Эверолимус-тева

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Эверолимус-Тева (Everolimus-Teva)

Состав:

действующее вещество: эверолимус;

1 таблетка содержит эверолимуса 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромеллоза (тип 2910, 3 мПа·с), лактозы моногидрат (450 М), лактоза безводная, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 2,5 мг: белые продолговатые плоские таблетки с фаской, с маркировкой «EV» с одной стороны и «2.5» — с другой. Размер приблизительно 10 × 4 мм;

Таблетки по 5 мг: белые продолговатые плоские таблетки с фаской, с маркировкой «EV» с одной стороны и «5» — с другой. Размер приблизительно 12 × 5 мм;

Таблетки по 10 мг: белые продолговатые плоские таблетки с фаской, с маркировкой «EV» с одной стороны и «10» — с другой. Размер приблизительно 15 × 6 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы киназы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Эверолимус. Код АТХ L01E G02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эверолимус — это селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой ключевую серин-треонинкиназу, активируемую при развитии ряда онкологических заболеваний у человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса mTOR-1 (mTORC1). Ингибирование сигнального пути mTORC1 нарушает трансляцию и синтез белков за счёт снижения активности рибосомальной белковой киназы S6 (S6K1) и фактора элонгации эукариот 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующих белки, участвующие в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 активации эстрогенового рецептора, ответственный за лиганднезависимую активацию рецептора. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), способствующего процессу ангиогенеза в опухоли. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Фармакокинетика.

Всасывание. У пациентов с запущенными стадиями солидных опухолей максимальная концентрация эверолимуса (Cmax) достигается за медианное время 1 час при ежедневном приёме 5 мг или 10 мг эверолимуса натощак или с лёгкой нежирной пищей. Значения Cmax пропорциональны дозе в диапазоне от 5 мг до 10 мг. Эверолимус является субстратом и умеренным ингибитором Р-гликопротеина (PgP).

Влияние пищи. У здоровых добровольцев приём жирной пищи снижал площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 10 мг эверолимуса на 22 %, а Cmax — на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 % и Cmax — на 42 %. Однако пища не влияла на AUC в постабсорбционной фазе.

Распределение. Соотношение кровь/плазма эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет 17–73 %. У пациентов с раком, получающих эверолимус в дозе 10 мг в сутки, около 20 % общей концентрации эверолимуса в цельной крови находится в плазме. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями средний объём распределения в равновесном состоянии (Vd) составлял 191 л для видимого центрального компартмента и 517 л — для видимого периферического компартмента.

Биотрансформация. Эверолимус — субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального приёма эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека обнаружено шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также обнаружены у животных в исследованиях токсичности. Активность этих метаболитов примерно в 100 раз ниже, чем у эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет основную роль в общей фармакологической активности.

Выведение. Средний оральный клиренс (CL/F) эверолимуса после суточной дозы 10 мг у пациентов с запущенными стадиями солидных опухолей составлял 24,5 л/ч. Средний период полувыведения эверолимуса составлял около 30 часов.

У онкологических пациентов специальные исследования выведения не проводились, однако имеются данные исследований с участием пациентов после трансплантации. После однократного приёма меченого радиоактивным изотопом эверолимуса вместе с циклоспорином 80 % радиоактивности обнаруживалось в кале, а 5 % — в моче. Исходное вещество в моче и кале не обнаруживалось.

Фармакокинетика в равновесном состоянии. После применения эверолимуса пациентам с запущенными стадиями солидных опухолей равновесная AUC0-τ была пропорциональна дозе в диапазоне от 5 до 10 мг в сутки. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Cmax пропорциональна дозе в диапазоне доз 5–10 мг. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) наступает через 1–2 часа после приёма дозы. Наблюдалась значимая корреляция между AUC0-τ и минимальной концентрацией перед приёмом дозы в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени. Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса изучали в двух исследованиях однократной пероральной дозы таблеток эверолимуса с участием 8 и 34 пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. В первом исследовании средняя AUC эверолимуса у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлду–Пью) была вдвое выше, чем у 8 лиц с нормальной функцией печени. Во втором исследовании с участием 34 лиц с различной степенью нарушения функции печени зарегистрировано повышение экспозиции (то есть AUC0-inf) в 1,6, 3,3 и 3,6 раза соответственно у лиц с лёгкими (класс А по Чайлду–Пью), умеренными (класс В по Чайлду–Пью) и тяжёлыми (класс С по Чайлду–Пью) нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Моделирование фармакокинетики многократного применения свидетельствует в пользу рекомендации по дозировке препарата лицам с нарушениями функции печени на основании их статуса по классификации Чайлда–Пью. На основании результатов этих двух исследований пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушения функции почек. При популяционном фармакокинетическом анализе у 170 пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на CL/F эверолимуса выявлено не было. Нарушения функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации.

