Everolimus-Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Everolimus-Teva

Composición:

Principio activo: everolimus;

1 tableta contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg de everolimus;

Excipientes: butilhidroxitolueno (E 321), hipromelosa (tipo 2910, 3 mPa·s), lactosa monohidrato (450 M), lactosa anhidra, crospovidona (tipo A), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 2,5 mg: tabletas blancas, alargadas, planas, con bordes biselados, con la impresión «EV» en un lado y «2.5» en el otro. Tamaño aproximado: 10 × 4 mm;

Tabletas de 5 mg: tabletas blancas, alargadas, planas, con bordes biselados, con la impresión «EV» en un lado y «5» en el otro. Tamaño aproximado: 12 × 5 mm;

Tabletas de 10 mg: tabletas blancas, alargadas, planas, con bordes biselados, con la impresión «EV» en un lado y «10» en el otro. Tamaño aproximado: 15 × 6 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de la quinasa mTOR (mammalian target of rapamycin). Everolimus. Código ATC L01EG02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (la diana de la rapamicina en mamíferos). mTOR es una serina-treonina cinasa fundamental que se activa en una variedad de cánceres humanos. Everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, formando un complejo que inhibe la actividad del complejo mTOR-1 (mTORC1). La inhibición de la vía de señalización mTORC1 interfiere con la traducción y síntesis de proteínas mediante la reducción de la actividad de la proteína cinasa ribosomal S6 (S6K1) y del factor de elongación eucariótico 4E-proteína de unión (4EBP-1), regulando así proteínas implicadas en el ciclo celular, angiogénesis y glucólisis. Se considera que S6K1 fosforila el dominio 1 de la función de activación del receptor de estrógenos, responsable de la activación del receptor independiente de ligando. Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que favorece el proceso de angiogénesis en el tumor. Everolimus es un potente inhibidor del crecimiento y proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y células musculares lisas de los vasos sanguíneos; reduce la glucólisis en tumores sólidos in vitro e in vivo.

Farmacocinética.

Absorción. En pacientes con tumores sólidos en estadios avanzados, la concentración máxima de everolimus (Cmax) se alcanza a una mediana de tiempo de 1 hora tras la administración diaria de 5 mg o 10 mg de everolimus en ayunas o con una comida ligera baja en grasa. Los valores de Cmax son proporcionales a la dosis en el rango de 5 mg a 10 mg. Everolimus es sustrato y un inhibidor moderado de la glucoproteína P (PgP).

Efecto de los alimentos. En voluntarios sanos, una comida rica en grasas redujo el área bajo la curva de la concentración-tiempo (AUC) del everolimus 10 mg en un 22 % y la Cmax en un 54 %. Una comida baja en grasa redujo la AUC en un 32 % y la Cmax en un 42 %. Sin embargo, los alimentos no afectaron la AUC en la fase postabsortiva.

Distribución. La relación sangre/plasma de everolimus, dependiente de la concentración en el rango de 5 a 5000 ng/ml, oscila entre el 17 % y el 73 %. En pacientes con cáncer que toman everolimus a una dosis de 10 mg/día, aproximadamente el 20 % de la concentración total de everolimus en sangre entera se encuentra en el plasma. La unión a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 74 % tanto en voluntarios sanos como en pacientes con alteración hepática moderada. En pacientes con tumores sólidos progresivos, el volumen medio de distribución en equilibrio (Vd) fue de 191 l para el compartimento central aparente y de 517 l para el compartimento periférico aparente.

Biotransformación. Everolimus es sustrato del CYP3A4 y de la PgP. Tras la administración oral, el everolimus es el componente circulante principal en la sangre humana. Se han identificado seis metabolitos principales del everolimus en la sangre humana, incluyendo tres metabolitos monohidroxilados, dos productos hidroxilados con anillo abierto y un conjugado de fosfatidilcolina de everolimus. Estos metabolitos también se han detectado en animales en estudios de toxicidad. La actividad de estos metabolitos es aproximadamente 100 veces menor que la del everolimus. Por lo tanto, el everolimus es el principal responsable de la actividad farmacológica global.

