюс палбосиклиб (N=206) |
Фулвестрант плюс плацебо (N=105) |
Фулвестрант плюс палбосиклиб (N=141) |
Фулвестрант плюс плацебо (N=69) |
|
| ОВ [% (95 % ДИ)] |
35,0 (28,5; 41,9) |
13,3 (7,5; 21,4) |
13,5 (8,3; 20,2) |
14,5 (7,2; 25,0) |
| ЧПВ*, медиана [месяцы (диапазон)] |
3,8 (3,5; 16,7) |
5,4 (3,5; 16,7) |
3,7 (1,9; 13,7) |
3,6 (3,4; 3,7) |
* – Результаты ответов на основе подтвержденных и неподтвержденных ответов.
N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ; ЧПВ – время до первой ответной реакции опухоли.
Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака (EORTC) (QLQ)-C30, и модуля для рака молочной железы (EORTC QLQ-BR23). В общей сложности 335 пациентов из группы применения фулвестранта с палбоциклибом и 166 пациентов из группы применения фулвестранта с плацебо ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время первого визита после начала.
Время до ухудшения было заранее определено как период между исходным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения фулвестрантом привело к значительному увеличению времени до ухудшения болевых симптомов по сравнению с применением фулвестранта с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49; 0,85]; p<0,001).
Влияние на эндометрий в постменопаузальном периоде
Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальном периоде. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол в дозе 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предыдущим лечением плацебо предварительное введение фулвестранта в дозе 250 мг приводило к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальном периоде по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия.
Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в толщине эндометрия, что указывало на отсутствие агонистического влияния. На данный момент нет доказательств нежелательного влияния на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Данные о морфологической структуре эндометрия отсутствуют.
В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузальном периоде с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий в толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования.
Влияние на кости
Долгосрочные данные о влиянии фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантное лечение продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение либо фулвестрантом в дозе 500 мг, либо фулвестрантом в дозе 250 мг, не приводило к клинически значимым изменениям в уровнях сывороточных маркеров костного ремоделирования.
Педиатрическая популяция
Лекарственное средство не показано для лечения детей. Европейское агентство лекарственных средств разрешило не представлять результаты исследований с применением фулвестранта во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы (информацию о применении лекарственного средства детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).
В открытом исследовании II фазы изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта–Мак-Кьюна (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг фулвестранта. В этом 12-месячном исследовании изучали спектр конечных точек по эффективности применения лекарственного средства при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и замедление темпов созревания костного возраста. Стабильные минимальные концентрации фулвестранта в равновесном состоянии у детей в этом исследовании соответствовали концентрациям у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Новых вопросов, связанных с безопасностью применения лекарственного средства, в ходе проведения этого небольшого исследования не возникло, однако пятилетние данные еще недоступны.
Фармакокинетика.
Всасывание
После введения лекарственного средства Фалвакс в виде пролонгированной внутримышечной инъекции фулвестрант медленно всасывается, достигая максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) примерно через 5 дней. Введение лекарственного средства в дозе 500 мг обеспечивает достижение или приближение к уровню экспозиции и стабильной концентрации в течение первого месяца дозирования (средний показатель [CV]: AUC 475 [33,4 %] нг·сут/мл, Cmax 25,1 [35,3 %] нг/мл, Cmin 16,3 [25,9 %] нг/мл соответственно). При стабильной концентрации концентрация фулвестранта в плазме крови поддерживается в относительно узком диапазоне, примерно с трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне дозирования от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе.
Распределение
Фулвестрант распределяется быстро и обширно. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss), составляющий примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении. Фулвестрант в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови. Основными компонентами связывания являются фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Роль глобулина, связывающегося с половыми гормонами, не установлена.
Биотрансформация
Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) менее активны или имеют такую же активность, как и фулвестрант, в антиэстрогенных моделях. Исследования с использованием препаратов человеческой печени и рекомбинантных человеческих ферментов указывают на то, что цитохром (CYP3A4) является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта; однако считается, что in vivo преобладают не связанные с P450 пути. Данные in vitro исследований свидетельствуют о том, что фулвестрант не ингибирует активность изоферментов CYP450.
Выведение
Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированной форме. Основной путь выведения – с калом, с мочой выводится менее 1 %. Фулвестрант имеет высокий клиренс – 11±1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Конечный период полувыведения (t1/2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и составляет около 50 суток.