Пациенты пожилого возраста. При популяционной оценке фармакокинетики у онкологических пациентов не было выявлено значимого влияния возраста (27–85 лет) на оральный клиренс эверолимуса.

Этническая принадлежность. Оральный клиренс (CL/F) одинаков у японских и европеоидных пациентов с одинаковой функцией печени. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что клиренс при пероральном применении CL/F у пациентов негроидной расы после трансплантации в среднем на 20 % выше, по сравнению с другими расами.

Клинические характеристики.

Показания.

Гормон-рецептор-позитивный прогрессирующий рак молочной железы

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано в комбинации с экземестаном для лечения гормон-рецептор-позитивного, HER2/neu-негативного прогрессирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузе без симптоматического поражения внутренних органов при рецидиве или прогрессировании после терапии нестероидными ингибиторами ароматазы.

Нейроэндокринные опухоли поджелудочного происхождения

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочного происхождения у взрослых с прогрессирующим заболеванием.

Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта или легочного происхождения

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степень 1 или степень 2) нефункциональных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легочного происхождения у взрослых с прогрессирующим заболеванием.

Почечно-клеточная карцинома

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой, если заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-таргетной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Известные и теоретические взаимодействия с отдельными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP приведены в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса. Вещества, являющиеся ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови за счёт снижения метаболизма или эффлюкса эверолимуса из кишечных клеток.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса. Вещества, являющиеся индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови за счёт повышения метаболизма или эффлюкса эверолимуса из кишечных клеток.

Таблица 1

Влияние других действующих веществ на эверолимус

Препараты, плазменная концентрация которых может изменяться под влиянием эверолимуса. С учетом результатов in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после пероральных суточных доз 10 мг, приведут к ингибированию PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако нельзя исключить ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременный прием перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом вызывал повышение Cmax мидазолама на 25 %, AUC(0-inf) — на 30 %. Такой эффект, вероятно, вызван ингибированием эверолимусом кишечного CYP3A4. Поэтому при одновременном применении эверолимус может влиять на биодоступность пероральных субстратов CYP3A4. Однако клинически значимое влияние на экспозицию субстратов CYP3A4 при системном применении не ожидается. Одновременное применение эверолимуса и октреотида депо увеличивало минимальную концентрацию (Cmin) октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установлено не было. Одновременный прием эверолимуса с экземестаном повышал Cmin и C2h экземестана на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) между двумя группами лечения не отличались. У пациенток с гормон-рецептор-позитивным прогрессирующим раком молочной железы, получавших такую комбинацию, не наблюдалось повышения частоты побочных реакций, связанных с экземестаном. Маловероятно, что повышение уровней экземестана окажет влияние на эффективность или безопасность.

Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты, одновременно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Вакцинация. Иммунный ответ на вакцины может быть изменен, поэтому во время лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Во время применения лекарственного средства Эверолимус-Тева следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против жёлтой лихорадки, ветряной оспы и вакцина против брюшного тифа TY21a.

Лучевая терапия. У пациентов, принимавших эверолимус, наблюдалось усиление токсичности лучевой терапии.

Особенности применения.

Неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является класс-специфическим эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. У пациентов, принимавших эверолимус, часто наблюдали неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное поражение лёгких). Некоторые случаи были тяжёлыми и редко заканчивались летальным исходом. Диагноз неинфекционного пневмонита следует рассматривать у пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и признаками, такими как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, если инфекции, новообразования и другие немедикаментозные причины исключены соответствующими исследованиями. При дифференциальной диагностике неинфекционного пневмонита необходимо исключить оппортунистические инфекции, такие как пневмония Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любых новых респираторных симптомах или ухудшении уже имеющихся. Пациенты с рентгенологическими изменениями, свидетельствующими о неинфекционном пневмоните, при отсутствии или незначительных симптомах могут продолжать приём препарата Эверолимус-Тева без коррекции дозы. При умеренных (степень 2) или тяжёлых (степень 3) симптомах может быть показан приём кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов. У пациентов, которым требуется приём кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, следует рассмотреть профилактику пневмонии Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Инфекции. Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции оппортунистических патогенов. У пациентов, принимавших эверолимус, наблюдались местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллёз, кандидоз или пневмонию Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжёлыми (приводили к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности), а иногда — и летальным. Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приёме эверолимуса. Инфекции, предшествующие применению эверолимуса, следует адекватно лечить. Их необходимо полностью вылечить до начала приёма эверолимуса. При приёме препарата Эверолимус-Тева необходимо тщательно наблюдать за появлением симптомов и признаков инфекций. При диагностике инфекции необходимо немедленно начать соответствующее лечение и рассмотреть временную или постоянную отмену эверолимуса. При выявлении инвазивной системной грибковой инфекции лечение эверолимусом следует немедленно и полностью прекратить, назначив пациенту соответствующую противогрибковую терапию. При применении эверолимуса отмечались случаи пневмонии Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным исходом. Развитие PJP/PCP может быть связано с одновременным приёмом кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств. Если требуется одновременный приём кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств, следует рассмотреть профилактику PJP/PCP.