Eliminación. El aclaramiento oral medio (CL/F) de everolimus tras una dosis diaria de 10 mg en pacientes con tumores sólidos en estadios avanzados fue de 24,5 l/h. El periodo medio de semivida de eliminación de everolimus fue de aproximadamente 30 horas.

En pacientes oncológicos no se han realizado estudios especiales de eliminación, pero existen datos de estudios con pacientes tras trasplante. Tras la administración única de una dosis de everolimus marcado con isótopo radiactivo junto con ciclosporina, el 80 % de la radiactividad se recuperó en heces y el 5 % en orina. No se detectó la sustancia original en orina ni en heces.

Farmacocinética en estado de equilibrio. Tras la administración de everolimus a pacientes con tumores sólidos en estadios avanzados, la AUC0-τ en estado de equilibrio fue proporcional a la dosis en el rango de 5 a 10 mg/día. Se alcanzó el estado de equilibrio en aproximadamente 2 semanas. La Cmax es proporcional a la dosis en el rango de dosis de 5–10 mg. El tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de 1–2 horas tras la administración de la dosis. Se observó una correlación significativa entre la AUC0-τ y la concentración mínima antes de la administración de la dosis en estado de equilibrio.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función hepática. La seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de everolimus se han estudiado en dos ensayos con dosis única oral de tabletas de everolimus, con participación de 8 y 34 pacientes con alteración de la función hepática en comparación con sujetos con función hepática normal. En el primer estudio, la AUC media de everolimus en 8 pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según Child-Pugh) fue el doble que en 8 sujetos con función hepática normal. En el segundo estudio, con 34 sujetos con diversos grados de alteración hepática, se observó un aumento de la exposición (es decir, AUC0-inf) de 1,6, 3,3 y 3,6 veces, respectivamente, en sujetos con alteración leve (Clase A según Child-Pugh), moderada (Clase B según Child-Pugh) y grave (Clase C según Child-Pugh) en comparación con voluntarios sanos. La modelización farmacocinética tras dosis múltiples apoya la recomendación de ajuste posológico en pacientes con alteración de la función hepática según su clasificación Child-Pugh. Basándose en los resultados de estos dos estudios, se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteración de la función renal. En un análisis farmacocinético poblacional en 170 pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado, no se observó un efecto clínicamente relevante del aclaramiento de creatinina (25–178 ml/min) sobre el CL/F de everolimus. La alteración de la función renal tras trasplante (rango de aclaramiento de creatinina 11–107 ml/min) no influyó en la farmacocinética de everolimus en pacientes tras trasplante.

Pacientes de edad avanzada. En la evaluación poblacional de la farmacocinética en pacientes oncológicos, no se observó un efecto significativo de la edad (27–85 años) sobre el aclaramiento oral de everolimus.

Pertenencia étnica. El aclaramiento oral (CL/F) es similar en pacientes japoneses y caucásicos con función hepática comparable. Según el análisis poblacional de farmacocinética, el aclaramiento oral CL/F en pacientes trasplantados de raza negra es en promedio un 20 % mayor que en otras razas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama progresivo receptor hormonal positivo

El medicamento Everolimus-Teva está indicado en combinación con exemestano para el tratamiento del cáncer de mama progresivo, receptor hormonal positivo, HER2/neu-negativo, en mujeres posmenopáusicas sin enfermedad sintomática de órganos internos, en caso de recidiva o progresión tras tratamiento con inhibidores de la aromatasa no esteroideos.

Neoplasias neuroendocrinas de origen pancreático

El medicamento Everolimus-Teva está indicado para el tratamiento de neoplasias neuroendocrinas bien o moderadamente diferenciadas, inoperables o metastásicas, de origen pancreático, en adultos con enfermedad progresiva.