Отдельные категории пациентов
Не выявлено никаких различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта в зависимости от возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности.
Пациенты с нарушениями функции почек
Легкое и умеренное нарушение функции почек не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику фулвестранта.
Пациенты с нарушениями функции печени
Фармакокинетика фулвестранта оценивалась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлда-Пью). Кратковременно применяли высокие дозы путем внутримышечного введения препарата. У субъектов с нарушением функции печени средняя площадь под кривой увеличилась почти в 2,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Вероятно, увеличение экспозиции до такой величины у пациентов, получающих фулвестрант, будет хорошо переноситься.
Дети
Фармакокинетика фулвестранта клинически оценивалась у 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием на фоне синдрома Олбрайта–Мак-Кьюна–Штернберга. Пациентки детского возраста (в возрасте от 1 до 8 лет) получали дозу фулвестранта 4 мг/кг внутримышечно ежемесячно. Среднее геометрическое значение (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (Cmin,ss) и AUCss составило 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг·ч/мл соответственно. Хотя получены ограниченные данные, равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей, по-видимому, соответствуют концентрациям у взрослых.
Клинические характеристики.
Показания.
Фалвакс показан:
- в качестве монотерапии для лечения женщин в постменопаузе с локально-распространенным или метастатическим раком молочной железы, положительным по рецепторам эстрогенов:
- ранее не получавших гормональную терапию, или
- при рецидиве заболевания на фоне или после адъювантной терапии антиэстрогенами или при прогрессировании заболевания на фоне терапии антиэстрогенами;
- в комбинации с палбосиклибом для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), отрицательного по рецепторам эпидермального фактора роста человека второго типа (HER2) локально-распространенного или метастатического рака молочной железы у женщин, получавших предшествующую эндокринную терапию.
У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение с палбосиклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ).
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций препарата.
Период беременности или лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).
Тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Сообщалось, что фулвестрант при взаимодействии с мидазоламом (субстратом CYP3A4) не угнетает CYP3A4. При взаимодействии с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) клинически значимых изменений клиренса фулвестранта не наблюдалось. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу у пациентов, одновременно получающих фулвестрант и ингибиторы или индукторы CYP3A4.
Особенности применения.
Фалвакс следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести.
Фалвакс следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
В связи с внутримышечным путем введения Фалвакс следует применять с осторожностью у пациентов с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией или у тех, кто принимает антикоагулянтные лекарственные средства.
Тромбоэмболические явления обычно наблюдаются у женщин с прогрессирующим раком молочной железы и отмечались в клинических исследованиях фулвестранта (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении фулвестранта пациентам, входящим в группу риска.
При введении лекарственного средства Фалвакс сообщалось о реакциях в месте введения, в частности о пояснично-крестцовом радикулите, ишиасе, невралгиях, невропатической боли и периферической невропатии. В связи с близким расположением седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фалвакс в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).
Отсутствуют долгосрочные сведения о влиянии фулвестранта на костную ткань. С учетом механизма действия фулвестранта существует потенциальный риск развития остеопороза.
Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фалвакс (в виде монотерапии или в комбинации с палбоциклибом) у пациентов с тяжелыми заболеваниями внутренних органов не изучались.
При комбинации лекарственного средства Фалвакс с палбоциклибом см. также краткую характеристику лекарственного средства палбоциклиб.
Влияние на исследования эстрадиола с помощью антител
Из-за структурного сходства фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты исследований уровня эстрадиола, проводимых на основе реакции с антителами, и приводить к получению ложных повышенных значений уровня эстрадиола.
Этанол
Лекарственное средство содержит 10 % масс/об этанола (спирта) в качестве вспомогательного вещества, то есть эквивалент 10 мл пива или 4 мл вина в инъекции 500 мг. Это может быть вредным для лиц, страдающих алкоголизмом, и это следует учитывать у групп повышенного риска, таких как пациенты с заболеваниями печени и эпилепсией.
Бензиловый спирт
Лекарственное средство содержит бензиловый спирт в качестве вспомогательного вещества, который может вызывать аллергическую реакцию.
Дети
Фалвакс не рекомендуется для применения детям и подросткам, поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства у данной возрастной группы не установлены.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Пациенткам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом и в течение 2 лет после введения последней дозы.
Беременность
Фалвакс противопоказан для применения в период беременности. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность, включая увеличение частоты аномалий и гибели плода. Также было показано, что фулвестрант проникает через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения препарата у крыс и кроликов. Если беременность наступает во время лечения фулвестрантом, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности.
