Falvax
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FALVAX (FALVAX)
Composizione:
Principio attivo: fulvestrant;
1 siringa preriempita (5 ml) contiene 250 mg di fulvestrant;
Eccipienti: etanolo 96 %, alcool benzilico, benzoato di benzile, olio di ricino.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido viscoso trasparente, da incolore a giallo, privo di inclusioni visibili.
Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Sostanze antiestrogeniche. Codice ATC L02BA03.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione ed effetto farmacodinamico
Il fulvestrant è un antagonista dei recettori degli estrogeni (RE) con un grado di affinità paragonabile a quello dell'estradiolo. Il fulvestrant blocca l'azione trofica degli estrogeni senza manifestare alcuna attività agonistica parziale (di tipo estrogeno-simile). Il meccanismo d'azione è associato all'inibizione dei livelli delle proteine recettoriali per gli estrogeni.
Studi clinici condotti su donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario hanno dimostrato che il fulvestrant inibisce significativamente le proteine RE nei tumori positivi per RE rispetto al placebo. È stato inoltre osservato un significativo riduzione dell'espressione dei recettori del progesterone, coerentemente con l'assenza di attività intrinseca di tipo agonista estrogenico. Inoltre, è stato dimostrato che il fulvestrant alla dose di 500 mg inibisce i RE e il marcatore di proliferazione Ki67 in misura maggiore rispetto alla dose di 250 mg nel trattamento neoadiuvante dei tumori mammari in donne in postmenopausa.
Sicurezza ed efficacia clinica dell'uso del medicinale nelle fasi avanzate del carcinoma mammario
Monoterapia
Uno studio clinico di Fase III è stato condotto su 736 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, che avevano presentato una recidiva della malattia durante o dopo una terapia endocrina adiuvante, oppure una progressione della malattia durante una terapia endocrina per la malattia avanzata. Lo studio ha coinvolto 423 pazienti nei quali la malattia era recidivata o progredita durante una terapia antiestrogenica (sottogruppo AE) e 313 pazienti nei quali la malattia era recidivata o progredita durante un trattamento con inibitori dell'aromatasi (sottogruppo AI). Questo studio ha confrontato l'efficacia e la sicurezza dell'uso del fulvestrant alla dose di 500 mg (n = 362) e alla dose di 250 mg (n = 374). Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da progressione (SLP); i punti finali secondari principali comprendevano la frequenza di risposta obiettiva (FRO), la frequenza di efficacia clinica (FEC) e la sopravvivenza globale (SG). I risultati dello studio CONFIRM relativi all'efficacia sono riassunti nella tabella 1 riportata di seguito.
Riepilogo dei risultati dell'analisi del punto finale primario di efficacia (SLP) e dei principali
punti finali secondari di efficacia nello studio CONFIRM
Tabella 1
| Variabile |
Tipo di valutazione; confronto tra trattamenti |
Fulvest- rant 500 mg (n = 362) |
Fulvest- rant 250 mg (n = 374) |
Confronto tra gruppi (Fulvestrant 500 mg / Fulvestrant 250 mg) |
||
| Rapporto di rischio |
IC 95 % |
valore p |
||||
| PFS |
Mediana K-M in mesi; rapporto di rischio |
|||||
| Tutti i pazienti |
6,5 |
5,5 |
0,80 |
0,68; 0,94 |
0,006 |
|
|
8,6 |
5,8 |
0,76 |
0,62; 0,94 |
0,013 |
|
|
5,4 |
4,1 |
0,85 |
0,67; 1,08 |
0,195 |
|
| OSb |
Mediana K-M in mesi; rapporto di rischio |
|||||
| Tutti i pazienti |
26,4 |
22,3 |
0,81 |
0,69; 0,96 |
0,016c |
|
|
30,6 |
23,9 |
0,79 |
0,63; 0,99 |
0,038c |
|
|
24,1 |
20,8 |
0,86 |
0,67; 1,11 |
0,241c |
|
| Variabile |
Tipo di valutazione; confronto tra trattamenti |
Fulvest- rant 500 mg (n = 362) |
Fulvest-rant 250 mg (n = 374) |
Confronto tra gruppi (Fulvestrant 500 mg / Fulvestrant 250 mg) |
||
| Differenza assoluta in % |
IC 95 % |
|||||
| DCRd |
% di pazienti con RC; differenza assoluta in % |
|||||
| Tutti i pazienti |
13,8 |
14,6 |
|
|
||
|
18,1 |
19,1 |
|
8,2; –9,3 |
||
|
7,3 |
8,3 |
|
|
||
| DCRe |
% di pazienti con RE; differenza assoluta in % |
|||||
| Tutti i pazienti |
45,6 |
39,6 |
6,0 |
|
||
|
52,4 |
45,1 |
7,3 |
|
||
|
36,2 |
32,3 |
3,9 |
|
||
a Fulvestrant è indicato per le pazienti in cui la malattia è recidivata o progredita nonostante la terapia antiestrogenica. I risultati nel sottogruppo di inibitori dell'aromatasi (AI) non sono conclusivi.
b Il valore HR è riportato per l'analisi finale della sopravvivenza con il 75 % di maturazione.
c Valore p nominale senza aggiustamenti per le analisi multiple effettuati tra le analisi primarie della sopravvivenza globale con il 50 % di maturazione e gli aggiornamenti delle analisi della sopravvivenza con il 75 % di maturizzazione.
d La ORR è stata analizzata nelle pazienti valutabili al basale (cioè con malattia misurabile al basale: 240 pazienti nel gruppo fulvestrant 500 mg e 261 pazienti nel gruppo fulvestrant 250 mg).
e Pazienti con risposta oggettiva migliore definita come risposta completa, risposta parziale o stabilizzazione della malattia per ≥24 settimane.
PFS: Progressione-Free Survival; ORR: Objective Response Rate; OR: Objective Response; CBR: Clinical Benefit Rate; CE: Clinical Efficacy; OS: Overall Survival; K-M: Kaplan-Meier; CI: Confidence Interval; AI: Aromatase Inhibitor; AE: Anti-Estrogen.