Neoplasias neuroendocrinas de origen gastroenteropancreático o pulmonar

El medicamento Everolimus-Teva está indicado para el tratamiento de neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas (grado 1 o grado 2), no funcionales, inoperables o metastásicas, de origen gastroenteropancreático o pulmonar, en adultos con enfermedad progresiva.

Carcinoma de células renales

El medicamento Everolimus-Teva está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales progresivo cuya enfermedad progrese durante o después de una terapia dirigida al VEGF.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa, a otros derivados de la rapamicina o a cualquier excipiente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Everolimus es sustrato del CYP3A4, así como sustrato e inhibidor moderado de la P-gp. Por ello, sustancias que actúan sobre el CYP3A4 y/o la P-gp pueden influir en la absorción y posterior eliminación de everolimus. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo del CYP3A4 y un inhibidor mixto del CYP2D6. Las interacciones conocidas y teóricas con inhibidores e inductores específicos del CYP3A4 y la P-gp se indican en la tabla 1.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp que aumentan la concentración de everolimus. Las sustancias que son inhibidores del CYP3A4 o de la P-gp pueden aumentar la concentración sanguínea de everolimus debido a una reducción del metabolismo o del efllux de everolimus desde las células intestinales.

Inductores del CYP3A4 y de la P-gp que disminuyen la concentración de everolimus. Las sustancias que son inductores del CYP3A4 o de la P-gp pueden reducir la concentración sanguínea de everolimus debido a un aumento del metabolismo o del efllux de everolimus desde las células intestinales.

Tabla 1

Efecto de otras sustancias activas sobre everolimus

Fármacos cuya concentración plasmática puede verse alterada por el everolimus. A la vista de los resultados in vitro, es poco probable que las concentraciones sistémicas obtenidas tras dosis orales diarias de 10 mg provoquen la inhibición de PgP, CYP3A4 y CYP2D6. Sin embargo, no puede descartarse la inhibición de CYP3A4 y PgP a nivel intestinal. Un estudio de interacción en voluntarios sanos mostró que la administración concomitante de midazolam oral, un sonda sensible del sustrato CYP3A, junto con everolimus provocó un aumento del 25 % en la Cmáx del midazolam y del 30 % en la AUC(0-inf). Este efecto se debe probablemente a la inhibición por el everolimus del CYP3A4 intestinal. Por tanto, al administrar simultáneamente everolimus, podría verse afectada la biodisponibilidad de los sustratos CYP3A4 administrados por vía oral. No obstante, no se espera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a los sustratos CYP3A4 tras su administración sistémica. La administración concomitante de everolimus y octreotida en forma de depósito aumentó la concentración mínima (Cmin) de octreotida, con una razón geométrica media (everolimus/placebo) de 1,47. No se pudo establecer un efecto clínicamente significativo sobre la eficacia de la respuesta al everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos progresivos. La administración concomitante de everolimus con exemestano aumentó la Cmin y la C2h de exemestano en un 45 % y un 64 %, respectivamente. Sin embargo, los niveles correspondientes de estradiol en estado de equilibrio (4 semanas) no mostraron diferencias entre los dos grupos de tratamiento. En pacientes con cáncer de mama progresivo, receptor hormonal positivo, que recibieron esta combinación, no se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con exemestano. Es poco probable que el aumento de los niveles de exemestano influya en la eficacia o seguridad.

Administración concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Los pacientes que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA (por ejemplo, ramipril) tienen un riesgo aumentado de angioedema (ver la sección «Instrucciones de uso»).

Vacunación. La respuesta inmunitaria a las vacunas puede verse alterada; por lo tanto, durante el tratamiento con everolimus, la vacunación puede ser menos eficaz. Durante la administración del medicamento Everolimus-Teva, debe evitarse el uso de vacunas vivas. Ejemplos de vacunas vivas: vacuna intranasal contra la gripe, vacuna contra el sarampión, paperas y rubéola, vacuna oral contra la poliomielitis, vacuna BCG (bacilo de Calmette-Guérin), vacuna contra la fiebre amarilla, varicela y la vacuna contra la fiebre tifoidea TY21a.

