Falvaks

INSTRUKCJA dot. stosowania leku FALVAKS (FALVAX)

Skład:

substancja czynna: fulwestrant;

1 strzykawka wstępnie napełniona (5 ml) zawiera fulwestrantu 250 mg;

substancje pomocnicze: etanol 96%, alkohol benzylowy, benzyl benzoan, olej rycynowy.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, od bezbarwnego do żółtego koloru, lepka ciecz bez widocznych zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści hormonów i środki podobne. Środki antyestrogenowe. Kod ATC L02BA03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekt farmakodynamiczny

Fulwestrant jest antagonistą receptorów estrogenowych (RE), którego powinowactwo można porównać do estradiolu. Fulwestrant blokuje działanie troficzne estrogenów, nie wykazując częściowej aktywności agonistycznej (podobnej do estrogenów). Mechanizm działania wiąże się z hamowaniem poziomu białek receptorów estrogenowych.

Badania kliniczne z udziałem kobiet w okresie menopauzy z pierwotnym nowotworem piersi wykazały, że fulwestrant istotnie hamuje białka RE w guzach pozytywnych wobec RE w porównaniu z placebo. Obserwowano również istotne zmniejszenie ekspresji receptorów progesteronu, co odpowiada brakowi wewnętrznej aktywności agonistów estrogenów. Ponadto wykazano, że fulwestrant w dawce 500 mg silniej hamuje RE i marker proliferacji Ki67 niż fulwestrant w dawce 250 mg w leczeniu neoadiuwantowym guzów piersi u kobiet w okresie menopauzy.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku w zaawansowanych stadiach raka piersi

Monoterapia

Przeprowadzono badanie kliniczne fazy III z udziałem 736 kobiet w okresie menopauzy z zaawansowanym nowotworem piersi, u których wystąpiła progresja lub nawrót choroby podczas lub po adiuwantowej terapii endokrynnej albo progresja po terapii endokrynnej z powodu zaawansowanego schorzenia. W badaniu wzięło udział 423 pacjentki, u których choroba nawróciła lub postępowała podczas terapii antyestrogenowej (podgrupa AE), oraz 313 pacjentek, u których choroba nawróciła lub postępowała podczas leczenia inhibitorem aromatazy (podgrupa AI). Badanie to porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fulwestrantu w dawce 500 mg (n = 362) i 250 mg (n = 374). Głównym punktem końcowym była przeżycie wolne od progresji (PFS); kluczowe wtórne punkty końcowe skuteczności obejmowały częstość odpowiedzi obiektywnej (ORR), częstość efektu klinicznego (CBR) i całkowite przeżycie (OS). Wyniki badania CONFIRM dotyczące skuteczności uogólniono poniżej w tabeli 1.

Uogólnienie wyników analizy głównego punktu końcowego skuteczności (PFS) i kluczowych wtórnych punktów końcowych skuteczności w badaniu CONFIRM

Tabela 1

a Fulvestrant jest wskazany pacjentkom, u których choroba nawróciła lub postępowała mimo terapii antyestrogenowej. Wyniki w podgrupie inhibitorów aromatazy (AI) nie są przekonujące.

b Wartość OS (przeżycie ogólne) przedstawiona dla końcowej analizy przeżycia przy 75 % obciążenia.

c Nominalna wartość p bez żadnych korekt uwzględniających wielokrotne porównania między pierwotnymi analizami przeżycia przy 50 % obciążenia oraz zaktualizowanymi analizami przeżycia przy 75 % obciążenia.

d CBR (częstość korzyści klinicznej) została przeanalizowana u pacjentek, które nadawały się do oceny na poziomie wyjściowym (tj. miały objawy choroby możliwe do oceny na poziomie wyjściowym: 240 pacjentek w grupie leczenia fulvestrantem w dawce 500 mg oraz 261 pacjentek w grupie leczenia fulvestrantem w dawce 250 mg).

e Pacjentki z najlepszą obiektywną odpowiedzią w postaci pełnej odpowiedzi, częściowej odpowiedzi lub stabilizacji choroby trwającej ≥24 tygodnie.

PFS: przeżycie bez postępowania choroby; ORR: częstość odpowiedzi obiektywnej; OR: odpowiedź obiektywna; CBR: częstość korzyści klinicznej; CE: korzyść kliniczna; OS: przeżycie ogólne; K-M: Kaplan-Meier; CI: przedział ufności; AI: inhibitor aromatazy; AE: antyestrogen.

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie fazy III oceniające skuteczność fulvestrantu w dawce 500 mg w porównaniu z anastrozolem w dawce 1 mg u kobiet po menopauzie z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnimi receptorami estrogenowymi i/lub progesteronowymi, które wcześniej nie otrzymywały hormonoterapii. Łącznie 462 pacjentki zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy fulvestrantu 500 mg lub anastrozolu 1 mg.

