Esozol

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku ESOZOL (ESOZOL)

SkÅ ad:

substancja czynna: esomeprazol;

1 fiolka zawiera 42,55 mg sodowej soli esomeprazolu, co odpowiada 40 mg esomeprazolu;

substancje pomocnicze: edetatu sodu, sodu wodorotlenek.

PostaÄ c leku. Liofilizat do sporzÄ dzenia roztworu do wstrzykiwaÅ„ i doÅ czywania.

GÅ ówne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizykochemiczne: proszek biaÅ y lub prawie biaÅ y.

Grupa farmakoterapeutyczna. Šrodki do leczenia wrzodów peptycznych.

Inhibitory pompy protonowej. Kod ATC A02B C05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ezomeprazol jest S-izomerem omeprazolu; zmniejsza wydzielanie kwasu żołądkowego poprzez specyficzny, docelowy mechanizm działania. Ezomeprazol jest specyficznym inhibitorem pompy protonowej w komórce nabłonkowej. Izomery R i S omeprazolu mają taką samą aktywność farmakodynamiczną.

Mechanizm działania

Ezomeprazol jest słabą zasadą; stęża się i przekształca w formę aktywną w silnie kwasowym środowisku kanalików sekrecyjnych komórki nabłonkowej, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę pompy kwasowej i tłumi zarówno wydzielanie kwasu podstawowego, jak i stymulowane.

Wpływ na wydzielanie kwasu żołądkowego

Po pięciu dniach doustnego stosowania ezomeprazolu w dawce 20 mg i 40 mg u pacjentów z objawami choroby refluksowej przełyku (GERD) poziom pH wewnątrżżołądkowego powyżej 4 przez dobę utrzymywał się średnio przez 13 godzin i 17 godzin odpowiednio. Ten efekt jest taki sam niezależnie od drogi podania ezomeprazolu – doustnej lub dożylnej.

Za pomocą AUC jako parametru zamiennego stężenia w osoczu wykazano związek między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po doustnym podaniu ezomeprazolu.

W ciągu doby po dożylnej infuzji 80 mg ezomeprazolu przez 30 minut, po której następuje dalsza długotrwała infuzja dożylna w dawce 8 mg/godz. u zdrowych ochotników, wartości pH wewnątrżżołądkowego powyżej 4 i powyżej 6 utrzymywały się średnio przez 21 godzin i 11–13 godzin odpowiednio.

Efekty terapeutyczne hamowania wydzielania kwasu

Leczenie zapalenia przełyku refluksowego ezomeprazolem w dawce 40 mg wykazuje skuteczność u 78 % pacjentów po 4 tygodniach i u 93 % pacjentów po 8 tygodniach doustnego przyjmowania leku.

Inne efekty związane z hamowaniem wydzielania kwasu

Podczas leczenia lekami antysekrecyjnymi poziom gastryny w osoczu wzrasta jako odpowiedź na zmniejszenie wydzielania kwasu.

Poziom chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku obniżenia kwasowości soku żołądkowego. Ze względu na podwyższony poziom CgA możliwe są wpływy na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Dane publikowane wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej powinno być przerwane 5–14 dni przed pomiarem poziomu CgA, ponieważ ten parametr może być podwyższony po leczeniu inhibitorami pompy protonowej (IPP).

U niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia doustnym ezomeprazolem obserwuje się wzrost liczby komórek enterochromafinopodobnych (ECL), co może być związane ze zwiększonymi stężeniami gastryny w osoczu.

Zgłaszano nieco wyższą częstość występowania kist żołądkowych gruczołów podczas długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem pewnego hamowania wydzielania kwasu. Są one łagodne i prawdopodobnie odwracalne.

Obniżenie wydzielania soku żołądkowego w wyniku stosowania jakiegokolwiek inhibitora pompy protonowej zwiększa liczbę bakterii w żołądku, które normalnie występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie inhibitorami pompy protonowej zwiększa ryzyko infekcji przewodu pokarmowego (np. Salmonella, Campylobacter lub Clostridium difficile) u pacjentów hospitalizowanych.

