Эзозол

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭЗОЗОЛ (ESOZOL)

Состав:

действующее вещество: эзомепразол;

1 флакон содержит эзомепразола натрия 42,55 мг, что эквивалентно эзомепразолу 40 мг;

вспомогательные вещества: эдетат натрия динатрия, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для лечения язвенной болезни.

Ингибиторы протонного насоса. Код АТХ A02B C05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эзомепразол является S-изомером омепразола; он снижает секрецию желудочной кислоты посредством специфического целевого механизма действия. Эзомепразол — это специфический ингибитор протонной помпы в париетальной клетке. R- и S-изомеры омепразола обладают одинаковой фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием; он концентрируется и трансформируется в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки, где он ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФазу протонной помпы и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.

Влияние на секрецию желудочной кислоты

Через пять дней перорального применения эзомепразола в дозе 20 мг и 40 мг у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) уровень внутрижелудочного рН выше 4 в течение суток сохранялся в среднем 13 часов и 17 часов соответственно. Этот эффект одинаков независимо от пути введения эзомепразола — перорального или внутривенного.

С помощью AUC в качестве суррогатного параметра плазменной концентрации была продемонстрирована связь между подавлением кислотной секреции и экспозицией после перорального применения эзомепразола.

В течение суток при внутривенном введении инфузии 80 мг эзомепразола в течение 30 минут с последующим проведением длительной внутривенной инфузии в дозе 8 мг/ч у здоровых добровольцев значения внутрижелудочного рН выше 4 и выше 6 сохранялись в среднем 21 час и 11–13 часов соответственно.

Терапевтические эффекты подавления секреции кислоты

Лечение рефлюкс-эзофагита эзомепразолом в дозе 40 мг демонстрирует эффективность у 78 % пациентов через 4 недели и у 93 % пациентов через 8 недель перорального приёма препарата.

Другие эффекты, связанные с подавлением секреции кислоты

Во время лечения антисекреторными препаратами уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты.

Уровень хромогранина А (CgA) также повышается вследствие уменьшения кислотности желудочного сока. Из-за повышения уровня CgA возможно влияние на результаты лабораторных исследований при выявлении нейроэндокринных опухолей. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами протонной помпы следует прекратить за 5–14 дней до измерения уровня CgA, поскольку этот показатель может быть повышен после лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП).

У некоторых пациентов во время длительного лечения пероральным эзомепразолом наблюдается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток (ECL), что, возможно, связано с повышенными сывороточными уровнями гастрина.

Сообщалось о несколько повышенной частоте возникновения кист желудочных желез при длительном лечении пероральными антисекреторными препаратами. Эти изменения являются физиологическим следствием определённого подавления секреции кислоты. Они являются доброкачественными и, вероятно, обратимыми.

Снижение секреции желудочного сока в результате применения любого ингибитора протонной помпы увеличивает количество бактерий в желудке, которые в норме присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Лечение ингибиторами протонной помпы повышает риск желудочно-кишечной инфекции (например: Salmonella, Campylobacter или Clostridium difficile) у госпитализированных пациентов.

Дети

В плацебо-контролируемом исследовании (98 больных в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивались эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 1 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение 2 недель (открытая фаза), а 80 пациентов были включены в дополнительные 4 недели (двойная слепая фаза отмены лечения). Не наблюдалось существенной разницы между эзомепразолом и плацебо в достижении первичной конечной точки и прекращении лечения из-за ухудшения симптомов.

В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациента в возрасте < 1 месяца) оценивали эффективность и безопасность препарата у пациентов с ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг один раз в сутки вводили перорально в течение минимум 10 дней. Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по первичной конечной точке — изменению количества случаев симптомов ГЭРБ по сравнению с исходным уровнем.

Результаты, полученные в ходе исследований с участием пациентов детского возраста, показывают, что дозы эзомепразола 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг у новорождённых в возрасте < 1 месяца и 1–11 месяцев соответственно снижают средний процент времени внутрипищеводного рН < 4,0. Профиль безопасности применения препарата оказался схожим с таковым у взрослых.

В исследовании, проведённом с участием педиатрических пациентов с ГЭРБ (в возрасте от < 1 до 17 лет), получавших длительное лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП), у 61 % детей наблюдалась незначительная гиперплазия ECL-клеток, клиническое значение которой было неизвестно; развитие атрофического гастрита или карциноидных опухолей не отмечалось.

Фармакокинетика.