È stato condotto uno studio multicentrico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco e con doppio fittizio, per valutare l'efficacia di fulvestrant 500 mg rispetto ad anastrozolo 1 mg in donne in post-menopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, recettore estrogenico e/o progesteronico positivo, che non avevano precedentemente ricevuto terapia ormonale. Complessivamente, 462 pazienti sono state randomizzate in modo sequenziale in rapporto 1:1 al gruppo fulvestrant 500 mg o anastrozolo 1 mg.
La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio della malattia (carcinoma localmente avanzato o metastatico), alla chemioterapia precedentemente ricevuta per malattia avanzata e alle manifestazioni cliniche della malattia.
Il punto finale primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’investigatore secondo i criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). I punti secondari chiave di efficacia includevano la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta oggettiva (ORR).
L’età mediana delle pazienti arruolate nello studio era di 63 anni (intervallo da 36 a 90 anni). La maggior parte delle pazienti (87,0 %) presentava una forma metastatica della malattia all’inizio dello studio. Il 55 % delle pazienti aveva metastasi a livello degli organi interni all’inizio dello studio. Complessivamente, il 17,1 % delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia in precedenza per malattia avanzata; l’84,2 % delle pazienti presentava manifestazioni della malattia misurabili.
Risultati significativi sono stati osservati nella maggior parte delle sottogruppi predefiniti. Nel sottogruppo di pazienti con metastasi non a livello degli organi interni (n=208) trattate con fulvestrant, il rapporto di rischio (HR) era di 0,592 (IC 95 %: 0,419; 0,837) rispetto alle pazienti trattate con anastrozolo. Nel sottogruppo di pazienti con metastasi a livello degli organi interni (n=254) trattate con fulvestrant, l’HR era di 0,993 (IC 95 %: 0,740; 1,331) rispetto alle pazienti trattate con anastrozolo. I risultati dell’efficacia dello studio FALCON sono riportati nella Tabella 2 e nel Grafico 1.
Riassunto dei risultati dell’analisi del punto finale primario di efficacia (PFS) e dei punti secondari chiave
di efficacia nello studio FALCON (valutazione dell’investigatore,
popolazione «tutte le pazienti randomizzate per trattamento assegnato»)
Tabella 2
| Fulvestrant 500 mg (n = 230) |
Anastrozolo 1 mg (n = 232) |
||
| Sopravvivenza libera da progressione |
|||
| Numero di casi di SLDP (%) |
143 (62,2 %) |
166 (71,6 %) |
|
| Rapporto dei rischi di SLDP (IC 95 %) e valore p |
HR 0,797 (0,637–0,999) p = 0,0486 |
||
| Mediana SLDP [mesi (IC 95 %)] |
16,6 (13,8; 21,0) |
13,8 (12,0; 16,6) |
|
| Numero di casi di SV* |
67 (29,1 %) |
75 (32,3 %) |
|
| Rapporto dei rischi di sopravvivenza globale (IC 95 %) e valore p |
HR 0,875 (0,629–1,217) p = 0,4277 |
||
| RRR** |
89 (46,1 %) |
88 (44,9 %) |
|
| Rapporto dei rischi di RRR (IC 95 %) e valore p |
OR 1,074 (0,716–1,614) p = 0,7290 |
||
| Mediana della durata della risposta (mesi) |
20,0 |
13,2 |
|
| FCE (frequenza di efficacia clinica) |
180 (78,3 %) |
172 (74,1 %) |
|
| Rapporto dei rischi di FCE (IC 95 %) e valore p |
OR 1,253 (0,815–1,932) p = 0,3045 |
||
* - (31% elaborazione) – l'analisi PFS non è definitiva.
** - Per i pazienti con malattia misurabile.
Grafico 1
Curva PFS secondo Kaplan-Meier (valutazione dello sperimentatore, popolazione «tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato»), studio FALCON
| Probabilità di MFS |
Tempo dalla randomizzazione (mesi) |
| Trattamento: Fulvestrant 500 mg (n = 230) … Anastrozolo 1 mg (n = 232) |
|
| Numero di pazienti a rischio Fulv. 500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 Anast. 1 232 194 162 139 120 102 81 60 45 31 22 10 0 0 |
Due studi clinici di Fase III sono stati condotti complessivamente su 851 donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadi avanzati, che avevano avuto una recidiva durante o dopo terapia ormonale adiuvante o una progressione dopo terapia ormonale per malattia in stadi avanzati. Il 77% della popolazione degli studi aveva un carcinoma mammario con recettori per gli estrogeni positivi. Questi studi hanno confrontato la sicurezza e l'efficacia della somministrazione mensile di fulvestrant 250 mg con la somministrazione giornaliera di 1 mg di anastrozolo (un inibitore dell'aromatasi). Nel complesso, il fulvestrant alla dose mensile di 250 mg si è dimostrato almeno parimenti efficace rispetto all'anastrozolo in termini di sopravvivenza libera da progressione della malattia, risposta oggettiva e tempo fino al decesso. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento per nessuno di questi endpoint. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione della malattia. Un'analisi combinata dei due studi ha mostrato che la progressione si è verificata nell'83% delle pazienti trattate con fulvestrant rispetto all'85% delle pazienti trattate con anastrozolo. L'analisi combinata dei due studi ha rivelato che il rapporto dei rischi per fulvestrant 250 mg e anastrozolo in relazione alla sopravvivenza libera da progressione della malattia era pari a 0,95 (IC 95% 0,82–1,10). Il tasso di risposta oggettiva per fulvestrant 250 mg è stato del 19,2% rispetto al 16,5% per anastrozolo. La mediana del tempo fino al decesso è stata di 27,4 mesi per le pazienti trattate con fulvestrant e di 27,6 mesi per quelle trattate con anastrozolo. Il rapporto dei rischi tra fulvestrant 250 mg e anastrozolo in relazione al tempo fino al decesso è stato pari a 1,01 (IC 95% 0,86–1,19).