Dzieci

W badaniu kontrolowanym placebo (98 pacjentów w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów z objawami i objawami GERD. Ezomeprazol w dawce 1 mg/kg podawano doustnie raz na dobę przez 2 tygodnie (faza otwarta), a następnie 80 pacjentów kontynuowało leczenie przez dodatkowe 4 tygodnie (faza podwójnie ślepa z odstawieniem leku). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebo w osiągnięciu punktu końcowego pierwotnego ani w odstawieniu leczenia z powodu nasilenia objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (52 pacjenci w wieku < 1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów z GERD. Ezomeprazol w dawce 0,5 mg/kg podawano doustnie raz na dobę przez co najmniej 10 dni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebo w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego – zmiany liczby przypadków objawów GERD w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wyniki uzyskane w badaniach z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym wskazują, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u noworodków w wieku < 1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio zmniejszają średni procent czasu wewnątrzprzełykowego pH < 4,0. Profil bezpieczeństwa leku okazał się podobny do takiego u dorosłych.

W badaniu przeprowadzonym wśród pediatrycznych pacjentów z GERD (w wieku od < 1 do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP), u 61 % dzieci zaobserwowano niewielki stopień hiperplazji komórek ECL, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie odnotowano rozwoju zapalenia żołądka zanikowego ani guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Ezomeprazol wiąże się z białkami osocza w 97 %.

Metabolizm i eliminacja

Ezomeprazol jest całkowicie metabolizowany za pomocą układu cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu ezomeprazolu zależy od polimorficznego izoenzymu CYP2C19, odpowiedzialnego za powstawanie metabolitów hydroksy- i desmetylowych ezomeprazolu. Inna część zależy od innego specyficznego izoenzymu, CYP3A4, odpowiedzialnego za powstawanie ezomeprazolu sulfonu – głównego metabolitu w osoczu krwi.

Parametry podane poniżej odzwierciedlają przede wszystkim farmakokinetykę u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (ekstensywni metabolizatorzy).

Całkowity klirens w osoczu wynosi około 17 l/godz. po podaniu dawki pojedynczej i około 9 l/godz. po podaniu powtarzanym. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 1,3 godziny po powtarzanym przyjmowaniu dawki dobowej. Całkowita ekspozycja (AUC) wzrasta przy powtarzanym stosowaniu ezomeprazolu. To zwiększenie jest zależne od dawki i prowadzi do nieliniowej zależności dawka-AUC po powtarzanym przyjmowaniu. Ta zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmu przy pierwszym przejściu i klirensu ogólnoustrojowego, co najprawdopodobniej spowodowane jest hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Ezomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza między dawkami i nie ma tendencji do kumulacji przy stosowaniu leku raz na dobę.

Po powtarzanym podaniu wlewu dożylnego w dawce 40 mg średnie stężenie szczytowe w osoczu krwi wynosi około 13,6 µmol/l. Po podaniu dożylnej w porównaniu z doustnym można zaobserwować mniejszy wzrost (około 30 %) całkowitej ekspozycji.

Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie kwasu żołądkowego.

Zauważono liniowy, zależny od dawki wzrost ekspozycji po podaniu ezomeprazolu w postaci dożylnej infuzji trwającej 30 minut (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg) z następującą długotrwałą infuzją (z szybkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny.

Osoby w szczególnych kategoriach pacjentów

Osoby powolnie metabolizujące

U około 2,9 ± 1,5 % populacji brakuje funkcjonalnego enzymu CYP2C19 (nazywane są one słabymi metabolizatorami). Prawdopodobnie u tych osób metabolizm ezomeprazolu odbywa się głównie za pomocą CYP3A4. Po powtarzanym doustnym przyjmowaniu 40 mg ezomeprazolu raz na dobę średnia całkowita ekspozycja była o około 100 % wyższa u słabych metabolizatorów niż u osób z dobrze funkcjonującym enzymem CYP2C19 (ekstensywni metabolizatorzy). Średnie stężenia szczytowe w osoczu krwi były podwyższone o około 60 %. Podobna różnica była obserwowana przy dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Jednak te dane nie wpływają na dawkowanie ezomeprazolu.

Pacjenci w wieku podeszłym

Metabolizm ezomeprazolu nie ulega istotnym zmianom u pacjentów w wieku podeszłym (od 71 do 80 lat).

Płeć

Po jednorazowym doustnym przyjęciu 40 mg ezomeprazolu średnia całkowita ekspozycja jest o około 30 % wyższa u kobiet niż u mężczyzn. Nie zaobserwowano żadnej różnicy związanej z płcią przy powtarzanym przyjmowaniu leku raz na dobę. Podobna różnica płciowa była zauważalna przy dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Wyniki te nie wpływają na dawkowanie ezomeprazolu.