Распределение

Объём распределения при равновесной концентрации у здоровых добровольцев составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол связывается с белками плазмы на 97 %.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол полностью метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного изофермента CYP2C19, ответственного за образование гидрокси- и дезметилметаболитов эзомепразола. Другая часть зависит от другого специфического изофермента CYP3А4, ответственного за образование сульфонового метаболита эзомепразола — основного метаболита в плазме крови.

Параметры, приведённые ниже, отражают в основном фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (экстенсивных метаболизаторов).

Общий клиренс в плазме составляет приблизительно 17 л/ч после применения однократной дозы и приблизительно 9 л/ч — после повторного. Период полувыведения из плазмы составляет около 1,3 часа после повторного приёма суточной дозы. Общая экспозиция (AUC) увеличивается при повторном применении эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и приводит к нелинейной зависимости доза-AUC после повторного приёма. Эта зависимость от времени и дозы обусловлена снижением метаболизма первого прохождения и системного клиренса, что, вероятно, вызвано ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приёмами дозы и не имеет тенденции к кумуляции при применении препарата один раз в сутки.

После повторного применения внутривенных инъекций в дозе 40 мг средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. После внутривенного введения по сравнению с пероральным применением может наблюдаться меньшее увеличение (приблизительно на 30 %) общей экспозиции.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на желудочную секрецию кислоты.

Отмечено линейное дозозависимое увеличение экспозиции при введении эзомепразола в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут (в дозе 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующим его введением в виде длительной инфузии (со скоростью 4 мг/ч или 8 мг/ч) в течение 23,5 часов.

Особые категории пациентов

Медленные метаболизаторы

Приблизительно у 2,9 ± 1,5 % населения отсутствует функциональный фермент CYP2C19 (их называют медленными метаболизаторами). Вероятно, у этих лиц метаболизм эзомепразола главным образом осуществляется с помощью CYP3A4. После повторного перорального приёма 40 мг эзомепразола один раз в сутки средняя общая экспозиция была приблизительно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с хорошим функционированием фермента CYP2C19 (экстенсивных метаболизаторов). Средние пиковые концентрации в плазме крови повышались приблизительно на 60 %. Подобная разница наблюдалась при внутривенном применении эзомепразола. Однако эти данные не влияют на дозировку эзомепразола.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола не претерпевает существенных изменений у пациентов пожилого возраста (от 71 до 80 лет).

Пол

После однократного перорального приёма 40 мг эзомепразола средняя общая экспозиция приблизительно на 30 % выше у женщин, чем у мужчин. Никакой разницы, связанной с полом, не наблюдалось при повторном приёме препарата один раз в сутки. Подобная гендерная разница отмечалась при внутривенном применении эзомепразола. На дозировку эзомепразола эти результаты не влияют.

Нарушение функции печени

Метаболизм эзомепразола у пациентов со слабой или умеренной дисфункцией печени может быть нарушен. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени, что приводит к увеличению общей экспозиции эзомепразола в 2 раза. Таким образом, пациентам с ГЭРБ и тяжёлой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Пациентам с кровоточащими язвами и тяжёлой печеночной недостаточностью после начальной инфузии Эсозола в дозе 80 мг проведение длительной внутривенной инфузии в дозе 4 мг/ч в течение 71,5 часов может быть достаточным. Эзомепразол или его основные метаболиты не имеют тенденции к кумуляции при применении препарата один раз в сутки.

Нарушение функции почек

Исследования применения с участием пациентов со сниженной функцией почек не проводились. Поскольку почки отвечают за экскрецию метаболитов эзомепразола, но не за выведение исходного соединения, маловероятно, что метаболизм эзомепразола изменяется у пациентов с нарушением функции почек.

Дети

В рандомизированном открытом международном исследовании многократных доз эзомепразол применяли путём 3-минутной инъекции один раз в сутки в течение 4 дней. Всего в исследование было включено 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, 50 из которых (7 детей в возрасте от 1 до 5 лет) завершили исследование, и по полученным результатам была оценена фармакокинетика эзомепразола.

В таблице 1 представлены результаты системного воздействия эзомепразола после внутривенного применения путём инъекции продолжительностью 3 минуты у педиатрических пациентов и взрослых здоровых добровольцев. Значения в таблице 1 представлены в виде геометрических средних (диапазон). Дозу 20 мг для взрослых применяли путём инфузии продолжительностью 30 минут. Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (С_{ss, max}) оценивали через 5 минут после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов — через 7 минут после введения дозы 40 мг и по окончании инфузии в дозе 20 мг.