Реакции гиперчувствительности. При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся симптомами, включая, но не ограничиваясь, анафилаксией, диспноэ, приливами, болью в груди и ангионевротическим отёком (например, отёк дыхательных путей или языка, с затруднением дыхания или без него).

Одновременный приём ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). У пациентов, одновременно принимающих иАПФ (например, рамиприл), может повышаться риск ангионевротического отёка (то есть отёка дыхательных путей или языка, с затруднением дыхания или без него).

Стоматит. Стоматит, включая язвы во рту и оральный мукозит, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получающих эверолимус. Стоматит наблюдался преимущественно в первые 8 недель лечения. Исследование одной группы пациенток в постменопаузе с раком молочной железы, получавших эверолимус и экземестан, показало, что безалкогольный стероидный оральный раствор, используемый в качестве ополаскивателя полости рта в первые 8 недель лечения, может снижать частоту и тяжесть стоматита. Поэтому лечение стоматита может включать профилактическое и/или терапевтическое применение местного лечения в виде безалкогольного стероидного орального раствора в качестве ополаскивателя полости рта. Однако следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные тимьяна, поскольку они могут усугублять это состояние. Рекомендуется мониторинг и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные лекарственные средства. Противогрибковые средства не следует применять до подтверждения диагноза грибковой инфекции.

Почечная недостаточность. У пациентов, принимавших эверолимус, отмечались случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые — с летальным исходом. Следует контролировать функцию почек, особенно если у пациента имеются дополнительные факторы риска, которые могут дополнительно ухудшить функцию почек.

Лабораторные тесты и мониторинг.

Функция почек. Отмечалось повышение уровня креатинина в сыворотке, обычно незначительное, а также протеинурию. Перед началом лечения эверолимусом и периодически в дальнейшем рекомендуется мониторинг функции почек, включая определение азота мочевины крови (BUN), белка в моче или креатинина в сыворотке.

Глюкоза крови. Сообщалось о гипергликемии. Перед началом лечения препаратом Эверолимус-Тева и периодически в дальнейшем рекомендуется мониторинг глюкозы в сыворотке натощак. Более частый мониторинг рекомендуется при одновременном приёме препарата Эверолимус-Тева с другими лекарственными средствами, которые могут вызывать гипергликемию. По возможности, следует достичь оптимального контроля гликемии до начала лечения препаратом Эверолимус-Тева.

Липиды крови. Сообщалось о дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Перед началом лечения Эверолимус-Тева и периодически в дальнейшем рекомендуется мониторинг уровней холестерина и триглицеридов в крови, а также применение соответствующей медикаментозной терапии.

Гематологические параметры. Сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Перед началом лечения эверолимусом и периодически в дальнейшем рекомендуется мониторинг общего анализа крови.

Функциональные карциноидные опухоли. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании пациентов с функциональными карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо сравнивали с плацебо плюс октреотид-депо. Это исследование не достигло первичной конечной точки эффективности (промежуточный анализ выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) численно показал преимущество в группе плацебо плюс октреотид-депо). Следовательно, безопасность и эффективность эверолимуса у пациентов с функциональными карциноидными опухолями не установлены.

Прогностические факторы для нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или лёгких. У пациентов с нефункциональными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или лёгких и благоприятными исходными прогностическими факторами, то есть происхождением первичной опухоли из подвздошной кишки и нормальными значениями хромогранина А или отсутствием поражения костей, следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы/риска перед началом терапии препаратом Эверолимус-Тева. В подгруппе пациентов с первичной опухолью из подвздошной кишки данные о пользе для выживаемости без прогрессирования были ограничены.

Взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или мультилекарственной эфлюксной помпы PgP. Если совместный приём с умеренным ингибитором или индуктором CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, следует внимательно контролировать клиническое состояние пациента. Можно рассмотреть коррекцию дозы препарата Эверолимус-Тева на основе прогнозируемой AUC. Одновременное лечение с сильными ингибиторами CYP3A4/PgP вызывает значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса. В настоящее время недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке в такой ситуации. Поэтому одновременный приём препарата Эверолимус-Тева и сильных ингибиторов не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять препарат Эверолимус-Тева в комбинации с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом из-за возможных взаимодействий между препаратами. Если Эверолимус-Тева принимают одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), за пациентом следует наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, описанных в инструкциях к лекарственным средствам — субстратам CYP3A4 для перорального применения.

Нарушения функции печени. Экспозиция эверолимуса увеличивалась у пациентов со слабыми (класс А по Child-Pugh), умеренными (класс В по Child-Pugh) и тяжёлыми (класс С по Child-Pugh) нарушениями функции печени. Препарат Эверолимус-Тева рекомендуется применять пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Child-Pugh) только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. В настоящее время отсутствуют доступные данные о безопасности и эффективности, позволяющие поддержать рекомендации по дозировке при лечении тяжёлых побочных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация. Во время лечения эверолимусом следует избегать применения живых вакцин.

Осложнения заживления ран. Ухудшение заживления ран является класс-специфическим эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Поэтому следует проявлять осторожность при приёме эверолимуса в периперационный период.

Осложнения лучевой терапии. При приёме эверолимуса во время или вскоре после лучевой терапии сообщалось о серьёзных и тяжёлых лучевых реакциях (таких как лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи), включая летальные случаи. Поэтому следует проявлять осторожность в отношении усиления лучевой токсичности у пациентов, принимающих эверолимус вблизи по времени от лучевой терапии.

Кроме того, сообщалось о синдроме лучевого ожога (RRS) у пациентов, принимавших эверолимус и ранее получавших лучевую терапию. При развитии RRS следует рассмотреть временную отмену или прекращение лечения эверолимусом.

Лактоза. Пациенты с редким наследственным расстройством непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины репродуктивного потенциала во время приёма эверолимуса и в течение 8 недель после прекращения лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантируемый неэстрогеновый гормональный метод контрацепции, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых контактов, барьерные методы, внутриматочное устройство и/или женскую/мужскую стерилизацию). Для пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Беременность. Достаточных данных о применении эверолимуса у беременных женщин нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для взрослых неизвестен.

Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко человека. Однако эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить грудью во время лечения и в течение 2 недель после приёма последней дозы.

Фертильность. Потенциал эверолимуса вызывать бесплодие у пациентов женского и мужского пола неизвестен, однако у пациенток наблюдали аменорею (вторичную аменорею и другие нарушения менструаций) и связанное с ней нарушение соотношения лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Данные доклинических исследований свидетельствуют, что применение эверолимуса может нарушать мужскую и женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эверолимус оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если у пациентов во время лечения эверолимусом наблюдается повышенная утомляемость, им следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Эверолимус-Тева должно начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Доза. Для различных режимов дозирования лекарственное средство Эверолимус-Тева доступно в форме таблеток по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, либо до возникновения неприемлемой токсичности.

Если доза пропущена, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, а вместо этого необходимо принять следующую назначенную дозу в обычное время.

Коррекция дозы в связи с побочными реакциями. Лечение тяжелыми и/или непереносимыми предполагаемыми побочными реакциями может потребовать снижения дозы и/или временной отмены терапии эверолимусом. При побочных реакциях степени 1 коррекция дозы, как правило, не требуется. Если необходима коррекция дозы, рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки, но не менее. В таблице 2 приведены рекомендации по коррекции дозы при отдельных побочных реакциях (см. раздел «Особенности применения»). Также представлены общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Эверолимус-Тева

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

• Легкие нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлда – Пью): рекомендуемая доза 7,5 мг в сутки.
• Умеренные нарушения функции печени (класс В по шкале Чайлда – Пью): рекомендуемая доза 5 мг в сутки.
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлда – Пью): применение эверолимуса рекомендуется только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. В этом случае суточная доза не должна превышать 2,5 мг.

Дозу следует скорректировать, если состояние пациента по функции печени (по шкале Чайлда – Пью) изменяется в ходе лечения.