Radioterapia. En pacientes que han recibido everolimus se ha observado un aumento de la toxicidad asociada a la radioterapia.

Características de uso.

Neumonitis no infecciosa. La neumonitis no infecciosa es un efecto específico de la clase de los derivados de la rapamicina, incluido el everolimus. Con frecuencia se ha observado neumonitis no infecciosa (incluidas enfermedades pulmonares intersticiales) en pacientes que recibieron everolimus. Algunos casos fueron graves y rara vez con resultado letal. El diagnóstico de neumonitis no infecciosa debe considerarse en pacientes con síntomas y signos respiratorios inespecíficos, como hipoxia, derrame pleural, tos o disnea, en los que se han descartado infecciones, neoplasias u otras causas no medicamentosas mediante pruebas adecuadas. En el diagnóstico diferencial de la neumonitis no infecciosa debe descartarse la posibilidad de infecciones oportunistas, tales como la neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Los pacientes deben ser advertidos de informar inmediatamente sobre cualquier síntoma respiratorio nuevo o empeoramiento de los síntomas existentes. Los pacientes con hallazgos radiológicos que sugieran neumonitis no infecciosa, pero con pocos síntomas o asintomáticos, pueden continuar el tratamiento con Everolimus-Teva sin ajuste de la dosis. Si los síntomas son moderados (grado 2) o graves (grado 3), puede ser indicado el uso de corticosteroides hasta que los síntomas clínicos desaparezcan. En pacientes que requieran corticosteroides para tratar la neumonitis no infecciosa, debe considerarse la profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infecciones. El everolimus tiene propiedades inmunosupresoras y puede predisponer a infecciones bacterianas, fúngicas, virales o protozoarias, incluyendo patógenos oportunistas. En pacientes que recibieron everolimus se han observado infecciones locales y sistémicas, incluyendo neumonía, otras infecciones bacterianas, infecciones fúngicas invasivas como aspergilosis, candidiasis o neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), e infecciones virales, incluyendo reactivación del virus de la hepatitis B. Algunas de estas infecciones fueron graves (llevando a sepsis, insuficiencia respiratoria o hepática) y, en ocasiones, letales. Los médicos y los pacientes deben tener presente el riesgo aumentado de infecciones durante el tratamiento con everolimus. Las infecciones existentes antes del inicio del tratamiento con everolimus deben tratarse adecuadamente y deben curarse completamente antes de comenzar el tratamiento. Durante el tratamiento con Everolimus-Teva debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de infección. Si se diagnostica una infección, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado y debe considerarse la suspensión temporal o permanente del everolimus. Si se diagnostica una infección fúngica sistémica invasiva, el tratamiento con everolimus debe interrumpirse inmediata y completamente, y debe iniciarse la terapia antifúngica adecuada. Se han reportado casos de neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) durante el uso de everolimus, a veces con resultado letal. El desarrollo de PJP/PCP puede estar asociado con el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores. Si se requiere el uso simultáneo de corticosteroides u otros inmunosupresores, debe considerarse la profilaxis contra PJP/PCP.

Reacciones de hipersensibilidad. Durante el uso de everolimus se han observado reacciones de hipersensibilidad, que se manifiestan con síntomas que incluyen, aunque no se limitan a, anafilaxia, disnea, sofocos, dolor torácico y angioedema (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad respiratoria).

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Los pacientes que toman IECA (por ejemplo, ramipril) concomitantemente pueden tener un riesgo aumentado de angioedema (es decir, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad respiratoria).

Estomatitis. La estomatitis, incluyendo úlceras orales y mucositis oral, es la reacción adversa más frecuente en pacientes tratados con everolimus. La estomatitis se observó principalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Un estudio en un grupo de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama que recibieron everolimus y exemestano mostró que un enjuague bucal sin alcohol con corticosteroides, utilizado como enjuague durante las primeras 8 semanas de tratamiento, puede reducir la frecuencia y gravedad de la estomatitis. Por lo tanto, el tratamiento de la estomatitis puede incluir el uso profiláctico y/o terapéutico de un tratamiento local con un enjuague bucal sin alcohol que contenga corticosteroides. Sin embargo, deben evitarse productos que contengan alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo o derivados de tomillo, ya que pueden empeorar este estado. Se recomienda monitorear y tratar las infecciones fúngicas, especialmente en pacientes que reciben medicamentos esteroides. Los agentes antifúngicos no deben usarse antes del diagnóstico de infección fúngica.