Randomizacja była stratyfikowana według cech choroby (rak lokalnie zaawansowany lub przerzutowy), wcześniejszej chemioterapii w przypadku zaawansowanej choroby oraz klinicznych objawów choroby.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była wolność od postępu choroby (PFS) według oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Kluczowymi wtórnymi punktami końcowymi skuteczności były przeżycie ogólne (OS) oraz częstość odpowiedzi obiektywnej (ORR).

Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wynosiła 63 lata (zakres od 36 do 90 lat). U większości pacjentek (87,0 %) na początku badania stwierdzono postać przerzutową choroby. 55 % pacjentek miało przerzuty do narządów wewnętrznych na początku badania. Łącznie 17,1 % pacjentek wcześniej otrzymywało chemioterapię z powodu zaawansowanej choroby; 84,2 % pacjentek miało mierzalne objawy choroby.

Istotne wyniki obserwowano u większości pacjentek z wcześniej zdefiniowanych podgrup. W podgrupie pacjentek z przerzutami poza narządy wewnętrzne (n=208), które otrzymywały fulvestrant, wskaźnik HR (hazard ratio) wyniósł 0,592 (95 % CI: 0,419; 0,837) w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały anastrozol. W podgrupie pacjentek z przerzutami do narządów wewnętrznych (n = 254), które otrzymywały fulvestrant, wskaźnik HR wyniósł 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) w porównaniu z pacjentkami, które otrzymywały anastrozol. Wyniki skuteczności badania FALCON przedstawiono w tabeli 2 oraz na wykresie 1.

Podsumowanie wyników analizy pierwotnego punktu końcowego skuteczności (PFS) oraz kluczowych wtórnych punktów końcowych skuteczności w badaniu FALCON (ocena badacza, populacja „wszystkie pacjentki zrandomizowane według przypisanego leczenia”)

Tabela 2

* - (31 % opracowania) – analiza PFS nie jest ostateczna.

** - Dla pacjentek z mierzalnymi objawami choroby.

Wykres 1

Krzywa PFS wg Kaplana-Meiera (ocena badacza, populacja „wszyscy randomizowani pacjenci zgodnie z przypisanym leczeniem”), badanie FALCON

Dwa badania kliniczne fazy III przeprowadzono łącznie na grupie 851 kobiet w okresie menopauzy z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do nawrotu choroby podczas lub po adiuwantowej terapii hormonalnej lub progresji po terapii hormonalnej z powodu zaawansowanego stanu chorobowego. W populacji badawczej 77 % pacjentek miało raka piersi z pozytywnymi receptorami estrogenowymi. Badania te porównywały bezpieczeństwo i skuteczność miesięcznego podawania fulwestrantu w dawce 250 mg z codziennym podawaniem 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatazy). Ogólnie fulwestrant w dawce 250 mg co miesiąc był przynajmniej tak samo skuteczny jak anastrozol pod względem przeżycia wolnego od progresji choroby, odpowiedzi obiektywnej oraz czasu do śmierci. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między dwiema grupami leczenia w żadnym z tych punktów końcowych. Głównym punktem końcowym była przeżywalność wolna od progresji choroby. Połączona analiza obu badań wykazała, że progresja wystąpiła u 83 % pacjentek otrzymujących fulwestrant w porównaniu do 85 % pacjentek otrzymujących anastrozol. Połączona analiza obu badań wykazała, że współczynnik ryzyka dla fulwestrantu w dawce 250 mg w porównaniu do anastrozolu w odniesieniu do przeżycia wolnego od progresji choroby wynosił 0,95 (95 % CI 0,82–1,10). Odsetek odpowiedzi obiektywnej dla fulwestrantu w dawce 250 mg wyniósł 19,2 % w porównaniu do 16,5 % dla anastrozolu. Mediana czasu do śmierci wyniosła 27,4 miesiąca dla pacjentek otrzymujących fulwestrant i 27,6 miesiąca dla pacjentek otrzymujących anastrozol. Współczynnik ryzyka fulwestrantu w dawce 250 mg w porównaniu do anastrozolu w odniesieniu do czasu do śmierci wyniósł 1,01 (95 % CI 0,86–1,19).

Terapia kombinowana z palbocyklibem

Międzynarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie fazy III z równoległymi grupami oceniało stosowanie fulwestrantu 500 mg z palbocyklibem 125 mg w porównaniu do stosowania fulwestrantu 500 mg z placebo u kobiet z HR-poz. (hormonoreceptorododatnim), HER2-neg. (negatywnym wobec receptora ludzkiego białka nadrodziny ludzkiego genu ERBB2) lokalnie zaawansowanym rakiem piersi, który nie poddaje się resekcji ani radioterapii z celem wyleczenia, niezależnie od statusu menopauzalnego, u których choroba postępowała po wcześniejszej terapii endokrynnej w ramach terapii (neo)adijuwantnej lub w przypadku przerzutów.

