Ewerolimus-Teva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Ewerolimus-Teva

Skład:

substancja czynna: ewerolimus;

1 tabletka zawiera ewerolimus 2,5 mg lub 5 mg, lub 10 mg;

substancje pomocnicze: butylohydroksytoluen (E 321), hydroksypropyloceluloza (typ 2910, 3 mPa·s), laktoza jednowodna (450 M), laktoza bezwodna, crospowidon (typ A), stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 2,5 mg: białe, wydłużone, płaskie tabletki o ściętych krawędziach, z oznaczeniem „EV” po jednej stronie i „2.5” po drugiej. Wymiary około 10 × 4 mm;

Tabletki 5 mg: białe, wydłużone, płaskie tabletki o ściętych krawędziach, z oznaczeniem „EV” po jednej stronie i „5” po drugiej. Wymiary około 12 × 5 mm;

Tabletki 10 mg: białe, wydłużone, płaskie tabletki o ściętych krawędziach, z oznaczeniem „EV” po jednej stronie i „10” po drugiej. Wymiary około 15 × 6 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory kinazy docelowej rapamycyny u ssaków (mTOR). Ewerolimus. Kod ATC L01E G02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ewerolimus to selektywny inhibitor mTOR (target of rapamycin u ssaków). mTOR jest główną kinazą seryno-treoninową, która jest aktywowana w przypadku rozwoju szeregu nowotworów u ludzi. Ewerolimus wiąże się z białkiem wewnątrzkomórkowym FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu mTOR-1 (mTORC1). Hamowanie szlaku sygnałowego mTORC1 zaburza translację i syntezę białek poprzez obniżenie aktywności rybosomalnej kinazy białkowej S6 (S6K1) oraz czynnika elongacji eukariotycznej białka wiążącego 4E (4EBP-1), co reguluje białka zaangażowane w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę. Przyjmuje się, że S6K1 fosforyluje domenę 1 funkcji aktywacji receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus obniża poziom czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), który wspomaga proces angiogenezy w guzach. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych, komórek śródbłonka, fibroblastów i mięśni gładkich naczyń krwionośnych; obniża glikolizę w guzach stałych in vitro oraz in vivo.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. U pacjentów z zaawansowanymi stadiami guzów stałych maksymalne stężenie ewerolimusu (Cmax) osiągane jest po medianie czasu wynoszącej 1 godzinę po codziennym przyjmowaniu 5 mg lub 10 mg ewerolimusu na czczo lub z lekkim, niskotłuszczowym posiłkiem. Wartości Cmax są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem oraz umiarkowanym inhibitorem białka glikoproteiny-P (PgP).

Wpływ pokarmu. U zdrowych ochotników jedzenie o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejszało pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) 10 mg ewerolimusu o 22%, a Cmax – o 54%. Niskotłuszczowe posiłki zmniejszały AUC o 32% i Cmax – o 42%. Jednakże pokarm nie wpływał na AUC w fazie postabsorpcyjnej.

Rozkład. Stosunek krew/plazma ewerolimusu, zależny od stężenia w zakresie od 5 do 5000 ng/ml, wynosi 17–73%. U chorych na nowotwory przyjmujących ewerolimus w dawce 10 mg dziennie około 20% całkowitego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej znajduje się w osoczu. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 74% zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z postępującymi guzami stałymi średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosił 191 l dla pozornego kompartmentu centralnego i 517 l – dla pozornego kompartmentu obwodowego.

Biotransformacja. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po doustnym przyjęciu ewerolimus jest głównym krążącym składnikiem we krwi człowieka. We krwi człowieka wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy monohydroksylowane metabolity, dwa produkty hydroksylowane z otwartym pierścieniem oraz koniugat fosfotydylocholinowy ewerolimusu. Te metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Aktywność tych metabolitów jest około 100 razy niższa niż ewerolimusu. W związku z tym ewerolimus odgrywa główną rolę w ogólnej aktywności farmakologicznej.