Insuficiencia renal. En pacientes que recibieron everolimus se han registrado casos de insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), algunos con resultado letal. Debe controlarse la función renal, especialmente si el paciente tiene factores de riesgo adicionales que puedan empeorar aún más la función renal.

Pruebas de laboratorio y monitoreo.

Función renal. Se ha observado un aumento de la creatinina sérica, generalmente leve, así como proteinuria. Se recomienda monitorear la función renal antes del inicio del tratamiento con everolimus y periódicamente después, incluyendo la medición de la urea en sangre (BUN), proteína en orina o creatinina sérica.

Glucosa sanguínea. Se ha reportado hiperglucemia. Se recomienda monitorear la glucosa sérica en ayunas antes del inicio del tratamiento con Everolimus-Teva y periódicamente después. Un monitoreo más frecuente se recomienda cuando Everolimus-Teva se administra concomitantemente con otros medicamentos que puedan causar hiperglucemia. Siempre que sea posible, debe lograrse un control óptimo de la glucemia antes de iniciar el tratamiento con Everolimus-Teva.

Lípidos sanguíneos. Se ha reportado dislipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Se recomienda monitorear los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre antes del inicio del tratamiento con Everolimus-Teva y periódicamente después, así como el uso de terapia medicamentosa adecuada.

Parámetros hematológicos. Se ha reportado disminución de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos y plaquetas. Se recomienda monitorear el hemograma completo antes del inicio del tratamiento con everolimus y periódicamente después.

Tumores carcinoides funcionales. En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, en pacientes con tumores carcinoides funcionales, everolimus más octreotida-depó se comparó con placebo más octreotida-depó. Este estudio no alcanzó el punto final primario de eficacia (el análisis intermedio de la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) mostró numéricamente una ventaja en el grupo de placebo más octreotida-depó). Por lo tanto, la seguridad y eficacia de everolimus en pacientes con tumores carcinoides funcionales no están establecidas.

Factores pronósticos para tumores neuroendocrinos de origen gastrointestinal o pulmonar. En pacientes con tumores neuroendocrinos no funcionales gastrointestinales o pulmonares y factores pronósticos iniciales favorables, es decir, origen primario del tumor en el intestino delgado distal (íleon) y valores normales de cromogranina A o ausencia de afectación ósea, debe realizarse una evaluación individual del balance beneficio/riesgo antes de iniciar la terapia con Everolimus-Teva. En el subgrupo de pacientes con origen primario del tumor en el íleon, los datos sobre beneficio en la supervivencia libre de progresión fueron limitados.

Interacciones. Debe evitarse el uso concomitante con inhibidores e inductores de CYP3A4 y/o de la bomba de eflujo multidroga PgP. Si no puede evitarse el uso concomitante con un inhibidor o inductor moderado de CYP3A4 y/o PgP, debe controlarse cuidadosamente el estado clínico del paciente. Puede considerarse un ajuste de la dosis de Everolimus-Teva basado en la AUC prevista. El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4/PgP provoca un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de everolimus. Actualmente no hay suficientes datos para recomendar ajustes de dosis en esta situación. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Everolimus-Teva con inhibidores potentes.

Debe usarse con precaución Everolimus-Teva en combinación con sustratos orales de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho debido al riesgo de interacciones. Si Everolimus-Teva se administra concomitantemente con sustratos orales de CYP3A4 con índice terapéutico estrecho (por ejemplo, pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina o derivados alcaloides del cornezuelo del centeno), debe vigilarse al paciente por aparición de reacciones adversas descritas en las instrucciones de los medicamentos sustratos de CYP3A4 para uso oral.