Ogółem 521 kobiet w okresie pre-/peri- i postmenopauzy z progresją choroby w ciągu 12 miesięcy lub po zakończeniu adiuwantowej terapii endokrynnej lub w ciągu 1 miesiąca lub po zakończeniu poprzedniej terapii endokrynnej zaawansowanego stanu chorobowego zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulwestrant z palbocyklibem lub fulwestrant z placebo i podzielonych według udokumentowanej wrażliwości na poprzednią terapię hormonalną, statusu menopauzalnego w momencie włączenia do badania (w okresie pre-/peri- lub postmenopauzy) oraz obecności przerzutów do narządów wewnętrznych. Kobiety w okresie pre-/perimenopauzy otrzymywały agonistę LH-RH gozereliny. Pacjentki z rozsianym/metastatycznym, objawowym, wisceralnym stanem chorobowym z ryzykiem poważnych dla życia powikłań w krótkim okresie (w tym pacjentki z masową, niekontrolowaną wyciekem [płucną, osierdziową, otrzewnową], limfangiitem płucnym i zaawansowanym zaangażowaniem wątroby ponad 50 %) nie mogły wziąć udziału w badaniu.

Pacjentki kontynuowały otrzymywanie przepisanego leczenia aż do obiektywnej progresji choroby, pogorszenia objawów, nieakceptowalnej toksyczności, śmierci lub wycofania zgody na udział w badaniu. Przejście z jednej terapii na drugą między grupami nie było dozwolone.

Pacjentki zostały starannie rozłożone pod względem początkowych cech demograficznych i prognostycznych na grupy fulwestrant plus palbocyklib oraz grupę fulwestrant plus placebo. Mediana wieku pacjentek włączonych do badania wyniosła 57 lat (zakres 29–88). W każdej grupie leczenia większość uczestniczek należała do rasy europejskiej, miała udokumentowaną wrażliwość na poprzednią terapię hormonalną i była w okresie postmenopauzy. Około 20 % pacjentek było w okresie pre-/perimenopauzy. Wszystkie pacjentki wcześniej otrzymywały terapię systemową, a większość pacjentek w każdej grupie leczenia wcześniej otrzymywała chemioterapię z powodu pierwotnego rozpoznania. Ponad połowa pacjentek (62 %) miała funkcjonalny status ECOG PS 0, u 60 % pacjentek stwierdzono przerzuty do narządów wewnętrznych, a 60 % pacjentek otrzymało więcej niż jedną poprzednią terapię hormonalną z powodu pierwotnego rozpoznania.

Pierwotnym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji choroby zdefiniowane zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, oceniane przez badacza. Dodatkowe analizy PFS zostały przeprowadzone na podstawie oceny niezależnej centralnej ekspertyzy radiologicznej. Punkty końcowe wtórne obejmowały OS, CKE, przeżycie ogólne (OS), bezpieczeństwo oraz czas do pogorszenia objawów (TTD) w odniesieniu do punktu końcowego intensywności bólu.

Badanie osiągnęło swój główny punkt końcowy – długotrwałe PFS według oceny badacza przy pośrednim analizie 82 % zaplanowanych danych PFS; wyniki przekroczyły z góry ustaloną granicę efektywności Haybittla–Petoe (α=0,00135), wykazując istotne statystycznie wydłużenie PFS i klinicznie znaczący efekt leczenia. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby przy stosowaniu kombinacji fulwestrant plus palbocyklib wyniosła 11,2 miesiąca, a przy kombinacji fulwestrant plus placebo – 4,6 miesiąca. Szczegółowe informacje dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Po średnim okresie dalszego obserwowania trwającym 45 miesięcy przeprowadzono końcową analizę OS na podstawie 310 niepożądanych zdarzeń (60 % zrandomizowanych pacjentek). Stwierdzono różnicę w średnim OS wynoszącą 6,9 miesiąca w grupie otrzymującej palbocyklib z fulwestrantem w porównaniu do grupy placebo z fulwestrantem; ten wynik nie był istotny statystycznie przy ustalonym poziomie istotności 0,0235 (jednostronnie). W grupie otrzymującej placebo z fulwestrantem 15,5 % zrandomizowanych pacjentek otrzymało palbocyklib oraz inne inhibitory kinazy zależnej od cykliny jako kolejne linie terapii po progresji choroby.

Wyniki analiz PFS oraz dane końcowe OS, oceniane przez badacza, w badaniu PALOMA3 przedstawiono w tabeli 3.

Wyniki dotyczące skuteczności, badanie PALOMA3 (według oceny badacza, próbka

pacjentów „wszyscy zrandomizowani pacjenci według przypisanego leczenia”)

Tabela 3

CER – częstość skuteczności klinicznej; CI – przedział ufności; N – liczba pacjentów; OR – odpowiedź obiektywna.

Wyniki punktów końcowych wtórnych oparte są na odpowiedziach potwierdzonych i niepotwierdzonych zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

* Statystycznie niewielkoistotne.

† Jednostronne wartości p, zgodnie z testem log-rank, z uwzględnieniem obecności przerzutów do narządów wewnętrznych oraz wrażliwości na wcześniejszą terapię hormonalną w momencie randomizacji.

Zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie leczonej fulwestrantem w połączeniu z palbocyklibem obserwowano we wszystkich określonych podgrupach pacjentek, wyodrębnionych według kryteriów stratyfikacji i cech wyjściowych. Efekt był widoczny u kobiet w okresie przed-/w trakcie menopauzy (HR 0,46 [95 % CI: 0,28; 0,75]) oraz u kobiet w okresie postmenopauzalnym (HR 0,52 [95 % CI: 0,40; 0,66]), a także u pacjentek z przerzutami do narządów wewnętrznych (HR 0,50 [95 % CI: 0,38; 0,65]) oraz bez przerzutów do narządów wewnętrznych (HR 0,48 [95 % CI: 0,33; 0,71]). Korzyść obserwowano również niezależnie od liczby wcześniejszych linii terapii w przypadku przerzutów: przy 0 (HR 0,59 [95 % CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % CI: 0,30; 0,76]) lub ≥3 liniach (HR 0,59 [95 % CI: 0,28; 1,22]). Dodatkowe wskaźniki skuteczności (OR i PFS) oceniane w podgrupach pacjentek z przerzutami do narządów wewnętrznych lub bez nich przedstawiono w tabeli 4.

Wyniki badania PALOMA3 dotyczące skuteczności w przypadku choroby z przerzutami do narządów wewnętrznych i bez nich (populacja „wszyscy pacjenci zrandomizowani według przypisanego leczenia”)

Tabela 4

* – Wyniki odpowiedzi na podstawie potwierdzonych i niepotwierdzonych odpowiedzi.

N – liczba pacjentów; CI – przedział ufności; OR – odpowiedź obiektywna; CTF – czas do pierwszej odpowiedzi guza.

Zebrano informacje o objawach zgłaszanych przez pacjentów oraz przeprowadzono ogólną ocenę jakości życia z wykorzystaniem kwestionariusza opracowanego przez Europejską Organizację ds. Badań i Leczenia Raka (EORTC) (QLQ)-C30 oraz modułu dla raka piersi (EORTC QLQ-BR23). Ogółem 335 pacjentów z grupy leczonych fulwestrantem w połączeniu z palbocyklibem oraz 166 pacjentów z grupy leczonych fulwestrantem z placebo odpowiedziało na kwestionariusz na początku badania i przynajmniej podczas pierwszej wizyty po rozpoczęciu.

Czas do pogorszenia został zdefiniowany a priori jako czas między początkowym poziomem bólu a pierwszym wystąpieniem zwiększenia ≥10 punktów w porównaniu z poziomem początkowym w skali objawów bólowych. Dodanie palbocyklibu do terapii fulwestrantem znacząco opóźniło czas do pogorszenia objawów bólowych w porównaniu z terapią fulwestrantem z placebo (średnio 8,0 miesiąca w porównaniu z 2,8 miesiąca, HR 0,64 [95 % CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Wpływ na endometrium w okresie menopauzalnym

Dane przedkliniczne wskazują na brak stymulującego wpływu fulwestrantu na endometrium w okresie menopauzalnym. Dwutygodniowe badanie wśród zdrowych ochotniczek w okresie menopauzalnym, które otrzymywały etyniloestradiol w dawce 20 μg na dobę, wykazało, że w porównaniu z wcześniejszą terapią placebo, wcześniejsze podanie fulwestrantu w dawce 250 mg prowadziło do istotnego zmniejszenia stymulującego wpływu na endometrium w okresie menopauzalnym, co potwierdzono ultrasonograficznym pomiarem grubości endometrium.

Leczenie neoadiuwantowe trwające do 16 tygodni u pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg lub fulwestrantem w dawce 250 mg, nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian grubości endometrium, co wskazuje na brak wpływu agonistycznego. Obecnie nie ma dowodów na niepożądane działanie na endometrium u pacjentek z rakiem piersi. Brak dostępnych danych dotyczących struktury morfologicznej endometrium.

W dwóch krótkoterminowych badaniach (1 i 12 tygodni) wśród pacjentek w okresie przedmenopauzalnym z łagodnymi chorobami ginekologicznymi nie zaobserwowano żadnych statystycznie istotnych różnic w grubości endometrium między grupami leczonymi fulwestrantem a placebo, co potwierdzono danymi ultrasonograficznymi.

Wpływ na kości

Brak długoterminowych danych dotyczących wpływu fulwestrantu na kości. Leczenie neoadiuwantowe trwające do 16 tygodni u pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały leczenie fulwestrantem w dawce 500 mg lub fulwestrantem w dawce 250 mg, nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian poziomów markerów remodelingu kości w surowicy.