Terapia combinata con palbociclib
Uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di Fase III a gruppi paralleli è stato condotto per valutare l'uso di fulvestrant 500 mg con palbociclib 125 mg rispetto a fulvestrant 500 mg con placebo, su donne con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo localmente avanzato, non resecabile o non suscettibile a radioterapia con intento curativo, indipendentemente dallo status menopausico, in cui la malattia era progredita dopo una terapia endocrina precedente, somministrata come terapia (neo)adiuvante o in caso di metastasi.
In totale, 521 donne in pre-/peri- e postmenopausa con progressione della malattia entro 12 mesi o dopo la conclusione della terapia endocrina adiuvante, oppure entro 1 mese o dopo la conclusione della terapia endocrina precedente per malattia metastatica, sono state randomizzate in rapporto 2:1 a ricevere fulvestrant con palbociclib o fulvestrant con placebo, e stratificate in base alla documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale, allo status menopausico al momento dell'inclusione nello studio (pre-/peri- o postmenopausa) e alla presenza di metastasi in organi interni. Le donne in pre-/perimenopausa ricevevano l'agonista del GnRH goserelina. I pazienti con malattia metastatica/localmente avanzata sintomatica, viscerale, con rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (inclusi pazienti con versamento massivo non controllato [pleurico, pericardico, peritoneale], linfangite polmonare e coinvolgimento epatico superiore al 50%) non potevano essere arruolati nello studio.
Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione oggettiva della malattia, peggioramento dei sintomi, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso allo studio. Il crossover tra i gruppi di trattamento non era consentito.
Le pazienti sono state ben bilanciate per caratteristiche demografiche e prognostiche iniziali tra i gruppi fulvestrant più palbociclib e fulvestrant più placebo. L'età mediana delle pazienti incluse nello studio era di 57 anni (range 29-88). In ciascun gruppo di trattamento, la maggior parte delle partecipanti era di razza caucasica, aveva una documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale ed era in postmenopausa. Circa il 20% delle pazienti era in pre-/perimenopausa. Tutte le pazienti avevano ricevuto terapia sistemica in precedenza, e la maggior parte di ciascun gruppo di trattamento aveva ricevuto chemioterapia per il diagnosi primario. Oltre la metà delle pazienti (62%) aveva uno stato funzionale ECOG PS 0, il 60% aveva metastasi in organi interni e il 60% aveva ricevuto più di un precedente trattamento ormonale per il diagnosi primario.
L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione della malattia, definita secondo i criteri RECIST 1.1, valutata dall'investigatore. Ulteriori analisi della SLPP sono state effettuate sulla base della valutazione da parte di un’esperta radiologica centrale indipendente. Gli endpoint secondari includevano risposta oggettiva (RO), tempo alla risposta clinica (TTC), sopravvivenza globale (SG) e sicurezza, nonché il tempo fino al peggioramento dei sintomi (TTD) in relazione al punto finale dell'intensità del dolore.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario – una SLPP prolungata secondo la valutazione dell'investigatore, in un'analisi intermedia con l'82% dei dati SLPP pianificati; i risultati hanno superato la soglia predeterminata di efficacia di Haybittle-Peto (α=0,00135), dimostrando un prolungamento statisticamente significativo della SLPP e un effetto clinico rilevante del trattamento. La mediana della sopravvivenza libera da progressione della malattia con la combinazione fulvestrant più palbociclib e con fulvestrant più placebo è stata rispettivamente di 11,2 mesi e 4,6 mesi. Ulteriori informazioni sull'efficacia sono riportate nella Tabella 3.
Dopo un periodo medio di follow-up di 45 mesi, è stato effettuato un'analisi finale della sopravvivenza globale basata su 310 eventi avversi (60% dei pazienti randomizzati). È stata osservata una differenza media nella SG di 6,9 mesi nel gruppo palbociclib con fulvestrant rispetto al gruppo placebo con fulvestrant; tuttavia, questo risultato non è risultato statisticamente significativo al livello di significatività prefissato di 0,0235 (unilaterale). Nel gruppo placebo con fulvestrant, il 15,5% dei pazienti randomizzati ha ricevuto palbociclib o altri inibitori delle chinasi dipendenti dai ciclini come terapie successive dopo la progressione della malattia.
I risultati degli analisi SLPP e i dati finali della SG, valutati dall'investigatore, nello studio PALOMA3 sono riportati nella Tabella 3.
Risultati di efficacia, studio PALOMA3 (valutazione dell'investigatore, popolazione analitica «tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato»)
Tabella 3
| Analisi aggiornata (data di chiusura del data cut-off – 23 ottobre 2015) |
||
| Fulvestrant più palbociclib (N=347) |
Fulvestrant più placebo (N=174) |
|
| Sopravvivenza libera da progressione |
||
| Mediana [mesi (95 % CI)] |
11,2 (9,5; 12,9) |
4,6 (3,5; 5,6) |
| Rapporto dei rischi (95 % CI) e valore p |
0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 |
|
| Endpoint secondari di efficacia* |
||
| OR [% (95 % CI)] |
26,2 (21,7; 31,2) |
13,8 (9,0; 19,8) |
| OR (malattia misurabile) [% (95 % CI)] |
33,7 (28,1; 39,7) |
17,4 (11,5; 24,8) |
| DCR [% (95 % CI)] |
68,0 (62,8; 72,9) |
39,7 (32,3; 47,3) |
| Sopravvivenza globale finale (OS) |
||
| Numero di eventi (%) |
201 (57,9) |
109 (62,6) |
| Mediana [mesi (95 % CI)] |
34,9 (28,8 – 40,0) |
28,0 (23,6 – 34,6) |
| Rapporto dei rischi (95 % CI) e valore p† |
0,814 (0,644 – 1,029) p=0,0429†* |
|
CER – tasso di efficacia clinica; IC – intervallo di confidenza; N – numero di pazienti; OR – risposta oggettiva.
I risultati degli endpoint secondari si basano su risposte confermate e non confermate secondo i criteri RECIST 1.1.
* Statisticamente non significativo.
† Valori p unilaterali, stratificati secondo il test log-rank in base alla presenza di metastasi viscerali e alla sensibilità al trattamento endocrino precedente al momento della randomizzazione.