Naruszenie funkcji wątroby

Metabolizm ezomeprazolu może być zaburzony u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Szybkość metabolizmu jest zmniejszona u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, co prowadzi do podwojenia całkowitej ekspozycji na ezomeprazol. Dlatego pacjentom z GERD i ciężką niewydolnością wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. Pacjentom z krwawiącymi wrzodami i ciężką niewydolnością wątroby po wstępnym wlewie Esozolu w dawce 80 mg prowadzenie długotrwałej infuzji dożylnej w dawce 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Ezomeprazol ani jego główne metabolity nie mają tendencji do kumulacji przy stosowaniu leku raz na dobę.

Naruszenie funkcji nerek

Badania stosowania u pacjentów z obniżoną funkcją nerek nie były prowadzone. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, ale nie za eliminację związku wyjściowego, mało prawdopodobne jest, aby metabolizm ezomeprazolu zmieniał się u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Dzieci

W randomizowanym, otwartym międzynarodowym badaniu wielokrotnych dawek ezomeprazol podawano przez 3-minutową iniekcję raz na dobę przez 4 dni. W badaniu wzięło udział łącznie 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 (7 dzieci w wieku od 1 do 5 lat) ukończyło badanie, na podstawie którego oceniono farmakokinetykę ezomeprazolu.

W tabeli 1 przedstawiono wyniki systemowego wpływu ezomeprazolu po dożylnej aplikacji w postaci 3-minutowej iniekcji u pacjentów pediatrycznych i zdrowych ochotników dorosłych. Wartości w tabeli 1 przedstawiono jako średnie geometryczne (zakres). Dawka 20 mg dla dorosłych była podawana w postaci infuzji trwającej 30 minut. Maksymalne stężenie równowagowe leku w osoczu krwi (Css, max) oceniano po 5 minutach od podania dawki u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, a u dorosłych pacjentów – po 7 minutach od podania dawki 40 mg i po zakończeniu infuzji w dawce 20 mg.

Tabela 1

* Grupa wiekowa od 0 do 1 miesiąca włącznie obejmowała pacjentów ze skorygowanym wiekiem (suma wieku wewnątrzmacicznego i wieku po urodzeniu w pełnych tygodniach) ≥ 32 pełne tygodnie i < 44 pełne tygodnie. Grupa wiekowa od 1 do 11 miesięcy obejmowała pacjentów ze skorygowanym wiekiem ≥ 44 pełne tygodnie.

** Wykluczono dwóch pacjentów: jeden najprawdopodobniej z powodu zmniejszonej aktywności izoenzymu CYP2C19, drugi – z powodu współbieżnego stosowania inhibitora izoenzymu CYP3A4.

Zgodnie z zbudowanym modelem, Css,max po dożylnej podaniu esomeprazolu w formie 10-minutowej, 20-minutowej i 30-minutowej infuzji zmniejszy się średnio o 37–49 %, 54–66 % oraz 61–72 % odpowiednio we wszystkich grupach wiekowych i grupach dawkowania w porównaniu z wartością Css,max po 3-minutowej iniekcji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Dorośli

Terapia antysekrecyjna w przypadkach, gdy niemożliwe jest zastosowanie drogi doustnej, na przykład:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełykowym zapaleniem otrzewnej i/lub ciężkimi objawami refluksu;
• leczenie wrzodów żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);
• zapobieganie wrzodom żołądka i dwunastnicy związanych z terapią NSAID u pacjentów z grupy ryzyka.

Krótkotrwałe wspomaganie hemostazy i zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po endoskopowym leczeniu ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku od 1 do 18 lat

Terapia antysekrecyjna w przypadkach, gdy niemożliwe jest zastosowanie drogi doustnej, na przykład:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku refluksowego i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na ezomeprazol lub inne składniki leku, na zastąpione benzimidazole.

Esozol, podobnie jak inne inhibitory pompy protonowej, nie powinien być stosowany razem z atazanawirem, nelfinawirem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane dotyczące interakcji lekowych oparte są na badaniach przeprowadzonych wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Obniżone stężenie kwasu żołądkowego podczas leczenia ezomeprazolem może zwiększyć lub zmniejszyć wchłanianie leków, jeśli mechanizm ich wchłaniania zależy od kwasowości żołądka.