Wydalanie. Średni klirens doustny (CL/F) ewerolimusu po dawce dobowej 10 mg u pacjentów z zaawansowanymi stadiami guzów stałych wynosił 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosił około 30 godzin.

U pacjentów onkologicznych specjalnych badań wydalania nie przeprowadzono, jednak dostępne są dane z badań u pacjentów po przeszczepie. Po podaniu pojedynczej dawki znacznika radioaktywnego ewerolimusu wraz z cyklosporyną 80% radioaktywności wykryto w kale, a 5% wydzielono z moczem. Substancji pierwotnej nie wykryto w moczu ani kale.

Farmakokinetyka w stanie równowagi. Po zastosowaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi stadiami guzów stałych AUC0-τ w stanie równowagi była proporcjonalna do dawki w zakresie od 5 do 10 mg na dobę. Stan równowagi osiągany był w ciągu 2 tygodni. Cmax była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 5–10 mg. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) występuje
1–2 godziny po podaniu dawki. Zaobserwowano istotną korelację między AUC0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem dawki w stanie równowagi.

Osobliwe grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby. Bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu badano w dwóch badaniach z pojedynczą doustną dawką tabletek ewerolimusu u 8 i 34 pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu z osobami o normalnej funkcji wątroby. W pierwszym badaniu średnie AUC ewerolimusu u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg Childa-Pugh) było dwa razy wyższe niż u 8 osób z normalną funkcją wątroby. W drugim badaniu z udziałem 34 osób z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby zaobserwowano wzrost ekspozycji (czyli AUC0-inf) odpowiednio o 1,6, 3,3 i 3,6 raza u osób z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugh), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugh) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugh) zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Modelowanie farmakokinetyki wielokrotnego stosowania wskazuje na zalecenie dostosowania dawki leku u osób z zaburzeniami funkcji wątroby na podstawie ich statusu wg klasyfikacji Childa-Pugh. Na podstawie wyników tych dwóch badań pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się korektę dawki.

Zaburzenia funkcji nerek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej u 170 pacjentów z guzami stałymi w późnym stadium nie stwierdzono istotnego wpływu klirensu kreatyniny (25–178 ml/min) na CL/F ewerolimusu. Zaburzenia funkcji nerek po przeszczepie (zakres klirensu kreatyniny 11–107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u pacjentów po przeszczepie.

Pacjenci w podeszłym wieku. W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów onkologicznych nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (27–85 lat) na doustny klirens ewerolimusu.

Pochodzenie etniczne. Klirens doustny (CL/F) jest taki sam u pacjentów japońskich i kaukaskich o takiej samej funkcji wątroby. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki stwierdzono, że klirens po doustnym stosowaniu CL/F u pacjentów po przeszczepie o rasie czarnoskórej jest średnio o 20% wyższy niż u innych ras.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi z dodatnimi receptorami hormonów, postępujący

Lek Ewerolimus-Teva jest wskazany w leczeniu w połączeniu z ekszemestanem hormonozależnego, HER2/neu-negatywnego, postępującego raka piersi u kobiet w okresie postmenopauzalnym bez objawowego zaangażowania narządów wewnętrznych, u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po terapii niesteroidowymi inhibitorem aromatazy.

Nowotwory neuroendokrynne pochodzenia trzustkowego

Lek Ewerolimus-Teva jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub przerzutowych, dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych pochodzenia trzustkowego u dorosłych z postępującą chorobą.

Nowotwory neuroendokrynne pochodzenia przewodu pokarmowego lub płuc

Lek Ewerolimus-Teva jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub przerzutowych, dobrze zróżnicowanych (stopień 1 lub stopień 2) niefunkcjonalnych nowotworów neuroendokrynnych pochodzenia przewodu pokarmowego lub płuc u dorosłych z postępującą chorobą.