Una riduzione del rischio di progressione della malattia o di esito letale a favore del gruppo trattato con fulvestrant più palbociclib è stata osservata in tutti i sottogruppi di pazienti definiti in base alle variabili di stratificazione e alle caratteristiche basali. L'effetto è stato evidente sia nelle donne in pre-/perimenopausa (HR 0,46 [IC 95%: 0,28; 0,75]) che in quelle in postmenopausa (HR 0,52 [IC 95%: 0,40; 0,66]), così come nelle pazienti con metastasi viscerali (HR 0,50 [IC 95%: 0,38; 0,65]) e in quelle senza metastasi viscerali (HR 0,48 [IC 95%: 0,33; 0,71]). Il beneficio è stato osservato anche indipendentemente dal numero di linee di terapia precedente in caso di metastasi: con 0 (HR 0,59 [IC 95%: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [IC 95%: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [IC 95%: 0,30; 0,76]) o ≥3 linee precedenti (HR 0,59 [IC 95%: 0,28; 1,22]). Ulteriori misure di efficacia (OR e PFS), valutate nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale, sono riportate nella Tabella 4.
Risultati dello studio PALOMA-3 sull'efficacia in caso di malattia viscerale e non viscerale (popolazione «tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato»)
Tabella 4
| Malattia viscerale |
Malattia non viscerale |
|||
| Fulvestrant più palbociclib (N=206) |
Fulvestrant più placebo (N=105) |
Fulvestrant più palbociclib (N=141) |
Fulvestrant più placebo (N=69) |
|
| ORR [% (95 % CI)] |
35,0 (28,5; 41,9) |
13,3 (7,5; 21,4) |
13,5 (8,3; 20,2) |
14,5 (7,2; 25,0) |
| PFS*, mediana [mesi (intervallo)] |
3,8 (3,5; 16,7) |
5,4 (3,5; 16,7) |
3,7 (1,9; 13,7) |
3,6 (3,4; 3,7) |
* – Risultati delle risposte basati su risposte confermate e non confermate.
N – numero di pazienti; IC – intervallo di confidenza; OR – risposta oggettiva; TTP – tempo alla prima risposta tumorale.
Sono stati raccolti dati sui sintomi riferiti dai pazienti e sono state effettuate valutazioni generali della qualità della vita utilizzando il questionario sviluppato dall'Organizzazione Europea per la Ricerca e il Trattamento del Cancro (EORTC) (QLQ)-C30 e il modulo specifico per il cancro al seno (EORTC QLQ-BR23). Complessivamente, 335 pazienti nel gruppo trattato con fulvestrant più palbociclib e 166 pazienti nel gruppo trattato con fulvestrant più placebo hanno risposto al questionario all'inizio dello studio e almeno durante la prima visita successiva all'inizio.
Il tempo al peggioramento è stato definito a priori come il periodo tra il livello iniziale di dolore e il primo aumento ≥10 punti rispetto al valore basale, misurato sulla scala dei sintomi dolorosi. L'aggiunta di palbociclib al trattamento con fulvestrant ha determinato un significativo ritardo nel tempo al peggioramento dei sintomi dolorosi rispetto al fulvestrant più placebo (mediamente 8,0 mesi rispetto a 2,8 mesi, HR 0,64 [IC 95%: 0,49; 0,85]; p<0,001).
Effetto sull'endometrio in postmenopausa
I dati preclinici indicano l'assenza di effetto stimolante del fulvestrant sull'endometrio in postmenopausa. Uno studio di due settimane condotto su volontarie sane in postmenopausa che assumevano etinilestradiolo alla dose di 20 µg al giorno ha mostrato che, rispetto al pretrattamento con placebo, il pretrattamento con fulvestrant alla dose di 250 mg ha determinato una significativa riduzione dell'effetto stimolante sull'endometrio in postmenopausa, valutato mediante misurazione ecografica dello spessore endometriale.
Il trattamento neoadiuvante della durata massima di 16 settimane in pazienti con carcinoma mammario trattate con fulvestrant alla dose di 500 mg o con fulvestrant alla dose di 250 mg non ha indotto variazioni clinicamente significative nello spessore endometriale, indicando l'assenza di effetto agonista. Attualmente non esistono evidenze di effetti avversi sull'endometrio nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario. Non sono disponibili dati riguardo alla struttura morfologica dell'endometrio.
In due studi a breve termine (1 e 12 settimane) condotti su pazienti in premenopausa con patologie ginecologiche benigne, non sono state osservate differenze statisticamente significative nello spessore endometriale tra i gruppi trattati con fulvestrant e con placebo, come confermato dagli esiti ecografici.
Effetto sulle ossa
Non sono disponibili dati a lungo termine sull'effetto del fulvestrant sulle ossa. Il trattamento neoadiuvante della durata massima di 16 settimane in pazienti con carcinoma mammario trattate con fulvestrant alla dose di 500 mg o con fulvestrant alla dose di 250 mg non ha indotto variazioni clinicamente significative nei livelli dei marcatori sierici di rimodellamento osseo.
Popolazione pediatrica
Il medicinale non è indicato per il trattamento dei bambini. L'Agenzia europea dei medicinali ha esentato dalla presentazione dei risultati degli studi con fulvestrant in tutte le sottopopolazioni pediatriche con carcinoma mammario (per informazioni sull'uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
In uno studio aperto di Fase II sono stati valutati la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica del fulvestrant in 30 ragazze di età compresa tra 1 e 8 anni con pubertà precoce progressiva associata al sindrome di McCune-Albright (MAS). I bambini hanno ricevuto mensilmente fulvestrant per via intramuscolare alla dose di 4 mg/kg. In questo studio della durata di 12 mesi sono stati valutati diversi endpoint di efficacia del medicinale nel MAS. I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione della frequenza di sanguinamenti vaginali e un rallentamento della maturazione dell'età ossea. Le concentrazioni minime stabili di fulvestrant nei bambini in questo studio corrispondevano a quelle osservate negli adulti (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Non sono emersi nuovi problemi di sicurezza durante questo piccolo studio, tuttavia i dati a cinque anni non sono ancora disponibili.