Таблица 1

Возрастная группа	Дозовая группа	AUC (мкмоль*г/л)	Сss, max (мкмоль/л)
0–1 месяц*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 месяцев*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 лет	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 лет	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 лет	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Взрослые	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Возрастная группа от 0 до 1 месяца включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) ≥ 32 полных недель и < 44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала пациентов со скорректированным возрастом ≥ 44 полных недель.

** Два пациента были исключены: один, вероятнее всего, из-за сниженной активности изофермента CYP2C19, второй — из-за одновременного применения ингибитора изофермента CYP3A4.

Согласно построенной модели, Сss, max после внутривенного введения эзомепразола путём 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии снизится в среднем на 37–49 %, 54–66 % и 61–72 % соответственно во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением Сss, max после 3-минутной инъекции.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно использовать пероральный путь введения, например:

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;
• лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
• профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВС, у пациентов, входящих в группу риска.

Кратковременная поддержка гемостаза и профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно использовать пероральный путь введения, например:

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эрозивным рефлюксным эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эзомепразолу или к другим компонентам лекарственного средства, к замещённым бензимидазолам.

Эсозол, как и другие ингибиторы протонной помпы, не следует применять одновременно с атазанавиром, нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Данные о лекарственных взаимодействиях основаны на исследованиях, проведённых только с участием взрослых пациентов.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от рН

Снижение кислотности желудочного сока при лечении эзомепразолом может увеличивать или уменьшать абсорбцию лекарственных средств, если на механизм их абсорбции влияет кислотность желудка.

Как и при применении других препаратов, снижающих внутрижелудочную кислотность, абсорбция таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол, а также эрлотиниб, может уменьшаться, тогда как всасывание таких препаратов, как дигоксин, может повышаться при лечении эзомепразолом. Одновременное применение омепразола (20 мг в день) и дигоксина у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10 % (у двух из десяти лиц — на 30 %). Токсические эффекты дигоксина отмечались редко. Однако следует соблюдать осторожность при применении высоких доз эзомепразола у пожилых пациентов. Необходимо усилить мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента.

Ингибиторы протеазы

Отмечено взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеазы. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение уровня рН желудочного сока в период терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеазы. Другие механизмы взаимодействия возможны за счёт подавления CYP2C19. Отмечалось снижение сывороточных уровней атазанавира и нелфинавира при одновременном применении омепразола, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется.

Одновременное применение омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к существенному снижению экспозиции атазанавира (примерно на 75 % снижение AUC, Cmax, Cmin). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира.

Совместное применение омепразола (20 мг в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижало экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, отмеченной при применении атазанавира 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки без применения омепразола в дозе 20 мг в сутки. Совместное применение омепразола (40 мг в сутки) уменьшало средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 %, а средние значения AUC, Cmax и Cmin фармакологически активного метаболита М8 — на 75–92 %.

Ингибиторы протонной помпы, включая эзомепразол, не назначают одновременно с атазанавиром и нелфинавиром.

Повышение концентрации саквинавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) в сыворотке (80–100 %) наблюдалось при совместном применении омепразола (в дозе 40 мг в сутки). Омепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию дарунавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) и ампренавира (в комбинации с ритонавиром). Эзомепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию ампренавира (в комбинации с ритонавиром или отдельно). Применение омепразола в дозе 40 мг/сут не изменяло экспозицию лопинавира (в комбинации с ритонавиром). Из-за схожих фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола одновременное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется, а совместное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2С19

Эзомепразол подавляет CYP2С19 — основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. Таким образом, при одновременном применении эзомепразола с препаратами, метаболизирующимися ферментом CYP2С19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., концентрации этих лекарственных средств в плазме могут повышаться, поэтому может потребоваться снижение их дозы. Исследования взаимодействия in vivo с применением формы препарата для внутривенного введения в высоких дозах (80 мг + 8 мг/ч) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, при таком режиме лечения может быть более выраженным, и за пациентами в течение 3-дневного периода внутривенного введения препарата следует тщательно наблюдать на предмет развития нежелательных явлений.

Диазепам

Одновременное пероральное применение 30 мг эзомепразола приводило к снижению клиренса CYP2С19 субстрата диазепама на 45 %.