Choroba nowotworowa nerek typu rak komórkowy

Lek Ewerolimus-Teva jest wskazany w leczeniu pacjentów z postępującym rakiem komórkowym nerek, u których choroba postępuje mimo terapii celowanej VEGF lub po jej zakończeniu.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ewerolimus jest substancją podlegającą działaniu CYP3A4, a także substancją podlegającą działaniu i umiarkowanym inhibitorem PgP. Dlatego substancje oddziałujące na CYP3A4 i/lub PgP mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze wydalanie ewerolimusu. In vitro ewerolimus jest konkurencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretyczne interakcje z poszczególnymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono w tabeli 1.

Inhibitory CYP3A4 i PgP, które zwiększają stężenie ewerolimusu. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie metabolizmu lub eflluksu ewerolimusu z komórek jelitowych.

Induktory CYP3A4 i PgP, które obniżają stężenie ewerolimusu. Substancje będące induktorami CYP3A4 lub PgP mogą obniżać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zwiększenie metabolizmu lub eflluksu ewerolimusu z komórek jelitowych.

Tabela 1

Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Leki, których stężenie osoczowe może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu. Na podstawie wyników badań in vitro mało prawdopodobne jest, aby stężenia systemowe osiągane po doustnych dawkach dziennych 10 mg prowadziły do inhibicji PgP, CYP3A4 oraz CYP2D6. Niemniej nie można wykluczyć inhibicji CYP3A4 oraz PgP w jelitach. Badanie interakcji przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podawanie doustnego midazolamu, czułego substytutu sondy CYP3A, z ewerolimusem spowodowało wzrost Cmax midazolamu o 25 %, AUC(0-inf) – o 30 %. Ten efekt jest najprawdopodobniej spowodowany inhibicją CYP3A4 w jelitach przez ewerolimus. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu ewerolimus może wpływać na biodostępność doustnych substytutów CYP3A4. Jednak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substytuty CYP3A4 po podaniu systemowym się nie oczuje. Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i oktreotydu w formie depot zwiększyło stężenie minimalne (Cmin) oktreotydu, przy średnim geometrycznym stosunku (ewerolimus/placebo) wynoszącym 1,47. Nie udało się ustalić klinicznie istotnego wpływu na skuteczność odpowiedzi na ewerolimus u pacjentów z postępującymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne przyjmowanie ewerolimusu z egzemestanem zwiększało Cmin i C2h egzemestanu odpowiednio o 45 % i 64 %. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się między dwiema grupami leczenia. U pacjentek z postępującym rakiem piersi z receptorami hormonowymi dodatnimi, które otrzymywały tę kombinację, nie zaobserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych związanych z egzemestanem. Mało prawdopodobne jest, aby wzrost stężeń egzemestanu wpływał na skuteczność lub bezpieczeństwo.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Pacjenci stosujący jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipril) mają zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Szczepienia. Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może ulec zmianie, dlatego podczas leczenia ewerolimusem szczepienia mogą być mniej skuteczne. Podczas stosowania leku Ewerolimus-Teva należy unikać stosowania szczepionek żywych. Przykłady szczepionek żywych: szczepionka do nosa przeciw grypie, szczepionka przeciwko odrzaczce, śwince i różyczce, szczepionka doustna przeciwko polio, szczepionka BCG (pałeczką Calmetta-Guérina), szczepionka przeciw żółtej gorączce, ospy wietrznej oraz szczepionka przeciw tyfusowi TY21a.