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dopo somministrazione del medicinale Falvax come iniezione intramuscolare a rilascio prolungato, il fulvestrant viene assorbito lentamente, raggiungendo la concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo circa 5 giorni. La somministrazione del medicinale alla dose di 500 mg determina un'esposizione e una concentrazione stazionaria raggiunte o prossime a quelle durante il primo mese di trattamento (valore medio [CV]: AUC 475 [33,4%] ng·giorno/ml, Cmax 25,1 [35,3%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml, rispettivamente). A regime stazionario, la concentrazione plasmatica di fulvestrant rimane in un intervallo relativamente ristretto, con una differenza di circa tre volte tra concentrazione massima e minima. Dopo somministrazione intramuscolare nell'intervallo di dosaggio da 50 a 500 mg, l'esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose.
Distribuzione
Il fulvestrant si distribuisce rapidamente ed estesamente. Un ampio volume di distribuzione apparente a regime stazionario (Vdss), pari a circa 3-5 l/kg, indica una distribuzione prevalentemente extravascolare. Il fulvestrant si lega in misura elevata (99%) alle proteine plasmatiche. I principali componenti del legame sono le frazioni di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), lipoproteine a bassa densità (LDL) e lipoproteine ad alta densità (HDL). Il ruolo del globulina legante gli ormoni sessuali non è stato chiarito.
Biotrasformazione
Il metabolismo del fulvestrant non è completamente noto, ma comprende una combinazione di numerosi possibili percorsi metabolici di biotrasformazione, simili a quelli degli steroidi endogeni. I metaboliti identificati (inclusi i metaboliti 17-chetone, solfone, 3-solfato, 3- e 17-glucuronide) sono meno attivi o hanno attività paragonabile a quella del fulvestrant nei modelli antiestrogeni. Studi condotti con preparati epatici umani e con enzimi umani ricombinanti indicano che il citocromo (CYP3A4) è l'unico isoenzima del sistema P450 coinvolto nell'ossidazione del fulvestrant; tuttavia, si ritiene che in vivo prevalgano percorsi non dipendenti dal sistema P450. Dati da studi in vitro indicano che il fulvestrant non inibisce gli isoenzimi CYP450.
Eliminazione
Il fulvestrant viene eliminato principalmente sotto forma metabolizzata. La via principale di eliminazione è fecale, con meno dell'1% escreto nelle urine. Il fulvestrant ha un'elevata clearance, pari a 11±1,7 ml/min/kg, indicando un elevato coefficiente epatico di estrazione. L'emivita terminale (t1/2) dopo somministrazione intramuscolare è determinata dalla velocità di assorbimento e dura circa 50 giorni.
Categorie particolari di pazienti
Non sono state osservate differenze nel profilo farmacocinetico del fulvestrant in base all'età (intervallo 33-89 anni), al peso corporeo (40-127 kg) o all'appartenenza razziale.
Pazienti con compromissione renale
Le alterazioni lievi e moderate della funzione renale non hanno avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del fulvestrant.
Pazienti con compromissione epatica
La farmacocinetica del fulvestrant è stata valutata in pazienti con compromissione epatica lieve e moderata (classi A e B secondo il punteggio di Child-Pugh). È stato utilizzato un regime di somministrazione intramuscolare a dosi elevate per un periodo breve. Nei soggetti con compromissione epatica, l'area sotto la curva media è aumentata di circa 2,5 volte rispetto ai volontari sani. È probabile che un aumento dell'esposizione di tale entità nei pazienti in trattamento con fulvestrant sia ben tollerato.
Bambini
La farmacocinetica del fulvestrant è stata valutata clinicamente in 30 ragazze con pubertà precoce progressiva associata al sindrome di McCune-Albright-Stemberg. I pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 8 anni) hanno ricevuto fulvestrant alla dose di 4 mg/kg per via intramuscolare mensilmente. La media geometrica (deviazione standard) della concentrazione minima a regime stazionario (Cmin,ss) e dell'AUCss è stata rispettivamente di 4,2 (0,9) ng/ml e 3680 (1020) ng*h/ml. Nonostante i dati limitati, le concentrazioni minime stazionarie di fulvestrant nei bambini sembrano corrispondere a quelle negli adulti.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Falvax è indicato:
- come monoterapia per il trattamento di donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, positivo ai recettori degli estrogeni:
- che in precedenza non hanno ricevuto terapia ormonale, oppure
- in caso di recidiva della malattia durante o dopo terapia adiuvante con antiestrogeni o in caso di progressione della malattia durante terapia con antiestrogeni;
- in combinazione con palbociclib per il trattamento del carcinoma mammario ormono-ricettore-positivo (HR-positivo), negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 (HER2-negativo), localmente avanzato o metastatico, in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina.
In donne in premenopausa o perimenopausa, il trattamento combinato con palbociclib deve essere effettuato in combinazione con un agonista del rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza o allattamento (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
Insufficienza epatica grave (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Proprietà particolari di impiego»).
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
È stato riportato che il fulvestrant non inibisce il CYP3A4 in seguito all’interazione con il midazolam (substrato del CYP3A4). Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nella clearance del fulvestrant in seguito all’interazione con rifampicina (induttore del CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP3A4). Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti che ricevono contemporaneamente fulvestrant e inibitori o induttori del CYP3A4.
Caratteristiche particolari di utilizzo.
Falvax deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.
Falvax deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
A causa della via di somministrazione intramuscolare, Falvax deve essere somministrato con cautela ai pazienti con diatesi emorragica, trombocitopenia o in trattamento con farmaci anticoagulanti.
Fenomeni tromboembolici sono stati generalmente osservati nelle donne con carcinoma mammario avanzato e sono stati riportati negli studi clinici con fulvestrant (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive fulvestrant a pazienti appartenenti a gruppi a rischio.