Способ применения. Лекарственное средство Эверолимус-Тева следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно, постоянно с пищей или без нее. Таблетки Эверолимус-Тева необходимо глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки нельзя жевать или измельчать.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эверолимуса у детей (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка.

Опыт передозировки у человека крайне ограничен. Применялись однократные дозы до 70 мг с приемлемой острой переносимостью. При случаях любой передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности. Профиль безопасности основан на объединенных данных по 2879 пациентам, которые получали эверолимус по утвержденным показаниям в одиннадцати клинических исследованиях, включая пять рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III и шесть исследований с открытым режимом фазы I и фазы II.

Наиболее частые побочные реакции (частота ≥ 1/10) на основе объединенных данных о безопасности (в порядке убывания): стоматит, сыпь, утомление, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее частые побочные реакции 3–4 степени (частота от ≥ 1/100 до < 1/10): стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомление, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет. Степень тяжести соответствует CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Ниже приведены побочные реакции по категориям частоты, отмеченные в объединенном анализе безопасности. Побочные реакции указаны в соответствии с категориями систем органов и частотой MedDRA.

Категории частоты обозначены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (оценить частоту невозможно на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекцииa,*.

Расстройства крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия. Часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения. Нечасто: панцитопения. Редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: повышенная чувствительность.

Расстройства обмена веществ и питания. Очень часто: снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия. Часто: гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

Психические расстройства. Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия, головная боль. Нечасто: агевзия.

Со стороны органов зрения. Часто: отек век. Нечасто: конъюнктивит.

Со стороны сердца. Нечасто: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: кровотечениеb, артериальная гипертензия, лимфедемаg. Нечасто: приливы, тромбоз глубоких вен.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Очень часто: пневмонитc, эпистаксис, кашель. Часто: одышка. Нечасто: кровохарканье, легочная эмболия. Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматитd, диарея, тошнота. Часто: рвота, сухость во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в полости рта, диспепсия, дисфагия.

Гепатобилиарные расстройства. Часто: повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: сыпь, зуд. Часто: сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии, шелушение кожи, поражение кожи. Редко: ангионевротический отек*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы. Часто: протеинурия*, повышение креатинина в крови, почечная недостаточность*. Нечасто: полиурия, острая почечная недостаточность*.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: нерегулярные менструацииe. Нечасто: аменореяe,*.

Общие расстройства и состояния в месте применения. Очень часто: утомление, астения, периферические отеки. Часто: лихорадка. Нечасто: боль в груди несердечного происхождения, нарушение заживления ран.

Исследования. Очень часто: снижение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур. Частота неизвестна: синдром лучевого ожога (RRS), потенцирование реакции на облучениеf.

* См. также подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

a Включает все реакции по системе классов органов «Инфекции и инвазии», включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмония Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) и гепатит B (см. также раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокардит.

b Включает различные случаи кровотечений в разных областях, которые не указаны отдельно.

c Включает (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания легких, инфильтрацию легких и (редко) легочное альвеолярное кровотечение, легочную токсичность и альвеолит.

d Включает (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, язвы полости рта и языка и (нечасто) боль в деснах, глоссодинию, глоссит.

e Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет в объединенных данных.

f Побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период.

g Побочные реакции выявлены на основании пострегистрационных сообщений. Частота определена на основании объединенных данных безопасности в онкологических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, эверолимус вызывал тяжелые случаи реактивации гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемой побочной реакцией в период иммуносупрессии. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (включая летальный исход), протеинурией и повышением концентрации креатинина в сыворотке крови. Рекомендуется мониторинг функции почек. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичная аменорея и другие нарушения менструаций). По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса было связано со случаями пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), некоторые из которых имели летальный исход. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, отмечались случаи ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ, а также без него.

Пациенты пожилого возраста. В объединенных данных безопасности 37 % пациентов, получавших эверолимус, были в возрасте ≥ 65 лет. Количество пациентов с побочными реакциями, приведшими к отмене препарата, было выше среди пациентов ≥ 65 лет (20 % против 13 %). Чаще всего к отмене препарата приводили такие побочные явления, как пневмонит (включая интерстициальные заболевания легких), стоматит, утомление и одышка.

Сообщение о побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности. 2,5 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки 2,5 или 5 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке. Таблетки 10 мг: по 5 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПЛИВА Хрватска д.о.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Прилас баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.

Дата последнего обзора.