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków obniżających kwasowość wewnątrzżołądkową, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol, a także erlotynib może być zmniejszone, natomiast wchłanianie takich leków jak digoksyna może być zwiększone podczas terapii ezomeprazolem. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) i digoksyny u zdrowych ochotników zwiększyło biodostępność digoksyny o 10 % (u dwóch z dziesięciu osób – o 30 %). Efekty toksyczne digoksyny pojawiały się rzadko. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów starszych. Należy wzmocnić monitorowanie stężenia digoksyny we krwi pacjenta.

Inhibitory proteazy

Zauważono interakcję omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podwyższone pH soku żołądkowego w czasie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji są możliwe poprzez hamowanie CYP2C19. Obserwowano obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w surowicy podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.

Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników prowadziło do istotnego obniżenia ekspozycji na atazanawir (około 75 % zmniejszenie AUC, Cmax, Cmin). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir.

Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników obniżało ekspozycję na atazanawir o około 30 % w porównaniu z ekspozycją zanotowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawir 100 mg raz dziennie bez stosowania omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39 %, a średnie wartości A游戏副本, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 o 75–92 %.

Inhibitory pompy protonowej, w tym ezomeprazol, nie powinny być stosowane jednocześnie z atazanawirem i nelfinawirem.

Zauważono wzrost stężenia sakuinawiru (stosowanego razem z rytonawirem) w surowicy (80–100 %) podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu (w dawce 40 mg dziennie). Omeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję darunawiru (stosowanego razem z rytonawirem) i amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg/dzień nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ze względu na podobne działanie farmakodynamiczne i właściwości farmakokinetyczne omeprazolu i ezomeprazolu jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i atazanawiru nie jest zalecane, a jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący ezomeprazol. W związku z tym jednoczesne stosowanie ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez enzym CYP2C19, takimi jak diazepam, cytalopram, imipramina, klozaprymina, fenytoina itp., może prowadzić do wzrostu stężenia tych leków w osoczu, dlatego może być konieczne zmniejszenie ich dawki. Badania interakcji in vivo z zastosowaniem formy do wstrzykiwania dożylnego w dużych dawkach (80 mg + 8 mg/godz.) nie były przeprowadzane. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w trakcie takiego trybu leczenia może być silniejszy, a pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia niepożądanych zjawisk przez 3-dniowy okres wstrzykiwania dożylnego.

Diazepam

Jednoczesne doustne stosowanie 30 mg ezomeprazolu prowadziło do zmniejszenia klirensu diazepamu (substratu CYP2C19) o 45 %.

Fenytoina

Jednoczesne stosowanie 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny prowadziło do wzrostu stężenia fenytoiny w osoczu krwi o 13 % u chorych na padaczkę. Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi na początku lub przy odstawianiu leczenia ezomeprazolem.

Worykonazol

Omeprazol (40 mg raz dziennie) zwiększał Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15 % i 41 %.

Cylostazol

Ezomeprazol, podobnie jak omeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) dla cylostazolu odpowiednio o 18 % i 26 % oraz dla jednego z jego aktywnych metabolitów o 29 % i 69 %.

Warfaryna

Jednoczesne stosowanie 40 mg ezomeprazolu u pacjentów przyjmujących warfarynę wykazało, że czas krzepnięcia pozostał w dopuszczalnych granicach. Jednak doświadczenia po wprowadzeniu na rynek doustnego stosowania ezomeprazolu wskazują na kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) podczas jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i warfaryny. Dlatego na początku i po zakończeniu jednoczesnego leczenia ezomeprazolem i warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny zaleca się monitorowanie INR.

Cyzypryd

U zdrowych ochotników jednoczesne doustne stosowanie 40 mg ezomeprazolu i cyzyprydu prowadziło do wzrostu pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o 32 % i wydłużenia czasu półtrwania (t½) o 31 %, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu szczytowych stężeń cyzyprydu w osoczu. Przy samodzielnym stosowaniu cyzyprydu obserwowano nieznaczne wydłużenie odstępu QTc, które nie zwiększało się dalej przy jednoczesnym stosowaniu cyzyprydu z ezomeprazolem.