Durante la somministrazione del medicinale Falvax sono state riportate reazioni nel sito di iniezione, in particolare radicolopatia lombo-sacrale, sciatica, neuralgie, dolore neuropatico e neuropatia periferica. A causa della vicinanza del nervo sciatico, si deve prestare cautela durante la somministrazione di Falvax nel quadrante superiore esterno della regione glutea (vedere le sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).
Non sono disponibili dati a lungo termine sull’impatto di fulvestrant sulla densità minerale ossea. Considerando il meccanismo d’azione di fulvestrant, esiste un potenziale rischio di sviluppare osteoporosi.
La sicurezza e l’efficacia di Falvax (come monoterapia o in combinazione con palbociclib) non sono state studiate nei pazienti con malattie gravi degli organi interni.
Per la combinazione di Falvax con palbociclib, vedere anche il foglio illustrativo di palbociclib.
Effetto sui test degli estrogeni basati su anticorpi
A causa della somiglianza strutturale tra fulvestrant ed estradiolo, fulvestrant può interferire con i test di misurazione dell’estradiolo basati su anticorpi, portando a risultati falsamente elevati.
Etanolo
Il medicinale contiene il 10% m/v di etanolo (alcool), cioè l’equivalente di 10 ml di birra o 4 ml di vino nell’iniezione da 500 mg. Questo può essere dannoso per i soggetti affetti da alcolismo e deve essere considerato nei gruppi a rischio, come i pazienti con malattia epatica ed epilessia.
Alcool benzilico
Il medicinale contiene alcool benzilico come eccipiente, che può causare reazioni allergiche.
Bambini
Falvax non è raccomandato per l’uso in bambini e adolescenti poiché la sicurezza ed efficacia del medicinale in questa fascia di età non sono state stabilite.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Donne in età fertile
Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 anni dopo l’ultima dose.
Gravidanza
Falvax è controindicato durante la gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva, compresa un’aumentata incidenza di anomalie e morte fetale. È stato inoltre dimostrato che fulvestrant attraversa la barriera placentare dopo somministrazione intramuscolare singola in ratti e conigli. Se la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento con fulvestrant, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di interruzione della gravidanza.
Allattamento
Durante il trattamento con Falvax, l’allattamento al seno deve essere interrotto. Attualmente non è noto se fulvestrant passi nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stato osservato che fulvestrant passa nel latte delle ratti in allattamento. Considerando il rischio di gravi effetti indesiderati nei neonati allattati al seno, l’uso di fulvestrant durante l’allattamento è controindicato.
Effetto sulla fertilità
L’effetto di Falvax sulla fertilità umana non è stato studiato.
Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Falvax ha un effetto trascurabile o nullo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, poiché durante il trattamento con fulvestrant è stata riportata molto frequentemente astenia, i pazienti che manifestano questa reazione indesiderata devono prestare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
Modalità e dosi di somministrazione.
Dosaggio
Donne adulte (inclusi pazienti di età avanzata)
La dose raccomandata è di 500 mg con intervalli di un mese, con un’ulteriore dose di 500 mg somministrata due settimane dopo la prima dose.
Alle donne in fase pre-/perimenopausale, durante il trattamento combinato con il medicinale Falvax e palbociclib, devono essere somministrati agonisti del GnRH (ormone liberatore dell'ormone luteinizzante) in conformità con le pratiche cliniche locali.
Categorie specifiche di pazienti
Pazienti con compromissione renale
I pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) non richiedono aggiustamenti posologici. Sicurezza ed efficacia del medicinale non sono state valutate nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min); pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.
Pazienti con compromissione epatica
I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non richiedono aggiustamenti posologici. Tuttavia, in questi pazienti il medicinale deve essere utilizzato con cautela a causa del possibile aumento dell'esposizione a fulvestrant. Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale in pazienti con grave compromissione epatica.
Modalità di somministrazione
Il medicinale Falvax deve essere somministrato come due iniezioni intramuscolari lente consecutive (1-2 minuti per iniezione), da 5 ml ciascuna, una in ciascun gluteo (area glutea).
A causa della vicinanza del nervo sciatico, si deve prestare cautela durante la somministrazione del medicinale Falvax nel quadrante superiore esterno dell'area glutea.
Istruzioni per la somministrazione
Attenzione! Non sterilizzare gli aghi di sicurezza in autoclave prima dell'uso. Durante l'applicazione e lo smaltimento, le mani devono rimanere sempre dietro l'ago.
Per ciascuna delle due siringhe:
|
|
NOTA. Durante l'attivazione, tenere l'ago rivolto lontano da sé e dagli altri. La chiusura completa della punta dell'ago è confermata da un clic udibile e da un controllo visivo. |
Smaltimento
Le siringhe preriempite sono destinate esclusivamente a un uso singolo.
Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Popolazione pediatrica.
La sicurezza e l'efficacia di Falvax nei bambini dalla nascita fino ai 18 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili descritti nelle sezioni «Farmacocinetica» e «Farmacodinamica» non sono sufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.
Sovradosaggio.
Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio nell'uomo. In caso di sovradosaggio si raccomanda un trattamento sintomatico di supporto. Studi sugli animali indicano che gli effetti osservati sono direttamente o indirettamente correlati all'azione antiestrogenica di dosi più elevate di fulvestrant.
Effetti indesiderati.
Riepilogo del profilo di sicurezza
Monoterapia
Questa sezione riporta informazioni basate su tutti gli effetti indesiderati di cui è stato riferito in studi clinici, studi post-registrazione o segnalazioni spontanee. Nel pool di dati della monoterapia con fulvestrano, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono stati reazioni nel sito di iniezione, astenia, nausea e aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina).