Alteraciones de la función hepática. La exposición al everolimus aumenta en pacientes con alteraciones leves (clase A de Child-Pugh), moderadas (clase B de Child-Pugh) y graves (clase C de Child-Pugh) de la función hepática. El medicamento Everolimus-Teva solo se recomienda en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (clase C de Child-Pugh) cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial. Actualmente no hay datos disponibles sobre la seguridad y eficacia que respalden recomendaciones de dosificación para el tratamiento de reacciones adversas graves en pacientes con alteraciones de la función hepática.

Vacunación. Durante el tratamiento con everolimus debe evitarse la administración de vacunas vivas.

Complicaciones en la cicatrización de heridas. La mala cicatrización de heridas es un efecto específico de la clase de los derivados de la rapamicina, incluido el everolimus. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar everolimus durante el período perioperatorio.

Complicaciones de la radioterapia. Durante o poco después de la radioterapia en pacientes que reciben everolimus, se han reportado reacciones por radiación graves y severas (como esofagitis por radiación, neumonitis por radiación y lesión cutánea por radiación), incluyendo casos letales. Por lo tanto, debe tenerse precaución respecto al aumento de la toxicidad por radiación en pacientes que reciben everolimus cerca del momento de la radioterapia.

Además, se ha reportado el síndrome de radiodermatitis (RRS) en pacientes que recibieron everolimus y radioterapia previamente. En caso de desarrollarse RRS, debe considerarse la suspensión temporal o la interrupción del tratamiento con everolimus.

Lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Cualquier medicamento no utilizado o desechos debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres con potencial reproductivo/anticoncepción en hombres y mujeres. Las mujeres con potencial reproductivo deben usar un método anticonceptivo de alta eficacia durante el tratamiento con everolimus y durante 8 semanas después de la interrupción del tratamiento (por ejemplo, método hormonal no estrogénico oral, inyectable o implantable, anticonceptivos basados en progestágenos, histerectomía, ligadura de trompas, abstinencia total de relaciones sexuales, métodos de barrera, dispositivo intrauterino y/o esterilización femenina/masculina). No existen restricciones para los pacientes masculinos respecto a la planificación de la paternidad.

Embarazo. No hay datos suficientes sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad. El riesgo potencial en humanos no se conoce.

El everolimus no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen anticoncepción.

Lactancia. No se sabe si el everolimus se excreta en la leche materna humana. Sin embargo, el everolimus y/o sus metabolitos atraviesan fácilmente la leche en ratas. Por lo tanto, las mujeres que toman everolimus no deben amamantar durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad. No se conoce el potencial del everolimus para causar infertilidad en pacientes de ambos sexos, aunque en pacientes femeninas se ha observado amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos menstruales) y un desequilibrio asociado de la hormona luteinizante (LH)/hormona foliculoestimulante (FSH). Datos preclínicos indican que el uso de everolimus puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

Capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

El everolimus tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Si los pacientes experimentan fatiga aumentada durante el tratamiento con everolimus, deben tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Everolimus Teva debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Dosis. Para diferentes regímenes de dosificación, el medicamento Everolimus Teva está disponible en forma de tabletas de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg. La dosis recomendada de everolimus es de 10 mg una vez al día. El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Si se omite una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis programada en su momento habitual.

Ajuste de dosis debido a reacciones adversas. El manejo de reacciones adversas graves y/o intolerables puede requerir una reducción de la dosis y/o la interrupción temporal del tratamiento con everolimus. En las reacciones adversas de grado 1, generalmente no se requiere ajuste de la dosis. Si se necesita ajuste de dosis, la dosis recomendada es de 5 mg al día, pero no menos. En la tabla 2 se proporcionan recomendaciones para el ajuste de la dosis en reacciones adversas específicas (ver sección «Instrucciones de uso»). También se ofrecen recomendaciones generales para el manejo de los pacientes. La decisión clínica del médico determinará el plan de manejo de cada paciente basado en la evaluación individual del balance beneficio/riesgo.