Takrolimus

Podczas jednoczesnego stosowania ezomeprazolu zgłaszano wzrost stężenia takrolimusu w surowicy. Należy wzmocnić monitorowanie stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny); w razie potrzeby należy dostosować dawkowanie takrolimusu.

Metylotreksat

Zgłaszano wzrost stężenia metylotreksatu we krwi u niektórych pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami pompy protonowej. W razie potrzeby podania metylotreksatu w wysokich dawkach należy rozważyć tymczasowe odstawienie ezomeprazolu.

Klopidogrel

Z powodu farmakokinetycznej/farmakodynamicznej (FK/FD) interakcji między klopidogrelem (dawka ładunkowa – 300 mg/dzienna dawka utrzymaniowa – 75 mg) a ezomeprazolem (40 mg dziennie doustnie) ekspozycja na aktywny metabolit klopidogrelu zmniejsza się średnio o 40 %, a maksymalne hamowanie (indukowane przez ADP) agregacji płytek – średnio o 14 %.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, gdy klopidogrel był stosowany razem z ezomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w stałej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu z monoterapią klopidogrelem, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40 %. Jednak maksymalne poziomy hamowania (indukowane przez ADP) agregacji płytek u tych osób były takie same w grupie stosowania klopidogrelu jako monoterapii i w grupie stosowania klopidogrelu razem z ezomeprazolem i ASA. W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów FK/FD interakcji ezomeprazolu w odniesieniu do głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina lub chinidyna

Ezomeprazol nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny.

Naproteksem lub rofekoksib

Podczas krótkotrwałych badań jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z naproteksemem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej farmakokinetycznej interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Ezomeprazol jest metabolizowany przez enzymy CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne doustne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) prowadziło do podwojenia ekspozycji (AUC) ezomeprazolu. Jednoczesne przepisanie ezomeprazolu i kombinowanego inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji na ezomeprazol o więcej niż dwa razy. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – zwiększał AUCτ ezomeprazolu o 280 %. W takich przypadkach nie zawsze konieczna jest korekta dawki ezomeprazolu. Należy jednak rozważyć potrzebę korekty dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz w przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki indukujące CYP2C19, CYP3A4 lub oba enzymy (takie jak ryfampicyna lub ziele św. Jana) mogą prowadzić do obniżenia stężenia ezomeprazolu w surowicy poprzez przyspieszenie jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku występowania jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znacznej, niezamierzonej utraty masy ciała, nawracającej nudności, dysfagii, hematemesis lub meleny) oraz w przypadku podejrzenia lub obecności wrzodu żołądka należy wykluczyć złośliwość, ponieważ stosowanie Esozolu może złagodzić objawy i opóźnić postawienie właściwej diagnozy.

Infekcje przewodu pokarmowego

Leczenie inhibitorem pompy protonowej nieco zwiększa ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Campylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów z obniżonymi zapasami witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzeń wchłaniania tej witaminy przy długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii obserwowano u pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej (IPP), takie jak ezomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może prowadzić do ciężkich objawów, takich jak zmęczenie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, ale ich rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po podaniu magnezu i zaprzestaniu stosowania IPP.

Pacjentom, u których planowane jest długotrwałe leczenie, lub u których IPP stosowane są w połączeniu z digitalis lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowo w trakcie leczenia.

Ryzyko złamania kości

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie w dawkach wysokich i stosowane przez dłuższy czas (> 1 rok), nieco zwiększają ryzyko złamania kości udowych, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u pacjentów starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że inhibitory pompy protonowej zwiększają ogólne ryzyko złamania o 10–40%. To zwiększenie ryzyka może częściowo wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów zagrożonych osteoporozą należy leczyć zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi; powinni oni również otrzymywać odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Podostre łupusiejące zapalenie skóry