Фенитоин

Одновременное применение 40 мг эзомепразола и фенитоина приводило к повышению уровней фенитоина в плазме крови на 13 % у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме крови в начале или при отмене лечения эзомепразолом.

Вориконазол

Омепразол (40 мг один раз в сутки) повышал Cmax и AUCτ вориконазола (субстрата CYP2С19) на 15 % и 41 % соответственно.

Цилостазол

Эзомепразол, как и омепразол, является ингибитором CYP 2C19. Применение омепразола в дозе 40 мг здоровыми добровольцами приводило к увеличению Cmax и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) для цилостазола на 18 % и 26 % соответственно и для одного из его активных метаболитов — на 29 % и 69 % соответственно.

Варфарин

Совместное применение 40 мг эзомепразола пациентами, принимавшими варфарин, показало, что время коагуляции оставалось в допустимых пределах. Однако постмаркетинговый опыт перорального применения эзомепразола свидетельствует о нескольких единичных случаях клинически значимого повышения международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном применении эзомепразола и варфарина. Таким образом, в начале и после окончания одновременного лечения эзомепразолом и варфарином или другими производными кумарина рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Цизаприд

У здоровых добровольцев одновременное пероральное применение 40 мг эзомепразола и цизаприда приводило к увеличению площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 32 % и увеличению времени полувыведения (t ½ ) на 31 %, однако существенного увеличения пиковых уровней цизаприда в плазме не наблюдалось. При отдельном применении цизаприда наблюдалось незначительное удлинение интервала QTc, которое при назначении цизаприда в комбинации с эзомепразолом далее не увеличивалось.

Такролимус

При одновременном применении эзомепразола сообщалось о повышении сывороточного уровня такролимуса. Необходимо проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина); при необходимости — скорректировать дозировку такролимуса.

Метотрексат

Сообщалось о повышении уровня метотрексата в крови у некоторых пациентов при одновременном приеме с ингибиторами протонной помпы. При необходимости введения метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть вопрос о временном отмене эзомепразола.

Клопидогрель

Вследствие фармакокинетического/фармакодинамического (ФК/ФД) взаимодействия между клопидогрелем (нагрузочная доза — 300 мг/суточная поддерживающая доза — 75 мг) и эзомепразолом (40 мг в сутки перорально) экспозиция активного метаболита клопидогреля уменьшается в среднем на 40 %, а максимальное подавление (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов — в среднем на 14 %.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, когда клопидогрель применялся вместе с эзомепразолом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в фиксированной комбинации доз (20 мг + 81 мг соответственно) по сравнению с применением клопидогреля в виде монотерапии, отмечалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля почти на 40 %. Однако максимальные уровни ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов у этих лиц были одинаковыми в группе применения клопидогреля как монотерапии и в группе применения клопидогреля вместе с эзомепразолом и АСК. В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные по клиническим аспектам ФК/ФД взаимодействия эзомепразола в отношении основных сердечно-сосудистых событий. Одновременного применения эзомепразола и клопидогреля следует избегать.

Исследованные лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

Амоксициллин или хинидин

Эзомепразол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Напроксен или рофекоксиб

В течение кратковременных исследований совместного применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом никакого фармакокинетического взаимодействия замечено не было.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Эзомепразол метаболизируется ферментами CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP3A4 кларитромицина (500 мг два раза в сутки) приводило к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Одновременное назначение

эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может привести к повышению более чем в два раза экспозиции эзомепразола. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 — вориконазол — повышал AUCτ эзомепразола на 280 %. В таких случаях не всегда требуется коррекция дозы эзомепразола. Однако следует рассматривать необходимость коррекции дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случае, когда требуется длительное лечение.

Лекарственные средства, индуцирующие активность CYP2C19 и/или CYP3A4

Препараты, индуцирующие CYP2C19, CYP3A4 или оба фермента (такие как рифампицин или зверобой), могут приводить к снижению уровней эзомепразола в сыворотке за счёт ускорения его метаболизма.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

При наличии любого тревожного симптома (например, выраженной непроизвольной потери массы тела, периодической тошноты, дисфагии, гематемезиса или мелены), а также при подозрении на язву желудка или её наличии необходимо исключить злокачественный характер заболевания, поскольку применение Эзозола может облегчать симптомы и отсрочить постановку правильного диагноза.

Желудочно-кишечные инфекции

Терапия ингибиторами протонной помпы несколько увеличивает риск желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Campylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»).