Populacja pediatryczna

Lek nie jest wskazany do stosowania u dzieci. Europejska Agencja Leków zgodziła się na zwolnienie z obowiązku przedstawiania wyników badań dotyczących stosowania fulwestrantu we wszystkich podgrupach dziecięcych z rakiem piersi (informacje dotyczące stosowania leku u dzieci znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

W otwartym badaniu fazy II oceniano bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę fulwestrantu u 30 dziewcząt w wieku od 1 do 8 lat z postępującym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym związanym z zespołem Albrichta–McCune’a (MAS). Dzieci otrzymywały miesięcznie fulwestrant w dawce 4 mg/kg w formie wstrzyknięć domięśniowych. W trwającym 12 miesięcy badaniu oceniano szereg punktów końcowych dotyczących skuteczności leku w przypadku zespołu MAS. Wyniki badania wykazały zmniejszenie częstości krwawień pochwy oraz spowolnienie tempa dojrzewania wieku kostnego. Stabilne stężenia minimale fulwestrantu w stanie równowagi u dzieci w tym badaniu odpowiadały stężeniom u dorosłych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W trakcie tego małego badania nie pojawiły się nowe problemy związane z bezpieczeństwem stosowania leku, jednak dane pięcioletnie nie są jeszcze dostępne.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po podaniu leku Falvaks w formie przedłużonego działania wstrzyknięciem domięśniowym fulwestrant jest wchłaniany powoli, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 dniach. Podanie leku w dawce 500 mg zapewnia osiągnięcie lub zbliżenie się do poziomu ekspozycji oraz stężenia ustalonego w pierwszym miesiącu dawkowania (średnie wartości [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng·dzień/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml odpowiednio). W stanie stacjonarnym stężenie fulwestrantu w osoczu utrzymuje się w stosunkowo wąskim zakresie, z różnicą około trzykrotną między stężeniem maksymalnym a minimalnym. Po podaniu domięśniowym w zakresie dawek od 50 do 500 mg ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki.

Rozkład

Fulwestrant jest szybko i szeroko rozprowadzany. Znaczny pozorny objętość rozkładu w stanie równowagi (Vdss), wynoszący około 3–5 l/kg, wskazuje na przede wszystkim rozkład ekstrawasalarny. Fulwestrant w znacznym stopniu (99 %) wiąże się z białkami osocza krwi. Głównymi frakcjami wiążącymi są lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL), lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) oraz lipoproteiny o wysokiej gęstości (HDL). Rola globuliny wiążącej hormony płciowe nie została ustalona.

Biotransformacja

Metabolizm fulwestrantu nie został w pełni poznany, ale obejmuje kombinację licznych możliwych szlaków biotransformacji, analogicznych do szlaków biotransformacji endogennych steroidów. Zidentyfikowane metabolity (w tym metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfat, 3- i 17-glukuronid) są mniej aktywne lub mają taką samą aktywność jak fulwestrant w modelach antyestrogenowych. Badania z wykorzystaniem preparatów ludzkiej wątroby i rekombinowanych ludzkich enzymów wskazują, że cytochrom (CYP3A4) jest jedynym izoenzymem P450 biorącym udział w oksydacji fulwestrantu; jednak uważa się, że in vivo przeważają szlaki niezwiązane z P450. Dane badań in vitro wskazują, że fulwestrant nie hamuje aktywności izoenzymów CYP450.

Wydalanie

Fulwestrant jest wydalany głównie w formie zmetabolizowanej. Główną drogą wydalania jest kał, z moczem wydala się mniej niż 1 %. Fulwestrant charakteryzuje się wysokim kliremsem, 11±1,7 ml/min/kg, co wskazuje na wysoki wątrobowy współczynnik ekstrakcji. Okres półtrwania końcowego (t1/2) po podaniu domięśniowym jest uwarunkowany szybkością wchłaniania i trwa około 50 dni.

Osobne kategorie pacjentów

Nie stwierdzono różnic w profilu farmakokinetycznym fulwestrantu w zależności od wieku (zakres 33–89 lat), masy ciała (40–127 kg) ani pochodzenia rasowego.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę fulwestrantu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniano u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasy A i B wg skali Childa-Pugha). Krótkotrwałe stosowanie wysokich dawek fulwestrantu w formie wstrzyknięć domięśniowych. U podmiotów z zaburzeniem funkcji wątroby średnia powierzchnia pod krzywą wzrosła o prawie 2,5 raza w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Prawdopodobnie zwiększenie ekspozycji do takiego stopnia u pacjentów leczonych fulwestrantem będzie dobrze tolerowane.

Dzieci

Farmakokinetykę fulwestrantu oceniano klinicznie u 30 dziewcząt z postępującym przedwczesnym dojrzewaniem płciowym na tle zespołu Albrighta–McCune’a–Sternberga. Pacjentki dziecięce (w wieku od 1 do 8 lat) otrzymywały fulwestrant w dawce 4 mg/kg domięśniowo co miesiąc. Średnie geometryczne wartości (odchylenie standardowe) stężenia minimalnego w stanie równowagi (Cmin,ss) i AUCss wynosiły odpowiednio 4,2 (0,9) ng/ml i 3680 (1020) ng*godz/ml. Pomimo ograniczonych danych, stężenia ustalone fulwestrantu u dzieci wydają się odpowiadać stężeniom u dorosłych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Falvaks jest wskazany:

• jako monoterapia w leczeniu kobiet w okresie menopauzy z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, pozytywnym pod względem receptorów estrogenowych:
  • które wcześniej nie otrzymywały terapii hormonalnej, lub
  • u których doszło do nawrotu choroby w trakcie lub po terapii adiuwantnej antyestrogenami lub u których doszło do postępu choroby w trakcie terapii antyestrogenami;
• w połączeniu z palbocyklibem w leczeniu raka piersi u kobiet z dodatnimi receptorem hormonów (HR-dodatni), negatywnym pod względem receptora ludzkiego czynnika wzrostu epidermy typu 2 (HER2), lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym, które wcześniej otrzymywały leczenie endokrynologiczne.