Stosowanie inhibitorów pompy protonowej wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego łupusiegojącego zapalenia skóry. Jeśli wystąpią zmiany skórne, szczególnie w obszarach narażonych na działanie światła słonecznego, i będą towarzyszyć im bóle stawów, pacjent powinien niezwłocznie skonsultować się z lekarzem, który rozważy konieczność zaprzestania stosowania leku. Wystąpienie podostrego łupusiegojącego zapalenia skóry u pacjentów podczas poprzedniej terapii inhibitorami pompy protonowej wskazuje na zwiększone ryzyko jego rozwoju przy stosowaniu innych inhibitorów pompy protonowej.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli stosowanie kombinacji atazanawiru z inhibitorami pompy protonowej jest uznawane za konieczne, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta i zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawkę ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii ezomeprazolem należy uwzględnić możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest dokładnie określone. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenia CgA mogą utrudniać diagnozowanie nowotworów neuroendokrynnych. Aby tego uniknąć, należy tymczasowo przerwać stosowanie ezomeprazolu co najmniej pięć dni przed pomiarem stężenia CgA. Jeśli stężenia CgA i gastryny nie wróciły do normy po pierwszym pomiarze, należy przeprowadzić ponowne pomiary po 14 dniach od zaprzestania leczenia inhibitorami pompy protonowej.

Każda fiolka zawiera mniej niż 1 mmol sodu, co oznacza, że Esozol jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Dane dotyczące stosowania Esozolu w czasie ciąży są ograniczone. Badania ezomeprazolu na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ substancji na rozwój embrionalnego/rozwojowy płodu. Badania na zwierzętach z zastosowaniem mieszaniny racemicznej nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, poród lub rozwój poporodowy. Jednak Esozol należy przepisywać kobietom w ciąży z szczególną ostrożnością.

Dane dotyczące kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazują na brak efektów malformacyjnych lub toksycznego wpływu ezomeprazolu na stan płodu/zdrowie noworodka.

Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol wydzielany jest z mlekiem matki. Badania u kobiet karmiących piersią nie były prowadzone. Dlatego Esozol nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Wyniki badań mieszaniny racemicznej omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym stosowaniu leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

Esozol wykazuje minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Zgłaszane są niepożądane reakcje takie jak zawroty głowy (nieczęsto) i nieostre widzenie (nieczęsto) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Jeśli

takie zaburzenia występują, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli

Terapia antysekretoryczna, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi dożoładowej

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, zaleca się podawanie esomeprazolu dożylnie w dawce 20–40 mg raz na dobę. Pacjentom z przełykowym refluksowym zapaleniem przełyku należy przepisać dawkę 40 mg raz na dobę. Pacjentom z chorobą refluksową przełyku, którzy otrzymują leczenie objawowe, należy przepisa 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka i dwunastnicy spowodowanych stosowaniem leków przeciwbólowych niesteroidowych, standardowa dawka wynosi 20 mg raz na dobę. W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi, pacjentom z grupy ryzyka przepisuje się dawkę 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie dożylne jest krótkotrwałe, po czym pacjenta należy jak najszybciej przełożyć na leczenie doustne.

Krótkotrwałe utrzymywanie hemostazy i zapobieganie nawrotowi krwawienia z wrzodów żołądka i dwunastnicy

Po endoskopowym leczeniu ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy należy podać dawkę 80 mg w postaci wlewu dożylnego przez 30 minut, a następnie kontynuować długotrwałe wlewy dożylne w dawce 8 mg/godz przez 3 dni (72 godziny).

Po zakończeniu terapii dożylnej należy rozpocząć terapię doustną skierowaną na hamowanie sekrecji kwasu przez 4 tygodnie.

Sposób stosowania

Przed zastosowaniem należy wizualnie ocenić odtworzony roztwór pod kątem obecności cząstek i zmiany zabarwienia. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

Jeśli nie zostanie zastosowana cała zawartość odtworzonego fiolki, niewykorzystany roztwór należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań i wlewów jest przezroczystym roztworem od bezbarwnego do lekko żółtawego.

Wstrzykiwania

W formie wstrzykiwania dożylnego Esozol 40 mg podaje się przez 3 minuty. Roztwór do wstrzykiwań przygotowuje się poprzez dodanie 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do fiolki zawierającej esomeprazol. W celu podania dawki 20 mg stosuje się połowę przygotowanego roztworu. Niewykorzystaną pozostałość należy zutylizować.

Wlewy

Dawka 40 mg

W formie wlewu dożylnego Esozol 40 mg podaje się przez 10–30 minut. Roztwór do wlewów przygotowuje się poprzez rozpuszczenie zawartości jednej fiolki z 40 mg esomeprazolu w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Dawka 20 mg

W celu podania dawki 20 mg stosuje się połowę przygotowanego roztworu. Niewykorzystaną pozostałość roztworu należy zniszczyć.