Leczenie promieniowaniem. U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano nasilenie toksyczności terapii promieniowaniem.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Zapalenie płuc nieinfekcyjne. Zapalenie płuc nieinfekcyjne jest efektem charakterystycznym dla pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus obserwowano zapalenie płuc nieinfekcyjne (w tym chorobę śródmiąższową płuc). Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko kończyły się śmiercią. Diagnozę zapalenia płuc nieinfekcyjnego należy rozważyć u pacjentów z niestosownymi objawami i objawami oddechowymi, takimi jak hipoksja, wylew opłucnowy, kaszel lub duszność, u których odpowiednie badania wykluczyły infekcje, nowotwory lub inne przyczyny niezwiązane z lekami. W trakcie różnicowania diagnostycznego zapalenia płuc nieinfekcyjnego należy wykluczyć infekcje oportunisticzne, takie jak zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich nowych objawów oddechowych lub pogorszenia istniejących objawów. Pacjenci z zmianami radiologicznymi wskazującymi na zapalenie płuc nieinfekcyjne, u których objawy są niewielkie lub ich brak, mogą kontynuować przyjmowanie leku Ewerolimus-Teva bez modyfikacji dawki. W przypadku objawów umiarkowanych (stopień 2) lub ciężkich (stopień 3) może być wskazane podawanie kortykosteroidów aż do ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów wymagających kortykosteroidów w leczeniu zapalenia płuc nieinfekcyjnego należy rozważyć profilaktykę zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekcje. Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może powodować skłonność do infekcji bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych lub pierwotniakowych, w tym infekcji patogenów oportunisticznych. U pacjentów przyjmujących ewerolimus obserwowano infekcje lokalne i systemowe, w tym zapalenie płuc, inne infekcje bakteryjne, inwazyjne infekcje grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), oraz infekcje wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych infekcji były ciężkie (prowadziły do sepsy, niewydolności oddechowej lub wątrobowej) i czasem kończyły się śmiercią. Lekarze i pacjenci powinni pamiętać o zwiększonym ryzyku wystąpienia infekcji podczas przyjmowania ewerolimusu. Infekcje poprzedzające stosowanie ewerolimusu należy odpowiednio leczyć. Należy je w pełni wyleczyć przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu. Podczas przyjmowania leku Ewerolimus-Teva należy dokładnie obserwować pojawienie się objawów i oznak infekcji. W przypadku rozpoznania infekcji należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie i rozważyć tymczasowe lub trwałe przerwanie przyjmowania ewerolimusu. W przypadku rozpoznania inwazyjnej infekcji grzybiczej systemowej leczenie ewerolimusem należy natychmiast i całkowicie przerwać oraz rozpocząć odpowiednią terapię przeciwgrzybiczą. Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano przypadki zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), czasem zakończone śmiercią. Rozwój PJP/PCP może być związany z jednoczesnym przyjmowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli wymagane jest jednoczesne przyjmowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP.

Reakcje nadwrażliwości. Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości, objawiające się objawami, w tym, ale nie tylko, odczukiem anafilaktycznym, dusznością, rumieniem, bólem w klatce piersiowej i obrzękiem naczynioruchowym (np. obrzękiem dróg oddechowych lub języka, z trudnością oddychania lub bez niej).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (iACE). Pacjenci przyjmujący jednocześnie iACE (np. ramipril) mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (tj. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z trudnością oddychania lub bez niej).

Stomatyt. Stomatyt, w tym owrzodzenia jamy ustnej i mukozyt jamy ustnej, jest najczęstszą reakcją niepożądaną u pacjentów leczonych ewerolimusem. Stomatyt występował głównie w pierwszych 8 tygodniach leczenia. Badanie jednej grupy pacjentek w okresie menopauzy z rakiem piersi, które otrzymywały ewerolimus i ekszemezтан, wykazało, że bezalkoholowy kortykosteroidowy roztwór doustny stosowany jako płukanka przez pierwsze 8 tygodni leczenia może zmniejszać częstość i nasilenie stomatytu. Dlatego leczenie stomatytu może obejmować profilaktyczne i/lub terapeutyczne stosowanie miejscowego leczenia w postaci bezalkoholowego roztworu kortykosteroidowego jako płukanki do jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania środków zawierających alkohol, wodór, jod i pochodne rumianku, ponieważ mogą one nasilać to stan. Zaleca się monitorowanie i leczenie infekcji grzybiczych, szczególnie u pacjentów przyjmujących leki steroidowe. Środków przeciwgrzybiczych nie należy stosować przed rozpoznaniem infekcji grzybiczej.