U kobiet w okresie przedmenopauzy lub perimenopauzy leczenie skojarzone z palbocyklibem należy prowadzić w połączeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon uwalniający gonadotropinę (LHRH).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Okres ciąży lub karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Ciężka niewydolność wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie stwierdzono, że fulwestrant hamuje CYP3A4 w interakcji z midazolamem (substratem CYP3A4). Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w klirensie fulwestrantu w interakcji z ryfampicyną (induktorem CYP3A4) i ketokonazolem (inhibitorem CYP3A4). W związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie fulwestrant i inhibitory lub induktory CYP3A4.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Falvaks należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.

Falvaks należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min).

Z uwagi na sposób podania do włośnicy, Falvaks należy stosować z ostrożnością u pacjentów z diatezą krwotoczną, trombocytopenią lub u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Zjawiska zakrzepowo-zatorowe występują zazwyczaj u kobiet z postępującym rakiem piersi i obserwowano je w badaniach klinicznych fulwestrantu (patrz punkt „Działania niepożądane”). Należy to wziąć pod uwagę przy przepisywaniu fulwestrantu pacjentom należącym do grupy ryzyka.

Podczas podawania leku Falvaks zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym korzenie zapalenia lędźwiowego, ischias, neuralgie, ból neuropatyczny i neuropatię obwodową. Ze względu na bliskość nerwu kulszowego należy zachować ostrożność przy wstrzykiwaniu leku Falvaks w górny zewnętrzny kwadrant pośladka (patrz punkty „Sposób podania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Nie ma długoterminowych danych dotyczących wpływu fulwestrantu na tkankę kostną. Z uwagi na mechanizm działania fulwestrantu istnieje potencjalne ryzyko rozwoju osteoporozy.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Falvaks (jako monoterapii lub w połączeniu z palbocyklibem) u pacjentów z ciężkimi chorobami narządów wewnętrznych nie były badane.

W przypadku stosowania leku Falvaks w połączeniu z palbocyklibem, patrz również charakterystykę produktu leku palbocyklib.

Wpływ na oznaczanie estradiolu metodą przeciwciał

Ze względu na podobieństwo strukturalne fulwestrantu i estradiolu, fulwestrant może wpływać na wyniki oznaczeń poziomu estradiolu metodą przeciwciał, co może prowadzić do fałszywie podwyższonych wartości estradiolu.

Ethanolum

Lek zawiera 10 % mas./obj. etanolu (alkoholu) jako substancję pomocniczą, co odpowiada 10 ml piwa lub 4 ml wina w dawce 500 mg. Może to być szkodliwe dla osób cierpiących na alkoholizm i należy to wziąć pod uwagę u grup ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby i padaczką.

Alkohol benzylowy

Lek zawiera alkohol benzylowy jako substancję pomocniczą, który może powodować reakcje alergiczne.

Dzieci

Falvaks nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność leku u tej grupy wiekowej nie zostały ustalone.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Pacjentkom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia lekiem i przez 2 lata po podaniu ostatniej dawki.

<Ciąża>

Falvaks jest przeciwwskazany w czasie ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą, w tym zwiększoną częstość występowania wad i śmierci płodu. Wykazano również, że fulwestrant przenika przez barierę łożyskową po jednorazowym wstrzyknięciu do włośnicy u szczurów i królików. Jeśli ciąża wystąpi w czasie leczenia fulwestrante, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu i potencjalnym ryzyku przerwania ciąży.

<Karmienie piersią>

W czasie leczenia Falvaks karmienie piersią należy przerwać. Obecnie nie wiadomo, czy fulwestrant przenika do mleka matki. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że fulwestrant przenika do mleka karmiących szczurów. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u noworodków karmionych piersią, stosowanie fulwestrantu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Wpływ na funkcję rozrodczą

Wpływ Falvaksu na płodność człowieka nie był badany.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Falvaks ma nieznaczny wpływ lub nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Jednakże, ponieważ bardzo często podczas leczenia fulwestrante występuje osłabienie (astenia), pacjenci doświadczający tej niepożądanej reakcji powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli pacjenci (w tym osoby starsze)

Zalecana dawka wynosi 500 mg w odstępach jednomiesięcznych, z dodatkowym podaniem dawki 500 mg dwa tygodnie po pierwszej dawce.

Kobietom w okresie pre-/perimenopauzalnym przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia skojarzonego lekiem Falvaks oraz palbocyklibem należy stosować agonisty RH-Gn (hormonu uwalniającego gonadotropinę) zgodnie z lokalnymi standardami praktyki klinicznej.