Tabla 2

Recomendaciones para el ajuste de la dosis del medicamento Everolimus Teva

Pacientes de edad avanzada (≥65 años). No se requiere ajuste de la dosis.

Alteraciones de la función renal. No se requiere ajuste de la dosis.

Alteraciones de la función hepática.

• Alteraciones leves de la función hepática (Clase A según Child-Pugh): dosis recomendada de 7,5 mg una vez al día.
• Alteraciones moderadas de la función hepática (Clase B según Child-Pugh): dosis recomendada de 5 mg una vez al día.
• Alteraciones graves de la función hepática (Clase C según Child-Pugh): se recomienda el uso de everolimus solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial. En este caso, no se debe superar una dosis diaria de 2,5 mg.

Debe ajustarse la dosis si cambia el estado del paciente respecto a la función hepática (según la clasificación de Child-Pugh) durante el tratamiento.

Vía de administración. El medicamento Everolimus-Teva debe tomarse por vía oral, a la misma hora todos los días, ya sea con o sin alimentos. Las tabletas de Everolimus-Teva deben tragarse enteras, acompañadas de un vaso de agua. No se deben masticar ni triturar las tabletas.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de everolimus en niños (de 0 a 18 años de edad) no han sido establecidas. No existen datos adecuados disponibles.

Sobredosificación.

La experiencia disponible sobre sobredosificación en humanos es muy limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 70 mg con tolerabilidad aguda aceptable. En caso de sobredosificación, deben aplicarse medidas generales de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad. El perfil de seguridad se basa en datos combinados de 2879 pacientes que recibieron everolimus según las indicaciones aprobadas en once estudios clínicos, que incluyeron cinco estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de Fase III y seis estudios abiertos de Fase I y Fase II.

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 1/10), según los datos combinados de seguridad (en orden descendente): estomatitis, erupción cutánea, fatiga, diarrea, infecciones, náuseas, disminución del apetito, anemia, disgeusia, neumonitis, edema periférico, hiperglucemia, astenia, prurito, pérdida de peso, hipercolesterolemia, epistaxis, tos y cefalea.

Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3-4 (frecuencia de ≥ 1/100 a < 1/10): estomatitis, anemia, hiperglucemia, infecciones, fatiga, diarrea, neumonitis, astenia, trombocitopenia, neutropenia, disnea, proteinuria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupción cutánea, hipertensión, neumonía, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y diabetes mellitus. El grado de gravedad corresponde a CTCAE versión 3.0 y 4.03.

A continuación se indican las reacciones adversas por categorías de frecuencia, observadas en el análisis combinado de seguridad. Las reacciones adversas se presentan según las categorías de clasificación por órganos y sistemas MedDRA y por frecuencia.

Las categorías de frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse la frecuencia a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden descendente de gravedad.

Infecciones e infestaciones. Muy frecuentes: infeccionesa,*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: anemia. Frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia. Poco frecuentes: pancitopenia. Raras: aplasia eritroide verdadera.

Trastornos del sistema inmunitario. Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Muy frecuentes: disminución del apetito, hiperglucemia, hipercolesterolemia. Frecuentes: hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipopotasemia, deshidratación, hipocalcemia.

Trastornos psiquiátricos. Frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia, cefalea. Poco frecuentes: ageusia.

Trastornos de la vista. Frecuentes: edema de párpados. Poco frecuentes: conjuntivitis.

Trastornos cardíacos. Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva.

Trastornos vasculares. Frecuentes: hemorragia^b, hipertensión, linfedema^g. Poco frecuentes: sofocos, trombosis venosa profunda.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino. Muy frecuentes: neumonitis^c, epistaxis, tos. Frecuentes: disnea. Poco frecuentes: hemoptisis, embolia pulmonar. Raras: síndrome de distrés respiratorio agudo.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: estomatitis^d, diarrea, náuseas. Frecuentes: vómitos, sequedad bucal, dolor abdominal, inflamación de mucosas, dolor bucal, dispepsia, disfagia.