Период кормления грудью
Во время лечения Фалваксом кормление грудью следует прекратить. В настоящее время неизвестно, проникает ли фулвестрант в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было установлено, что фулвестрант проникает в молоко кормящих крыс. С учетом возможного развития серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, применение фулвестранта в период кормления грудью противопоказано.
Влияние на репродуктивную функцию
Влияние Фалвакса на фертильность человека не изучалось.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Фалвакс оказывает незначительное влияние или не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, поскольку во время лечения фулвестрантом очень часто сообщалось об астении, пациентам, испытывающим эту нежелательную реакцию, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или механизмами.
Способ применения и дозы.
Дозировка
Взрослые женщины (включая пациенток пожилого возраста)
Рекомендуемая доза составляет 500 мг с интервалами в один месяц, с дополнительным введением дозы 500 мг через две недели после первой дозы.
Женщинам в пременопаузальном/перименопаузальном периоде перед началом и во время комбинированной терапии лекарственным средством Фалвакс и палбоциклибом следует применять агонисты ЛГРГ (лютеинизирующего гормона — гормона рилизинг-фактора) в соответствии с местными стандартами клинической практики.
Отдельные категории пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Пациенты с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 30 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы. Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) не изучались, поэтому применять препарат этим пациентам следует с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациенты с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы. Однако этим пациентам препарат следует применять с осторожностью в связи с возможным увеличением экспозиции фулвестранта. Данные об использовании препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени отсутствуют.
Способ применения
Лекарственное средство Фалвакс следует вводить в виде двух последовательных медленных (по 1–2 минуты на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (ягодичную область).
В связи с близким расположением седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении лекарственного средства Фалвакс в верхний наружный квадрант ягодичной области.
Инструкции по введению
Внимание! Не стерилизовать безопасные иглы в автоклаве перед использованием. Во время применения и утилизации руки всегда должны находиться позади иглы.
Для каждого из двух шприцев:
|
|
ПРИМЕЧАНИЕ. При активации держите иглу, направленную в сторону от себя и окружающих. Полное закрытие кончика иглы подтверждается щелчком и визуальной проверкой. |
Утилизация
Предварительно заполненные шприцы предназначены исключительно для одноразового использования.
Все неиспользованные лекарственные средства или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Фалвакса у детей в возрасте от рождения до 18 лет не установлены. Имеющихся на данный момент данных, описанных в разделах «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика», недостаточно для определения рекомендаций по дозированию для детей.
Передозировка.
Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки у людей. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия. Исследования на животных указывают, что более высокие дозы фулвестранта, непосредственно или опосредованно связанные с антиэстрогенным действием.
Побочные реакции.
Резюме профиля безопасности
Монотерапия
В этом разделе представлена информация, основанная на всех побочных реакциях, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований или спонтанных сообщений. В объединённой выборке данных по монотерапии фулвестрантом наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями были реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза).
В таблице 5 категории частоты возникновения побочных реакций рассчитывались на основе данных группы лечения фулвестрантом 500 мг из объединённого анализа безопасности исследований, в которых сравнивали фулвестрант 500 мг и фулвестрант 250 мг [CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 (исследование D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)], а также из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивали фулвестрант 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в объединённом анализе безопасности и в исследовании FALCON различалась, выбиралась более высокая частота. Частота, указанная в приведённой ниже таблице 5, была определена на основе данных обо всех сообщённых побочных реакциях независимо от оценки исследователем причинной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединённой выборке данных (в частности, в вышеуказанных исследованиях и исследовании FALCON) составляла 6,5 месяца.
Перечень побочных реакций в виде таблицы
Ниже перечисленные побочные реакции классифицированы по частоте возникновения и по системам органов (СО). Группировка по частоте проводилась в соответствии со следующими общепринятыми правилами: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания их тяжести.
Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов во время монотерапии лекарственным средством
Таблица 5
| Побочные реакции, классифицированные в соответствии с частотой и классом систем органов |
||
| Класс системы органов |
Частота |
Побочные реакции |
| Инфекции и инвазии |
часто |
Инфекции мочевыводящих путей |
| Со стороны кровеносной и лимфатической систем |
часто |
Снижение количества тромбоцитов |
| Со стороны иммунной системы |
очень часто |
Реакции гиперчувствительности |
| редко |
Анафилактические реакции |
|
| Со стороны метаболизма и питания |
часто |
Анорексия |
| Со стороны нервной системы |
часто |
Головная боль |
| Со стороны сосудов |
очень часто |
Приливы |
| часто |
Венозная тромбоэмболия |
|
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
очень часто |
Тошнота |
| часто |
Рвота, диарея |
|
| Со стороны печени и желчевыводящих путей |
очень часто |
Повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза) |
| часто |
Повышение уровня билирубина |
|
| редко |
Печеночная недостаточность, гепатит, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) |
|
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
очень часто |
Высыпания |
| Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани |
очень часто |
Боль в суставах и скелетных мышцах |
| часто |
Боль в спине |
|
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
часто |
Вагинальное кровотечение |
| редко |
Вагинальный кандидоз, лейкорея |
|
| Общие расстройства и состояния в месте введения препарата |
очень часто |
Астения, реакции в месте инъекции |
| часто |
Периферическая нейропатия, ишиас |
|
| редко |
Кровотечения в месте инъекции, гематомы в месте инъекции, невралгия |
|
а Включены побочные реакции на лекарственное средство, влияние фулвестранта на появление которых нельзя точно оценить вследствие основного заболевания.
b Термин «реакции в месте инъекции» не включает в себя термины «кровоизлияние в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия».
c Реакция не наблюдалась в крупных клинических исследованиях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Частота была рассчитана как 3/560 (где 560 — количество пациентов в основных клинических исследованиях), что соответствует категории частоты «нечасто».
d Включает артралгию и менее часто — боли в костях и мышцах, миалгию и боль в конечностях.
e Существуют некоторые различия между частотой побочных реакций в соответствующих категориях по объединённым данным о безопасности и исследованию FALCON.
f Побочные реакции не наблюдались в исследовании FALCON.
Описание отдельных побочных реакций.
Приведённое описание основано на анализе безопасности группы из 228 пациенток, получивших по меньшей мере одну (1) дозу фулвестранта, и группы из 232 пациенток, получивших по меньшей мере одну (1) дозу анастрозола в исследовании фазы 3 FALCON.
Боль в суставах и костно-мышечная боль
По данным исследования FALCON, количество пациентов, сообщавших о боли в суставах и костно-мышечной боли, составило 65 (31,2 %) и 48 (24,1 %) при применении фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших фулвестрант, у 40 % (26/65) пациенток боль в суставах и костно-мышечная боль отмечались в течение первого месяца лечения, у 66,2 % (43/65) пациенток — в течение первых 3 месяцев лечения. Ни один из пациентов не сообщал о случаях степени ≥ 3 по CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы лекарственного средства, временного прекращения приёма или отмены лечения в связи с этими побочными реакциями.
Комбинированная терапия с палбоциклибом
Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основан на данных 517 пациенток с HR-положительным, HER2-негативным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее часто встречающимися (≥ 20 %) побочными реакциями любого уровня тяжести, о которых сообщали у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомление, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тромбоцитопения и рвота. Наиболее часто встречающимися (≥ 2 %) побочными реакциями степени ≥3 были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и утомление.
В таблице 6 приведены данные о побочных реакциях, наблюдавшихся в исследовании PALOMA3.
Средняя продолжительность лечения фулвестрантом составляла 11,2 месяца в группе применения фулвестрант + палбоциклиб и 4,8 месяца в группе применения фулвестрант + плацебо. Средняя продолжительность лечения палбоциклибом в группе применения фулвестрант + палбоциклиб составляла 10,8 месяца.
Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N=517)
Таблица 6
| Класс органов Частота Срок преимущественного использования |
Фулвестрант + палбоциклиб (N=345) |
Фулвестрант + плацебо (N=172) |
||
| Все степени n (%) |
≥III степени n (%) |
Все степени n (%) |
≥III степени n (%) |
|
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
||||
| Очень часто |
||||
| Инфекцииb |
188 (54,5) |
19 (5,5) |
60 (34,9) |
6 (3,5) |
| Со стороны крови и лимфатической системы |
||||
| Очень часто |
||||
| Нейтропенияс |
290 (84,1) |
240 (69,6) |
6 (3,5) |
0 |
| Лейкопенияd |
207 (6,0) |
132 (38,3) |
9 (5,2) |
1 (0,6) |
| Анемияe |
109 (31,6) |
15 (4,3) |
24 (14,0) |
4 (2,3) |
| Тромбоцитопенияf |
88 (25,5) |
10 (2,9) |
0 |
0 |
| Нечасто |
||||
| Фебрильная нейтропения |
3 (0,9) |
3 (0,9) |
0 |
0 |
| Со стороны обмена веществ и питания |
||||
| Очень часто |
||||
| Ухудшение аппетита |
60 (17,4) |
4 (1,2) |
18 (10,5) |
1 (0,6) |
| Со стороны нервной системы |
||||
| Часто |
||||
| Дисгевзия |
27 (7,8) |
0 |
6 (3,5) |
0 |
| Со стороны органов зрения |
||||
| Часто |
||||
| Повышенное слезоотделение |
25 (7,2) |
0 |
2 (1,2) |
0 |
| Нечеткость зрения |
24 (7,0) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Сухость глаз |
15 (4,3) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
||||
| Часто |
||||
| Носовое кровотечение |
25 (7,2) |
0 |
4 (2,3) |
0 |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта |
||||
| Очень часто |
||||
| Тошнота |
124 (35,9) |
2 (0,6) |
53 (30,8) |
1 (0,6) |
| Стоматитg |
104 (30,1) |
3 (0,9) |
24 (14,0) |
0 |
| Диарея |
94 (27,2) |
0 |
35 (20,3) |
2 (1,2) |
| Рвота |
75 (21,7) |
2 (0,6) |
28 (16,3) |
1 (0,6) |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
||||
| Очень часто |
||||
| Алопеция |
67 (19,4) |
Не применяет- ся |
11 (6,4) |
Не применяет- ся |
| Высыпанияh |
63 (18,3) |
3 (0,9) |
10 (5,8) |
0 |
| Часто |
||||
| Сухость кожи |
28 (8,1) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Общие нарушения и местные реакции |
||||
| Очень часто |
||||
| Утомление |
152 (44,1) |
9 (2,6) |
54 (31,4) |
2 (1,2) |
| Лихорадка |
47 (13,6) |
1 (0,3) |
10 (5,8) |
0 |
| Часто |
||||
| Астения |
27 (7,8) |
1 (0,3) |
13 (7,6) |
2 (1,2) |
| Результаты лабораторных исследований |
||||
| Часто |
||||
| Повышение уровня АСТ |
40 (11,6) |
11 (3,2) |
13 (7,6) |
4 (2,3) |
| Повышение уровня АЛТ |
30 (8,7) |
7 (2,0) |
10 (5,8) |
1 (0,6) |
АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; N/n = количество пациентов
a Указаны преобладающие термины (ПТ) для явлений в соответствии с MedDRA 17.1.
b Все ПТ, относящиеся к классу систем органов: инфекции и инвазии.
c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, снижение количества нейтрофилов.
d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, снижение количества лейкоцитов.
e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.
f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов.
g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы полости рта, воспаление слизистых оболочек, боль в полости рта, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит.
h Сыпь включает следующие ПТ: сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь с зудом, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, угревидный дерматит, токсические кожные высыпания.
Описание отдельных побочных реакций.
Нейтропения.
У пациентов, получавших фулвестрант в сочетании с палбоциклибом в исследовании PALOMA3, о нейтропении любого степени сообщали у 290 (84,1 %) пациентов, о нейтропении III степени — у 200 (58,0 %) пациентов, о нейтропении IV степени — у 40 (11,6 %) пациентов. В группе применения фулвестранта + плацебо (n=172) о нейтропении любого степени сообщали у 6 (3,5 %) пациентов. О случаях нейтропении III и IV степени в группе применения фулвестранта + плацебо не сообщалось.
У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составляла 15 дней (диапазон: 13–512), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥III составляла 16 дней. У 3 (0,9 %) пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, сообщали о случаях фебрильной нейтропении.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска при применении лекарственного средства.
Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/, а также по электронной почте Заявителя.
Срок годности.
2 года.
Условия хранения.
Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C.
Хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 5 мл в предварительно заполненном шприце; по 2 предварительно заполненных шприца вместе с двумя безопасными иглами в контурной ячейковой упаковке или блистерной упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке или по 1 блистерной упаковке в картонной коробке.
Категория отпуска.
По рецепту.
Производитель.
Д-р Редді’с Лабораторис Лимитед, Производственное подразделение - 9.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Участок № Q1 – Q5, Фаза III, Дьювада, СЭЗ, Визакхапатнам, Андхра-Прадеш 530 046, Индия.