Всасывание витамина В12

Эзомепразол, как и все препараты, блокирующие секрецию кислоты, может подавлять всасывание витамина В12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать при лечении пациентов с низким запасом витамина в организме или с факторами риска нарушения всасывания витамина В12 при длительной терапии.

Гипомагниемия

Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как эзомепразол, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Гипомагниемия может проявляться серьезными симптомами, такими как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но её развитие может быть постепенным и оставаться незамеченным. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП.

Пациентам, которым предполагается длительный курс лечения, или тем, кто принимает ИПП вместе с дигоксином или препаратами, способными вызывать гипомагниемию (например, с диуретиками), может быть целесообразно измерение уровня магния до начала терапии ИПП и периодически в процессе лечения.

Риск возникновения переломов

Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного периода (> 1 года), несколько повышают риск переломов бедренной кости, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых пациентов или лиц с другими факторами риска. Результаты обзорных исследований свидетельствуют, что ингибиторы протонной помпы повышают общий риск переломов на 10–40 %. В некоторой степени это повышение может быть обусловлено другими факторами риска. Пациентов, у которых существует риск остеопороза, следует лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями; им также следует получать соответствующее количество витамина D и кальция.

Подострый кожный красный волчанка

Применение ингибиторов протонной помпы связано с очень редкими случаями развития подострого кожного красного волчанки. Если возникает поражение, особенно на участках, подвергающихся воздействию солнечного света, и это сопровождается артралгией, пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения препарата. Возникновение подострого кожного красного волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ингибиторами протонной помпы свидетельствует о повышенном риске его развития при применении других ингибиторов протонной помпы.

Комбинация с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если применение комбинации атазанавира с ингибиторами протонной помпы считается обязательным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и увеличение дозы атазанавира до 400 мг в сочетании с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола превышать 20 мг не следует.

Эзомепразол — ингибитор CYP2C19. В начале и в конце терапии эзомепразолом следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися CYP2C19. Отмечено взаимодействие между клопидогрелем и омепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия точно не установлена. Не рекомендуется одновременное применение эзомепразола и клопидогреля.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Повышенные уровни CgA могут мешать диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать этого, следует временно прекратить применение эзомепразола не менее чем за пять дней до измерения уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не нормализовались после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены терапии ингибиторами протонной помпы.

Каждый флакон с препаратом содержит менее 1 ммоль натрия, то есть Эзозол практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Данные о применении Эзозола во время беременности ограничены. Исследования эзомепразола на животных не указывают на прямое или опосредованное вредное влияние вещества на развитие эмбриона/плода. Исследования на животных с применением рацемической смеси не указывают на прямое или опосредованное вредное влияние на беременность, роды или постнатальное развитие. Однако назначать Эзозол беременным женщинам следует с особой осторожностью.

Данные по беременным женщинам (от 300 до 1000 случаев беременности) указывают на отсутствие мальформативных эффектов или токсического влияния эзомепразола на состояние плода/здоровье новорожденного ребенка.

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного вредного действия лекарственного средства на репродуктивную функцию.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли эзомепразол в грудное молоко женщин. Исследования с участием кормящих женщин не проводились. Поэтому Эзозол не следует применять во время грудного вскармливания.

Фертильность

Результаты исследований рацемической смеси омепразола на животных указывают на отсутствие влияния омепразола на фертильность при пероральном применении препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Эзозол оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Сообщается о таких нежелательных реакциях, как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (нечасто) (см. раздел «Побочные реакции»). Если такие нарушения наблюдаются, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые

Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно использовать пероральный путь введения

Пациентам, которые не могут применять препарат перорально, назначают парентеральное введение эзомепразола в дозе 20–40 мг один раз в сутки. Пациентам с рефлюкс-эзофагитом следует назначать дозу 40 мг один раз в сутки. Пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, получающим симптоматическое лечение, следует назначать дозу 20 мг один раз в сутки.

Для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных применением НПВП, обычная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловленных терапией НПВП, пациентам, входящим в группу риска, назначают дозу 20 мг один раз в сутки.

Обычно курс внутривенного лечения является кратковременным, после чего пациента как можно быстрее переводят на пероральный приём.

Кратковременная поддержка гемостаза и предотвращение повторного кровотечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки

После эндоскопического лечения острого кровотечения из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки следует применять дозу 80 мг, которую вводят в виде инфузии в течение 30 минут, после чего проводят продолжительную внутривенную инфузию в дозе 8 мг/час в течение 3 дней (72 часа).