Niewydolność nerek. U pacjentów przyjmujących ewerolimus odnotowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone śmiercią. Należy monitorować funkcję nerek, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą dalsze pogorszenie funkcji nerek.

Badania laboratoryjne i monitorowanie.

Funkcja nerek. Zaobserwowano wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, zazwyczaj niewielki, oraz proteinurię. Przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem i okresowo później zaleca się monitorowanie funkcji nerek, w tym pomiaru azotu moczanego we krwi (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.

Glukoza we krwi. Zgłaszano hiper glikemię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ewerolimus-Teva i okresowo później zaleca się monitorowanie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze monitorowanie zaleca się przy jednoczesnym stosowaniu leku Ewerolimus-Teva z innymi lekami, które mogą powodować hiper glikemię. Należy, jeśli to możliwe, osiągnąć optymalną kontrolę glikemii przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ewerolimus-Teva.

Lipidy we krwi. Zgłaszano dyslipidemię (w tym hipercholesterolemię i hipertriglicerydiemię). Przed rozpoczęciem leczenia Ewerolimus-Teva i okresowo później zaleca się monitorowanie poziomów cholesterolu i trójglicerydów we krwi, a także stosowanie odpowiedniej terapii lekowej.

Parametry hematologiczne. Zgłaszano obniżenie stężenia hemoglobiny, limfocytów, neutrofili i płytek krwi. Przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem i okresowo później zaleca się monitorowanie ogólnego badania krwi.

Chorobowe guzy karcynoidealne. W randomizowanym, podwójnym ślepego badaniu wieloośrodkowym u pacjentów z czynnymi guzami karcynoidealnymi porównywano ewerolimus plus oktreotyd-depo z placebo plus oktreotyd-depo. Badanie to nie osiągnęło pierwotnego punktu końcowego skuteczności (pomiędzy analizą przeżycia wolnego od progresji (PFS) i całkowitym przeżyciem (OS) liczbowo wykazano przewagę w grupie placebo plus oktreotyd-depo). Dlatego bezpieczeństwo i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z czynnymi guzami karcynoidealnymi nie są ustalone.

Czynniki prognostyczne dla neuroendokrynnych guzów przewodu pokarmowego lub płuc. U pacjentów z nieczynnymi neuroendokrynymi guzami przewodu pokarmowego lub płuc oraz korzystnymi prognostycznymi czynnikami wyjściowymi, tj. pochodzeniem z guza pierwotnego z jelita cienkiego i normalnymi wartościami chromograniny A lub brakiem zaangażowania kości, należy przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem terapii lekiem Ewerolimus-Teva. W podgrupie pacjentów z guzem pierwotnym z jelita cienkiego istniały ograniczone dane dotyczące korzyści dla przeżycia wolnego od progresji.

Interakcje. Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i/lub pompy eflluksowej PgP. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i/lub PgP, należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Można rozważyć korektę dawki leku Ewerolimus-Teva na podstawie przewidywanego AUC. Jednoczesne leczenie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP powoduje istotne zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu. Obecnie brakuje wystarczających danych, aby podać rekomendacje dotyczące dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne stosowanie leku Ewerolimus-Teva z silnymi inhibitorami nie jest zalecane.

Należy ostrożnie stosować lek Ewerolimus-Teva w połączeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym ze względu na możliwość interakcji między lekami. Jeśli Ewerolimus-Teva jest stosowany jednoczesnie z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cizaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów nasion rżysia), należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych opisanych w instrukcjach dla leków – substratów CYP3A4 do stosowania doustnego.