Trastornos hepatobiliares. Frecuentes: aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Muy frecuentes: erupción cutánea, prurito. Frecuentes: sequedad de la piel, alteraciones ungueales, alopecia moderada, acné, eritema, onicólisis, síndrome mano-pie eritrodisestésico, descamación de la piel, lesiones cutáneas. Raras: angioedema*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Frecuentes: artralgia.

Trastornos renales y urinarios. Frecuentes: proteinuria*, aumento de la creatinina en sangre, insuficiencia renal*. Poco frecuentes: poliuria, insuficiencia renal aguda*.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Frecuentes: menstruaciones irregulares^e. Poco frecuentes: amenorrea^e,*.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración. Muy frecuentes: fatiga, astenia, edema periférico. Frecuentes: fiebre. Poco frecuentes: dolor torácico de origen no cardíaco, alteración en la cicatrización de heridas.

Exploraciones. Muy frecuentes: pérdida de peso.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales. Frecuencia no conocida: síndrome de radiodermatitis (RRS), potenciación de la reacción a la radiación^f.

* Véase también la sección «Descripción de reacciones adversas individuales».

^a Incluye todas las reacciones del sistema de órganos «Infecciones e infestaciones», incluyendo (frecuentes) neumonía, infecciones del tracto urinario; (poco frecuentes) bronquitis, herpes zóster, sepsis, absceso y casos aislados de infecciones oportunistas [por ejemplo, aspergilosis, candidiasis, neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) y hepatitis B (véase también la sección «Precauciones especiales de uso»)] y (raras) miocarditis vírica.

^b Incluye diversos casos de hemorragia en distintas localizaciones, no especificados individualmente.

^c Incluye (muy frecuentes) neumonitis, (frecuentes) enfermedad pulmonar intersticial, infiltrados pulmonares y (raras) hemorragia alveolar pulmonar, toxicidad pulmonar y alveolitis.

^d Incluye (muy frecuentes) estomatitis, (frecuentes) estomatitis aftosa, úlceras bucales y linguales y (poco frecuentes) dolor de encías, glossodinia, gingivitis.

^e Frecuencia basada en el número de mujeres de 10 a 55 años en los datos combinados.

^f Reacciones adversas identificadas en el período poscomercialización.

^g Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones poscomercialización. La frecuencia se determinó a partir de datos combinados de seguridad en estudios oncológicos.

Descripción de reacciones adversas individuales. Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, el everolimus ha provocado casos graves de reactivación de la hepatitis B, incluyendo resultados fatales. La reactivación de la infección es una reacción adversa esperada durante el período de inmunosupresión. Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, el uso de everolimus se ha asociado con casos de insuficiencia renal (incluyendo desenlace fatal), proteinuria y aumento de la concentración sérica de creatinina. Se recomienda el monitoreo de la función renal. Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, el uso de everolimus se ha asociado con casos de amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos menstruales). Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, el uso de everolimus se ha relacionado con casos de neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), algunos con desenlace fatal. Según datos de estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, se han notificado casos de angioedema con el uso concomitante de inhibidores de la ECA, así como sin su uso.

Pacientes de edad avanzada. En los datos combinados de seguridad, el 37 % de los pacientes que recibieron everolimus tenían ≥ 65 años. La proporción de pacientes con reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento fue mayor entre los pacientes ≥ 65 años (20 % frente a 13 %). Las reacciones adversas que más frecuentemente llevaron a la interrupción del fármaco fueron neumonitis (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial), estomatitis, fatiga y disnea.

Notificación de reacciones adversas. La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua/

Periodo de validez. 2,5 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original para protegerlo de la luz. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. Tabletas de 2,5 o 5 mg: 10 tabletas por blíster; 3 blísteres por caja de cartón. Tabletas de 10 mg: 5 tabletas por blíster; 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad. Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagreb, Croacia.

Fecha de la última revisión.