После парентеральной терапии следует применять пероральную терапию, направленную на подавление секреции кислоты, в течение 4 недель.

Способ применения

Перед применением восстановленный раствор следует визуально осмотреть на наличие частиц и изменение окраски. Следует использовать только прозрачный раствор. Раствор предназначен только для однократного применения.

Если используется не весь восстановленный содержимое флакона, неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Восстановленный раствор для инфузий и инъекций представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

Инъекции

В форме внутривенной инъекции Эсозол 40 мг вводится в течение 3 минут. Раствор для инъекций готовится путём добавления 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида во флакон с эзомепразолом. Для введения дозы 20 мг используется половина приготовленного раствора. Неиспользованный остаток утилизируют.

Инфузии

Доза 40 мг

В форме внутривенной инфузии Эсозол 40 мг вводится в течение 10–30 минут. Раствор для инфузии готовят путём растворения содержимого одного флакона с 40 мг эзомепразола в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Доза 20 мг

Для введения дозы 20 мг используется половина приготовленного раствора. Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.

Болюсная инфузия 80 мг

Раствор для инфузии 80 мг готовят путём растворения содержимого двух флаконов по 40 мг эзомепразола в объёме до 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Приготовленный раствор следует вводить в виде продолжительной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/час

Приготовленный раствор следует вводить в виде продолжительной внутривенной инфузии в течение 72 часов (рассчитано для скорости инфузии 8 мг/час).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Пациентам с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Из-за ограниченного опыта применения при тяжёлой почечной недостаточности пациентов с таким расстройством следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: пациентам с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. При лечении пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг эзомепразола (см. раздел «Фармакокинетика»).

Язвы, сопровождающиеся кровотечением: пациентам с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. При лечении пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью после начального внутривенного введения дозы 80 мг эзомепразола в течение 30 минут для проведения продолжительной внутривенной инфузии в течение 72 часов может быть достаточной доза 4 мг/час (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Дети

Дозировка

Дети в возрасте 1–18 лет

Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно использовать пероральный путь введения

Пациентам, которые не могут применять препарат перорально, может быть назначено парентеральное введение препарата один раз в сутки как часть курса лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (дозировка — см. таблицу 2).

Обычно курс внутривенного лечения должен быть кратковременным, после чего пациента следует как можно быстрее перевести на пероральное лечение.

Таблица 2.

Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения

Возрастная группа	Лечение эрозивного рефлюксного эзофагита	Симптоматическое лечение ГЭРБ
1–11 лет	Масса тела < 20 кг: 10 мг один раз в сутки Масса тела ≥ 20 кг: 10 мг или 20 мг один раз в сутки	10 мг один раз в сутки
12–18 лет	40 мг один раз в сутки	20 мг один раз в сутки

Способ применения

Инъекция

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) необходимо ввести в виде внутривенной инъекции в течение периода не менее 3 минут.

Доза 20 мг

2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) необходимо ввести в виде внутривенной инъекции в течение периода не менее 3 минут. Неиспользованный остаток утилизируют.

Доза 10 мг

1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) необходимо ввести в виде внутривенной инъекции в течение периода не менее 3 минут. Неиспользованный остаток утилизируют.

Инфузия

Доза 40 мг

Восстановленный раствор необходимо ввести в виде внутривенной инфузии в течение периода от 10 до 30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора необходимо ввести в виде внутривенной инфузии в течение периода от 10 до 30 минут. Неиспользованный остаток утилизируют.

Доза 10 мг

Четверть восстановленного раствора необходимо ввести в виде внутривенной инфузии в течение периода от 10 до 30 минут. Неиспользованный остаток утилизируют.

Дети.

Применяют детям с 1 года как средство для антисекреторной терапии в случае, когда пероральный приём препарата невозможен.

Передозировка.

Данные о передозировке ограничены и связаны со случайной передозировкой. При пероральном приёме эзомепразола в дозе 280 мг описывались симптомы желудочно-кишечных расстройств и слабость. Однократное применение эзомепразола в дозе 80 мг перорально и внутривенное введение дозы 308 мг эзомепразола в течение 24 часов симптомов не вызывало. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы и поэтому быстро не диализируется. Как и при любом случае передозировки, лечение должно быть симптоматическим с применением общих поддерживающих мероприятий.

Побочные реакции.