Nella Tabella 5, le categorie di frequenza degli effetti indesiderati sono state calcolate sulla base dei dati del gruppo di trattamento con fulvestrano 500 mg provenienti dall’analisi pooled sulla sicurezza degli studi che confrontavano fulvestrano 500 mg e fulvestrano 250 mg [CONFIRM (studio D6997C00002), FINDER 1 (studio D6997C00004), FINDER 2 (studio D6997C00006) e NEWEST (studio D6997C00003)], oppure da uno studio singolo FALCON (studio D699BC00001), in cui furono confrontati fulvestrano 500 mg e anastrozolo 1 mg. Se la frequenza degli effetti indesiderati differiva tra l’analisi pooled sulla sicurezza e lo studio FALCON, fu presa in considerazione la frequenza più elevata. La frequenza indicata nella Tabella 5 sottostante è stata determinata sulla base dei dati relativi a tutti gli effetti indesiderati segnalati, indipendentemente dalla valutazione dell’investigatore sul rapporto di causalità. La mediana della durata del trattamento con fulvestrano 500 mg nel pool di dati combinato (in particolare negli studi sopra citati e nello studio FALCON) è stata di 6,5 mesi.
Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare
Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati in base alla frequenza e per classe di sistema organo (CSO). La classificazione per frequenza è stata effettuata secondo le convenzioni generalmente accettate seguenti: molto comune (>1/10), comune (da >1/100 a <1/10), non comune (da >1/1 000 a <1/100). All’interno di ciascun gruppo per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Effetti indesiderati riportati nei pazienti durante la monoterapia con il medicinale
Tabella 5
| Reazioni avverse, classificate in base alla frequenza e al sistema d'organo |
||
| Classe del sistema d'organo |
Frequenza |
Reazioni avverse |
| Infezioni e infestazioni |
comune |
Infezioni del tratto urinario |
| Apparato emolinfopoietico |
comune |
Diminuzione del numero di piastrine |
| Apparato immunitario |
molto comune |
Reazioni di ipersensibilità |
| non comune |
Reazioni anafilattiche |
|
| Metabolismo e nutrizione |
comune |
Anoressiaa |
| Apparato nervoso |
comune |
Cefalea |
| Apparato vascolare |
molto comune |
Pallore |
| comune |
Tromboembolia venosaa |
|
| Apparato gastrointestinale |
molto comune |
Nausea |
| comune |
Vomito, diarrea |
|
| Fegato e vie biliari |
molto comune |
Aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina)a |
| comune |
Aumento dei livelli di bilirubinaa |
|
| non comune |
Insufficienza epaticac,f, epatitef, aumento dei livelli della gamma-glutammatotrasferasi (GGT)f |
|
| Tessuto cutaneo e sottocutaneo |
molto comune |
Eruzione cutanea |
| Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
molto comune |
Dolore alle articolazioni e ai muscoli scheletricid |
| comune |
Dolore alla schienaa |
|
| Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie |
comune |
Sanguinamento vaginale |
| non comune |
Candidosi vaginalef, leucorreaf |
|
| Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione |
molto comune |
Asteniaa, reazioni nel sito di iniezioneb |
| comune |
Neuropatia perifericae, sciaticae |
|
| non comune |
Emorragie nel sito di iniezionef, ematomi nel sito di iniezionef, neuralgiaf |
|
a Inclusi effetti collaterali dovuti al medicinale, l’impatto di fulvestrant sulla cui insorgenza non può essere valutato con precisione a causa della malattia di base.
b Il termine «reazioni nel sito di iniezione» non include i termini «emorragia nel sito di iniezione» e «ematoma nel sito di iniezione», «ischialgia», «neuralgia», «neuropatia periferica».
c L’effetto collaterale non è stato osservato negli studi clinici di grande dimensione (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La frequenza è stata calcolata come 3/560 (dove 560 è il numero di pazienti negli studi clinici principali), corrispondente alla categoria di frequenza «non comune».
d Include artralgia e, meno frequentemente, dolore muscoloscheletrico, mialgia e dolore agli arti.
e Esistono alcune differenze nella frequenza degli effetti collaterali tra le categorie corrispondenti nei dati aggregati di sicurezza e nello studio FALCON.
f Gli effetti collaterali non sono stati osservati nello studio FALCON.
Descrizione di singoli effetti collaterali.
La descrizione riportata si basa sull’analisi della sicurezza di un gruppo di 228 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di fulvestrant e di un gruppo di 232 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di anastrozolo nello studio di Fase 3 FALCON.
Dolore articolare e dolore muscoloscheletrico
Secondo i dati dello studio FALCON, il numero di pazienti che hanno riportato dolore articolare e dolore muscoloscheletrico è stato rispettivamente di 65 (31,2%) e 48 (24,1%) nei gruppi trattati con fulvestrant e anastrozolo. Tra le 65 pazienti trattate con fulvestrant, il 40% (26/65) ha riferito dolore articolare e muscoloscheletrico entro il primo mese di trattamento, il 66,2% (43/65) entro i primi 3 mesi di trattamento. Nessun paziente ha riportato eventi di grado ≥3 secondo i criteri CTCAE, né eventi che hanno richiesto riduzione della dose, sospensione temporanea o interruzione del trattamento a causa di tali effetti collaterali.
Terapia combinata con palbociclib
Il profilo generale di sicurezza di fulvestrant quando somministrato in combinazione con palbociclib si basa sui dati di 517 pazienti con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo localmente avanzato o metastatico, provenienti dallo studio randomizzato PALOMA3 (vedi sezione «Farmacodinamica»). Gli effetti collaterali più comuni (≥20%) di qualsiasi grado riportati nelle pazienti trattate con fulvestrant in combinazione con palbociclib sono stati neutropenia, leucopenia, infezioni, affaticamento, nausea, anemia, stomatite, diarrea, trombocitopenia e vomito. Gli effetti collaterali più comuni (≥2%) di grado ≥3 sono stati neutropenia, leucopenia, infezioni, anemia, aumento dei livelli di AST, trombocitopenia e affaticamento.
Nella Tabella 6 sono riportati i dati sugli effetti collaterali osservati nello studio PALOMA3.
La durata media del trattamento con fulvestrant è stata di 11,2 mesi nel gruppo fulvestrant + palbociclib e di 4,8 mesi nel gruppo fulvestrant + placebo. La durata media del trattamento con palbociclib nel gruppo fulvestrant + palbociclib è stata di 10,8 mesi.