Uszkodzenie wątroby. Ekspozycja na ewerolimus zwiększała się u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugh), umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugh) i ciężkim (klasa C wg skali Childa-Pugh) uszkodzeniem wątroby. Lek Ewerolimus-Teva może być stosowany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Obecnie brakuje dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności wspierających rekomendacje dotyczące dawkowania w leczeniu ciężkich reakcji niepożądanych u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Szczepienia. Podczas leczenia ewerolimusem należy unikać stosowania szczepionek żywych.

Powikłania gojenia ran. Pogorszenie gojenia ran jest efektem charakterystycznym dla pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu ewerolimusu w okresie okołochirurgicznym.

Powikłania radioterapii. Podczas stosowania ewerolimusu w trakcie lub wkrótce po radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje promieniowe (takie jak zapalenie przełyku promieniowe, zapalenie płuc promieniowe i uszkodzenie skóry promieniowe), w tym przypadki zakończone śmiercią. Dlatego należy zachować ostrożność w kwestii nasilenia toksyczności promieniowania u pacjentów przyjmujących ewerolimus w bliskim czasie do radioterapii.

Ponadto zgłaszano zespół oparzenia promieniowego (RRS) u pacjentów przyjmujących ewerolimus i poddanych radioterapii w przeszłości. W przypadku rozwoju RRS należy rozważyć tymczasowe odstawienie lub przerwanie leczenia ewerolimusem.

Laktoza. Pacjenci z rzadkim dziedzicznym zaburzeniem nietolerancji galaktozy, całkowitym deficytem laktozy lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Każdy nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/metody antykoncepcyjne u mężczyzn i kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. doustną, wstrzykiwaną lub implantowaną nieestrogenową hormonalną metodę antykoncepcji, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, zastrzykowanie jajowodów, całkowite powstrzymanie się od stosunków seksualnych, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i/lub sterilizację kobiet/mężczyzn) w czasie przyjmowania ewerolimusu i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia. Nie ma przeciwwskazań dla planowania rodzicielstwa u pacjentów płci męskiej.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania ewerolimusu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną, w tym toksyczność embrionalną i fetotoksyczność. Potencjalne ryzyko dla dorosłych jest nieznane.

Ewerolimus nie jest zalecany w czasie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ewerolimus wydzielany jest do ludzkiego mleka. Jednak ewerolimus i/lub jego metabolity łatwo przenikają do mleka szczurów. Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w czasie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Plodność. Potencjał ewerolimusu do powodowania bezpłodności u pacjentów płci żeńskiej i męskiej jest nieznany, jednak u pacjentek obserwowano amenoreę (amenoreę wtórną i inne zaburzenia menstruacji) oraz związane z nią zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Dane z badań przedklinicznych wskazują, że stosowanie ewerolimusu może zaburzać płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych maszyn.

Ewerolimus ma słaby lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami. Jeśli u pacjentów podczas leczenia ewerolimusem występuje zwiększona zmęczalność, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Ewerolimus-Teva powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Dawka. Lek Ewerolimus-Teva jest dostępny w postaci tabletek o dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg, przeznaczonych dla różnych schematów dawkowania. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz dziennie. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak obserwuje się efekt kliniczny, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

W przypadku opuszczenia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki uzupełniającej, lecz kontynuować przyjmowanie kolejnej przepisanej dawki w ustalonym czasie.

Korekta dawki w wyniku reakcji niepożądanych. Leczenie ciężkich i/lub nieznośnych podejrzewanych reakcji niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i/lub tymczasowego przerwania terapii ewerolimusem. W przypadku reakcji niepożądanych stopnia 1 korekta dawki zazwyczaj nie jest wymagana. Jeśli konieczna jest korekta dawki, zalecaną dawką jest 5 mg na dobę, ale nie mniej. W tabeli 2 przedstawiono zalecenia dotyczące korekty dawki dla poszczególnych reakcji niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Podano również ogólne zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami. Ostateczna decyzja lekarza klinicznego określa strategię postępowania w przypadku każdego pacjenta na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 2

Zalecenia dotyczące korekty dawki leku Ewerolimus-Teva

Pacjenci w wieku podeszłym (≥65 lat). Korekta dawki nie jest wymagana.