Osobne kategorie pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) nie wymagają dostosowania dawki. Bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) nie oceniano, dlatego lek należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjenci z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem funkcji wątroby nie wymagają dostosowania dawki. Jednakże należy stosować lek z ostrożnością u tych pacjentów ze względu na możliwy wzrost ekspozycji na fulwestrant. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Sposób stosowania

Lek Falvaks należy podawać w postaci dwóch kolejnych wstrzyknięć do mięśnia po 5 ml, powolnie (1–2 minuty na wstrzyknięcie), po jednym w każdy pośladkowy obszar (mięsień pośladkowy).

Z uwagi na bliskie położenie nerwu siadłowego należy zachować ostrożność podczas wstrzykiwania leku Falvaks do górnego zewnętrznego kwadrantu pośladkowego.

Instrukcje dotyczące wstrzykiwania

Uwaga! Nie sterylizować bezpiecznych igieł w autoklawie przed użyciem. Podczas stosowania i usuwania igły ręce należy trzymać zawsze z tyłu igły.

Dla każdego z dwóch strzykawek:

Unieszkodliwianie

Strzykawki wstępnie napełnione przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użytku.

Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy unieszkodliwiać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Falvaks u dzieci w wieku od urodzenia do 18 roku życia. Dotychczasowe dane opisane w sekcjach „Farmakokinetyka” i „Farmakodynamika” są niewystarczające, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania u ludzi. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspierające. Badania na zwierzętach wskazują, że wyższe dawki fulwestrantu mogą bezpośrednio lub pośrednio wiązać się z działaniem antyestrogenowym.

Odbiorne działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Monoterapia

W tej sekcji przedstawiono informacje oparte na wszystkich działaniach niepożądanych, o których zgłoszono w badaniach klinicznych, badaniach po zarejestrowaniu lub w zgłoszeniach spontanicznych. W połączonej kohorcie danych z monoterapii fulwestrantem najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, nudności oraz podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (alaninotransferazy (ALT), aspартanaminotransferazy (AST), fosfatazy alkalicznej).

W tabeli 5 kategorie częstości występowania działań niepożądanych obliczono na podstawie danych z grupy leczonych fulwestrantem 500 mg z połączonej analizy bezpieczeństwa badań, w których porównywano fulwestrant 500 mg i fulwestrant 250 mg [CONFIRM (badanie D6997C00002), FINDER 1 (badanie D6997C00004), FINDER 2 (badanie D6997C00006) oraz NEWEST (badanie D6997C00003)] lub z oddzielnego badania FALCON (badanie D699BC00001), w którym porównywano fulwestrant 500 mg i anastrozol 1 mg. Jeśli częstość działań niepożądanych w połączonej analizie bezpieczeństwa i w badaniu FALCON różniła się, przyjęto wyższą wartość. Częstość podana w poniższej tabeli 5 została określona na podstawie danych dotyczących wszystkich zgłoszonych działań niepożądanych, niezależnie od oceny związku przyczynowego przez badacza. Mediana czasu trwania leczenia fulwestrantem 500 mg w połączonej kohorcie danych (w szczególności w powyższych badaniach oraz badaniu FALCON) wynosiła 6,5 miesiąca.

Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli

Poniżej wymienione działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania i według klasyfikacji układów narządów (KUN). Podział na grupy według częstości oparto na ogólnie przyjętych zasadach: bardzo często (>1/10), często (od >1/100 do <1/10), rzadko (od >1/1 000 do <1/100). W ramach każdej grupy według częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów podczas monoterapii lekiem

Tabela 5

a Włączone są działania niepożądane związane z lekiem, na których występowanie wpływ fulwestrantu nie można dokładnie oszacować z powodu choroby podstawowej.

b Termin „reakcje w miejscu wstrzyknięcia” nie obejmuje pojęć „krwawienie w miejscu wstrzyknięcia” i „siniak w miejscu wstrzyknięcia”, „iszias”, „neuralgia”, „neuropatia obwodowa”.

c Reakcja nie była obserwowana w dużych badaniach klinicznych (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Częstotliwość została obliczona jako 3/560 (gdzie 560 to liczba pacjentów w głównych badaniach klinicznych), co odpowiada kategorii częstości „nieczęsto”.

d Obejmuje bóle stawów oraz rzadziej – ból układu mięśniowo-kościowego, mialgię i ból kończyn.

e Istnieją pewne różnice w częstości działań niepożądanych w odpowiednich kategoriach pomiędzy połączonymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa a badaniem FALCON.

f Działania niepożądane nie były obserwowane w badaniu FALCON.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Opis ten oparto na analizie bezpieczeństwa grupy 228 pacjentek, które otrzymały co najmniej jedną (1) dawkę fulwestrantu, oraz grupy 232 pacjentek, które otrzymały co najmniej jedną (1) dawkę anastrozolu w badaniu III fazy FALCON.