Среди нежелательных реакций, которые наиболее часто наблюдались при проведении клинических исследований (а также в период после регистрации применения препарата), отмечаются головная боль, боль в животе, диарея и тошнота. Кроме того, профиль безопасности применения препарата является одинаковым для различных лекарственных форм препарата, показаний к назначению лечения, возрастных групп и популяций пациентов. Дозозависимых нежелательных реакций выявлено не было.

Во время клинических исследований, а также после введения эзомепразола в широкую медицинскую практику, сообщалось о побочных эффектах, перечисленных ниже. Нежелательные явления классифицировались в зависимости от частоты возникновения: часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1 000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы	Редко: лейкопения, тромбоцитопения Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения
Со стороны иммунной системы	Редко: реакции гиперчувствительности, такие как крапивница, ангионевротический отек и анафилактическая реакция/шок
Со стороны обмена веществ	Нечасто: периферические отеки Редко: гипонатриемия Частота неизвестна: гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжелая гипомагниемия может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.
Психические нарушения	Нечасто: бессонница Редко: возбуждение, депрессия, спутанность сознания Очень редко: агрессия, галлюцинации
Со стороны нервной системы	Часто: головная боль Нечасто: головокружение, парестезия, сонливость Редко: нарушение вкуса
Со стороны органов зрения	Нечасто: нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и равновесия	Нечасто: вертиго
Со стороны дыхательной системы	Редко: бронхоспазм
Со стороны пищеварительной системы	Часто: боль в животе, запоры, диарея, вздутие живота, тошнота, рвота, желудочные железистые полипы (доброкачественные) Нечасто: сухость во рту Редко: стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта Частота неизвестна: микроскопический колит
Со стороны печеночной и билиарной системы	Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов Редко: гепатит с или без желтухи Очень редко: печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с заболеваниями печени
Со стороны кожи и мягких тканей	Часто: реакции в месте введения* Нечасто: дерматит, зуд, сыпь, крапивница Редко: алопеция, фоточувствительность Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна: подострый кожный красный волчанка (см. раздел «Особенности применения»)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы	Нечасто: перелом бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения») Редко: артралгия, миалгия Очень редко: мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Очень редко: интерстициальный нефрит (у некоторых пациентов одновременно сообщалось о почечной недостаточности)
Со стороны репродуктивной системы	Очень редко: гинекомастия
Общие нарушения	Редко: слабость, повышенное потоотделение.

*Реакции в месте введения в основном наблюдались в исследовании с применением высоких доз в течение 3 дней (72 часа). При внутривенном применении эзомепразола раздражение сосудов не отмечалось, однако была отмечена незначительная воспалительная реакция ткани в области подкожной (паравенозной) инъекции. Степень выраженности раздражения ткани была связана с концентрацией раствора.

Сообщалось об отдельных случаях необратимых нарушений зрения у тяжелобольных пациентов, получавших внутривенные инъекции омепразола (рацемата), особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не доказана.

Педиатрическая популяция

Профиль безопасности применения препарата у детей соответствует известному профилю безопасности эзомепразола у взрослых пациентов.

Сообщение о побочных реакциях

После выхода лекарственного средства на рынок важно сообщать о побочных реакциях. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Врачам и фармацевтам следует сообщать о любых побочных реакциях.

Срок годности. 18 месяцев.

Срок хранения после приготовления раствора

Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в условиях применения в течение 12 часов при 30 °С. С точки зрения микробиологии, препарат следует применять немедленно.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Для восстановления раствора не следует применять другие средства, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Упаковка № 1. Лиофилизат для раствора для инъекций и инфузий в прозрачном стеклянном флаконе, укупоренном бутиловой резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с накладкой фліп-офф. 1 такой флакон в картонной упаковке.

Упаковка № 10. Лиофилизат для раствора для инъекций и инфузий в прозрачном стеклянном флаконе, укупоренном бутиловой резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с накладкой фліп-офф. 10 таких флаконов в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СТЕРИЛ-ДЖЕН ЛАЙФ САЙЕНСИЗ (П) ЛТД / Steril-Gene Life Sciences (P) Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

№ 45, Мангалам Мейн Роуд, Виллианур Коммʼюн, Пудучерри, 605110, Индия / No. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry 605110, India.

Заявитель. ДЖИВДХАРА ФАРМА ПРАЙВЕТ ЛИМИТЕД / JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED.

Местонахождение заявителя. 504, Блок-Б, Шив Анган Комплекс, Саллайя, Бхопал, Бхопал, Мадхья Прадеш, 462026, Индия / 504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, India.