Naruszenia funkcji nerek. Korekta dawki nie jest wymagana.

Naruszenia funkcji wątroby.

• Lekkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugh): zalecana dawka 7,5 mg na dobę.
• Umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugh): zalecana dawka 5 mg na dobę.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh): everolimus należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W takim przypadku nie należy przekraczać dawki dobowej 2,5 mg.

Dawkę należy skorygować, jeśli stan pacjenta pod względem funkcji wątroby (według skali Childa-Pugh) zmienia się w trakcie leczenia.

Sposób stosowania. Lek Ewerolimus-Teva należy przyjmować doustnie o tej samej porze każdego dnia, stale z posiłkiem lub bez niego. Tabletki Ewerolimus-Teva należy połykać całkowicie, popijając szklanką wody. Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletek.

Dzieci.

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania everolimusu u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat). Brak odpowiednich danych.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania u ludzi jest bardzo ograniczone. Stosowano dawki jednorazowe do 70 mg z akceptowalną tolerancją ostrą. W przypadku przedawkowania należy podjąć ogólne działania wspierające.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa opiera się na połączonych danych dotyczących 2879 pacjentów stosujących ewerolimus w zatwierdzonych wskazaniach w jedenastu badaniach klinicznych, w tym pięciu randomizowanych podwójnych ślepych badaniach kontrolowanych placebo w fazie III oraz sześciu badaniach otwartych w fazach I i II.

Najczęstsze działania niepożądane (częstość ≥ 1/10) na podstawie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa (w kolejności malejącej): stomatytis, wysypka, zmęczenie, biegunka, infekcje, nudności, spadek apetytu, anemia, dysgezja, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, utrata masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.

Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3–4 (częstość od ≥ 1/100 do < 1/10): stomatytis, anemia, hiperglikemia, infekcje, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, trombocytopenia, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwawienie, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), asparaginianotransaminazy (AST) oraz cukrzyca. Stopień nasilenia odpowiada CTCAE wersja 3.0 i 4.03.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane według kategorii częstości, zaobserwowane w połączonym analizie bezpieczeństwa. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasami narządów i układów oraz częstością MedDRA.

Kategorie częstości oznaczono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ciężkości.

Infekcje i inwazje. Bardzo często: infekcjea,*.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: anemia. Często: trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, limfopenia. Rzadko: pancytopenia. Bardzo rzadko: prawdziwa erytroblastyczna aplazja.

Zaburzenia układu odpornościowego. Rzadko: nadwrażliwość.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania. Bardzo często: spadek apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia. Często: hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia.

Zaburzenia psychiczne. Często: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: dysgezja, ból głowy. Rzadko: agezja.

Zaburzenia narządu wzroku. Często: obrzęk powiek. Rzadko: zapalenie spojówek.

Zaburzenia serca. Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia naczyniowe. Często: krwawienieb, nadciśnienie, limfodema*g. Rzadko: napływy gorąca, zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej. Bardzo często: zapalenie płucc, epistaksis, kaszel. Często: duszność. Rzadko: krwawienie z płuc, zakrzepica płucna. Bardzo rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Bardzo często: stomatytis*d, biegunka, nudności. Często: wymioty, suchość w ustach, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból w jamie ustnej, wzdęcia, dyspepsja, dysfagia.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: podwyższenie stężenia asparaginianotransaminazy i alaninotransaminazy.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych. Bardzo często: wysypka, świąd. Często: suchość skóry, zmiany paznokci, łagodna łysienie, trądzik, zaczerwienienie, erytema, onychoclasis, zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp, łuszczenie skóry, zmiany skóry. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy*.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: bóle stawów.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: białkomocz*, podwyższenie kreatyniny we krwi, niewydolność nerek*. Rzadko: zwiększona wydolność dzienna, ostra niewydolność nerek*.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Często: nieregularne miesiączkowaniee. Rzadko: amenoroea*e.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania. Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy. Często: gorączka. Rzadko: ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego, zaburzenia gojenia ran.