Bóle stawów i ból układu mięśniowo-kościowego

Zgodnie z danymi z badania FALCON, liczba pacjentek, które zgłosiły ból stawów i ból układu mięśniowo-kościowego, wynosiła odpowiednio 65 (31,2%) i 48 (24,1%) u pacjentek przyjmujących fulwestrant i anastrozol. Spośród 65 pacjentek otrzymujących fulwestrant, 40% (26/65) zgłosiło ból stawów i układu mięśniowo-kościowego w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, 66,2% (43/65) – w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Żaden z pacjentów nie zgłosił przypadków o nasileniu ≥3 wg CTCAE ani przypadków wymagających zmniejszenia dawki leku, tymczasowego przerwania leczenia lub odstawienia leku z powodu tych działań niepożądanych.

Terapia skojarzona z palbocyklibem

Ogólne profil bezpieczeństwa fulwestrantu stosowanego w połączeniu z palbocyklibem oparto na danych 517 pacjentek z rakiem piersi HR-dodatnim, HER2-ujemnym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym z randomizowanego badania PALOMA3 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Najczęstsze (≥20%) działania niepożądane dowolnego nasilenia zgłaszane u pacjentek otrzymujących fulwestrant w połączeniu z palbocyklibem to były neutropenia, leukopenia, infekcje, zmęczenie, nudności, anemia, stomatytis, biegunka, trombocytopenia i wymioty. Najczęstsze (≥2%) działania niepożądane ≥3 stopnia to były neutropenia, leukopenia, infekcje, anemia, podwyższenie stężenia AST, trombocytopenia i zmęczenie.

W tabeli 6 przedstawiono dane dotyczące działań niepożądanych obserwowanych w badaniu PALOMA3.

Średnia długość leczenia fulwestrantskiem wynosiła 11,2 miesiąca w grupie leczonych fulwestrantskiem + palbocyklibem oraz 4,8 miesiąca w grupie leczonych fulwestrantskiem + placebo. Średnia długość leczenia palbocyklibem w grupie leczonych fulwestrantskiem + palbocyklibem wynosiła 10,8 miesiąca.

Działania niepożądane według danych z badania PALOMA3 (N=517)

Tabela 6

ALT = alanina minotransferaza; AST = asparminotransferaza; N/n = liczba pacjentów

a Podano dominujące terminy (PT) zgodnie z MedDRA 17.1.

b Wszystkie PT należące do klasy układu narządów: infekcje i inwazje.

c Neutropenia obejmuje następujące PT: neutropenia, zmniejszona liczba neutrofili.

d Leukopenia obejmuje następujące PT: leukopenia, zmniejszona liczba leukocytów.

e Anemia obejmuje następujące PT: anemia, obniżenie poziomu hemoglobiny, obniżenie poziomu hematokryty.

f Trombocytopenia obejmuje następujące PT: trombocytopenia, zmniejszona liczba płytek krwi.

g Zapalenie jamy ustnej obejmuje następujące PT: usta ustawowe, cheilit, glosyt, glosodynia, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, dyskomfort w okolicy ust i gardła, ból w okolicy ust i gardła, stomatyt.

h Wysypka obejmuje następujące PT: wysypka, wysypka makulopapularna, wysypka z świądem, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowatego, toksyczne wysypki skórne.

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Neutropenia.

U pacjentów otrzymujących fulwestrant w połączeniu z palbocyklibem w badaniu PALOMA3, o neutropenii dowolnego stopnia zgłoszono u 290 (84,1 %) pacjentów, o neutropenii stopnia III zgłoszono u 200 (58,0 %) pacjentów, a o neutropenii stopnia IV – u 40 (11,6 %) pacjentów. W grupie stosowania fulwestrantu + placebo (n=172) o neutropenii dowolnego stopnia zgłoszono u 6 (3,5 %) pacjentów. Nie zgłoszono przypadków neutropenii stopnia III i IV w grupie stosowania fulwestrantu + placebo.

U pacjentów otrzymujących fulwestrant w połączeniu z palbocyklibem, mediana czasu do pierwszego epizodu neutropenii wynosiła 15 dni (zakres: 13–512), a mediana czasu trwania neutropenii stopnia ≥III wynosiła 16 dni. U 3 (0,9 %) pacjentów otrzymujących fulwestrant w połączeniu z palbocyklibem zgłoszono przypadki neutropenii febrilnej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku. Pozwala to na kontynuowanie nadzoru nad stosunkiem korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem leku.

Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/, a także na adres e-mail Wnioskodawcy.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 5 ml w strzykawce wstępnie napełnionej; po 2 strzykawki wstępnie napełnione razem z dwiema bezpiecznymi igłami w opakowaniu konturowym blisterowym lub opakowaniu blisterowym; po 1 opakowaniu konturowym blisterowym lub po 1 opakowaniu blisterowym w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Dr. Reddy’s Laboratories Limited, Oddział Produkcyjny – 9.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby działalności.

Oddział Q1–Q5, Faza III, Duvada, SEZ, Visakhapatnam, Andhra Pradesh 530 046, Indie.