Effetti collaterali osservati nello studio PALOMA3 (N=517)
Tabella 6
| Classe di organi Frequenza Termine di utilizzo preferenziale |
Fulvestrant + palbociclib (N=345) |
Fulvestrant + placebo (N=172) |
||
| Tutti i gradi n (%) |
≥Grado III n (%) |
Tutti i gradi n (%) |
≥Grado III n (%) |
|
| Malattie infettive e parassitarie |
||||
| Molto comune |
||||
| Infezionib |
188 (54,5) |
19 (5,5) |
60 (34,9) |
6 (3,5) |
| Patologie del sangue e del sistema linfatico |
||||
| Molto comune |
||||
| Neutropeniac |
290 (84,1) |
240 (69,6) |
6 (3,5) |
0 |
| Leucopeniad |
207 (6,0) |
132 (38,3) |
9 (5,2) |
1 (0,6) |
| Anemiae |
109 (31,6) |
15 (4,3) |
24 (14,0) |
4 (2,3) |
| Trombocitopeniaf |
88 (25,5) |
10 (2,9) |
0 |
0 |
| Non comune |
||||
| Neutropenia febbrile |
3 (0,9) |
3 (0,9) |
0 |
0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
||||
| Molto comune |
||||
| Diminuzione dell'appetito |
60 (17,4) |
4 (1,2) |
18 (10,5) |
1 (0,6) |
| Patologie del sistema nervoso |
||||
| Comune |
||||
| Disgeusia |
27 (7,8) |
0 |
6 (3,5) |
0 |
| Patologie dell'occhio |
||||
| Comune |
||||
| Lacrimazione aumentata |
25 (7,2) |
0 |
2 (1,2) |
0 |
| Offuscamento della vista |
24 (7,0) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Occhi secchi |
15 (4,3) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico |
||||
| Comune |
||||
| Epistassi |
25 (7,2) |
0 |
4 (2,3) |
0 |
| Patologie gastrointestinali |
||||
| Molto comune |
||||
| Nausea |
124 (35,9) |
2 (0,6) |
53 (30,8) |
1 (0,6) |
| Stomatiteg |
104 (30,1) |
3 (0,9) |
24 (14,0) |
0 |
| Diaria |
94 (27,2) |
0 |
35 (20,3) |
2 (1,2) |
| Vomito |
75 (21,7) |
2 (0,6) |
28 (16,3) |
1 (0,6) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
||||
| Molto comune |
||||
| Alopecia |
67 (19,4) |
Non applica- bile |
11 (6,4) |
Non applica- bile |
| Eruttazioneh |
63 (18,3) |
3 (0,9) |
10 (5,8) |
0 |
| Comune |
||||
| Pelle secca |
28 (8,1) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Alterazioni sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
||||
| Molto comune |
||||
| Stanchezza |
152 (44,1) |
9 (2,6) |
54 (31,4) |
2 (1,2) |
| Febbre |
47 (13,6) |
1 (0,3) |
10 (5,8) |
0 |
| Comune |
||||
| Astenia |
27 (7,8) |
1 (0,3) |
13 (7,6) |
2 (1,2) |
| Risultati degli esami di laboratorio |
||||
| Comune |
||||
| Aumento dei livelli di AST |
40 (11,6) |
11 (3,2) |
13 (7,6) |
4 (2,3) |
| Aumento dei livelli di ALT |
30 (8,7) |
7 (2,0) |
10 (5,8) |
1 (0,6) |
ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; N/n = numero di pazienti
a Sono riportati i Termini Preferiti (PT) per gli eventi secondo MedDRA 17.1.
b Tutti i PT appartenenti alla classe di sistema organo: infezioni e infestazioni.
c Neutropenia comprende i seguenti PT: neutropenia, riduzione del numero di neutrofili.
d Leucopenia comprende i seguenti PT: leucopenia, riduzione del numero di leucociti.
e Anemia comprende i seguenti PT: anemia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito.
f Trombocitopenia comprende i seguenti PT: trombocitopenia, riduzione del numero di piastrine.
g Stomatite comprende i seguenti PT: stomatite aftosa, cheilite, glossite, glosodinia, ulcere orali, infiammazione delle mucose, dolore orale, disagio orofaringeo, dolore orofaringeo, stomatite.
h Eruzioni cutanee comprendono i seguenti PT: eruzione cutanea, eruzione maculopapulare, eruzione con prurito, eruzione eritematosa, eruzione papulosa, dermatite, dermatite acneiforme, eruzioni tossiche della pelle.
Descrizione di singole reazioni avverse.
Neutropenia.
Nei pazienti trattati con fulvestrante in associazione a palbociclib nel trial PALOMA3, sono state riportate neutropenie di qualsiasi grado in 290 pazienti (84,1%), neutropenie di grado III in 200 pazienti (58,0%) e neutropenie di grado IV in 40 pazienti (11,6%). Nel gruppo trattato con fulvestrante + placebo (n=172), sono state riportate neutropenie di qualsiasi grado in 6 pazienti (3,5%). Non sono stati riportati casi di neutropenia di grado III o IV nel gruppo fulvestrante + placebo.
Nei pazienti trattati con fulvestrante in combinazione con palbociclib, la mediana del tempo al primo episodio di neutropenia è stata di 15 giorni (intervallo: 13-512), mentre la mediana della durata della neutropenia di grado ≥III è stata di 16 giorni. In 3 pazienti (0,9%) trattati con fulvestrante in combinazione con palbociclib sono stati riportati casi di neutropenia febbrile.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
È importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l'autorizzazione del medicinale. Questo consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale.
I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza all'indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/, nonché all'indirizzo e-mail del Titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio.
Periodo di validità.
2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare in frigorifero, tra 2 °C e 8 °C.
Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Confezione.
5 ml in una siringa preriempita; 2 siringhe preriempite insieme a due aghi sicuri in una confezione blister o in una confezione a cellule alveolari; 1 confezione blister o 1 confezione a cellule alveolari in un astuccio di cartone.
Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Dr. Reddy’s Laboratories Limited, Unità Produttiva - 9.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.
Settore Q1 – Q5 Fase III, Duvada, SEZ, Visakhapatnam, Andhra Pradesh 530 046, India.