Badania. Bardzo często: spadek masy ciała.

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach. Częstość nieznana: zespół promieniowania (RRS), nasilenie reakcji na napromienienie*f.

* Zob. także podrozdział „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

a Obejmuje wszystkie reakcje w klasie narządów i układów „Infekcje i inwazje”, w tym (często) zapalenie płuc, infekcje dróg moczowych; (rzadko) zapalenie oskrzeli, opryszcz pospolity, sepsa, ropień oraz pojedyncze przypadki infekcji oportunisticznych [np. aspergiloza, kandydoza, zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zapalenie wątroby typu B (zob. także sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) oraz (bardzo rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowego.

b Obejmuje różne przypadki krwawień w różnych lokalizacjach, które nie są wymienione osobno.

c Obejmuje (bardzo często) zapalenie płuc, (często) choroby międzykomórkowe płuc, infiltrację płuc oraz (rzadko) krwawienie pęcherzykowe płuc, toksyczność płuc i alweolit.

d Obejmuje (bardzo często) stomatytis, (często) aftowy stomatytis, owrzodzenia jamy ustnej i języka oraz (rzadko) ból dziąseł, glosodynię, glosyt.

e Częstość na podstawie liczby kobiet w wieku 10–55 lat w połączonych danych.

f Działania niepożądane zidentyfikowane w okresie pozarejestracyjnym.

g Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie doniesień pozarejestracyjnych. Częstość określono na podstawie połączonych danych bezpieczeństwa z badań onkologicznych.

Opis poszczególnych działań niepożądanych. Na podstawie badań klinicznych oraz doniesień spontanicznych w okresie pozarejestracyjnym, ewerolimus wywoływał ciężkie przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B, w tym zakończone śmiercią. Reaktywacja infekcji jest oczekiwanym działaniem niepożądanych podczas okresu immunosupresji. Na podstawie badań klinicznych oraz doniesień spontanicznych w okresie pozarejestracyjnym, stosowanie ewerolimusu wiązało się z przypadkami niewydolności nerek (w tym zakończone śmiercią), białkomoczu oraz podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy. Zaleca się monitorowanie funkcji nerek. Na podstawie badań klinicznych oraz doniesień spontanicznych w okresie pozarejestracyjnym, stosowanie ewerolimusu wiązało się z przypadkami amenorei (wtórna amenorea i inne zaburzenia miesiączkowania). Na podstawie badań klinicznych oraz doniesień spontanicznych w okresie pozarejestracyjnym, stosowanie ewerolimusu wiązało się z przypadkami pneumocystowej zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektóre zakończone śmiercią. Na podstawie badań klinicznych oraz doniesień spontanicznych w okresie pozarejestracyjnym, wystąpiły przypadki obrzęku naczynioruchowego przy współistniejącym stosowaniu inhibitorów ACE, jak i bez nich.

Pacjenci w podeszłym wieku. W połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa 37% pacjentów stosujących ewerolimus miało wiek ≥ 65 lat. Liczba pacjentów z działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia leku była wyższa wśród pacjentów ≥ 65 lat (20% vs 13%). Najczęściej do odstawienia leku prowadziły działania niepożądane takie jak zapalenie płuc (w tym choroby międzykomórkowe płuc), stomatytis, zmęczenie i duszność.

Zgłaszanie działań niepożądanych. Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, jak również pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Eksperckiego Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności. 2,5 roku.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki 2,5 lub 5 mg: po 10 tabletek w blisterze; po 3 blisterach w tekturowym pudełku. Tabletki 10 mg: po 5 tabletek w blisterze; po 6 blisterach w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności. Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagrzeb, Chorwacja.

Data ostatniego przeglądu.