Wlew bolusowy 80 mg

Roztwór do wlewu 80 mg przygotowuje się poprzez rozpuszczenie zawartości dwóch fiol z 40 mg esomeprazolu w objętości do 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Przygotowany roztwór należy podawać jako długotrwały wlew dożylny przez 30 minut.

Dawka 8 mg/godz

Przygotowany roztwór należy podawać jako długotrwały wlew dożylny przez 72 godziny (obliczone dla szybkości wlewu 8 mg/godz).

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Pacjentom z niewydolnością nerek w stopniu lekkim i umiarkowanym nie wymaga się dostosowania dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć tych pacjentów ostrożnie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby

Choroba refluksowa przełyku: pacjentom z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym nie wymaga się dostosowania dawki. W leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 20 mg esomeprazolu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Wrzody krwawiące: pacjentom z niewydolnością wątroby w stopniu lekkim i umiarkowanym nie wymaga się dostosowania dawki. W leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby po początkowym dożylnej podaniu dawki 80 mg esomeprazolu przez 30 minut, do kontynuacji długotrwałego wlewu dożylnego przez 72 godziny może wystarczyć dawka 4 mg/godz (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjentom w wieku podeszłym nie wymaga się dostosowania dawki.

Dzieci

Dawkowanie

Dzieci w wieku 1–18 lat

Terapia antysekretoryczna, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi dożoładowej

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, może być przepisane dożylne podawanie leku raz na dobę jako część leczenia choroby refluksowej przełyku (dawkowanie – patrz tabela 2).

Zwykle leczenie dożylne powinno być krótkotrwałe, po czym pacjenta należy przełożyć na leczenie doustne jak najszybciej.

Tabela 2.

Zalecane dawki esomeprazolu do podania dożylnego

Sposób stosowania

Injekcja

Dawka 40 mg

5 ml roztworu otrzymanego po rekonstytucji (8 mg/ml) należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez okres nie krótszy niż 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę roztworu otrzymanego po rekonstytucji (8 mg/ml) należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez okres nie krótszy niż 3 minuty. Niewykorzystany pozostały roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

1,25 ml roztworu otrzymanego po rekonstytucji (8 mg/ml) należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez okres nie krótszy niż 3 minuty. Niewykorzystany pozostały roztwór należy zutylizować.

Infuzja

Dawka 40 mg

Roztwór otrzymany po rekonstytucji należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez okres od 10 do 30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę roztworu otrzymanego po rekonstytucji należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez okres od 10 do 30 minut. Niewykorzystany pozostały roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

Ćwierć roztworu otrzymanego po rekonstytucji należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez okres od 10 do 30 minut. Niewykorzystany pozostały roztwór należy zutylizować.

Dzieci

Lek stosuje się u dzieci od ukończenia 1. roku życia jako lek stosowany w terapii antysekretoryjnej, gdy niemożliwe jest doustne podawanie leku.

Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania są ograniczone i związane z celowym przedawkowaniem. Po doustnym podaniu ezomeprazolu w dawce 280 mg opisano objawy zaburzeń przewodu pokarmowego oraz osłabienie. Jednorazowe podanie ezomeprazolu w dawce 80 mg doustnie oraz podanie dożylnie dawki 308 mg ezomeprazolu w ciągu 24 godzin nie wywołało objawów. Nie zna się specyficznego przeciwdziałka. Ezomeprazol w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dlatego szybka dializa jest nieskuteczna. Jak w każdym przypadku przedawkowania, leczenie powinno być objawowe i obejmować stosowanie ogólnych środków wspomagających.

Efekty uboczne.

Spośród niepożądanych reakcji najczęściej występujących podczas przeprowadzania badań klinicznych (a także w okresie po rejestracyjnym stosowania leku) zaliczają się ból głowy, ból brzucha, biegunka oraz nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania leku jest taki sam dla różnych postaci leczniczych leku, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz populacji pacjentów. Nie zaobserwowano niepożądanych reakcji zależnych od dawki.

Podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu esomeprazolu do powszechnego użytku medycznego zgłaszano poniżej wymienione efekty uboczne. Zdarzenia niepożądane sklasyfikowano w zależności od częstości występowania: często (> 1/100, < 1/10); rzadziej (> 1/1 000, < 1/100); rzadko (> 1/10 000, < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

*Reakcje w miejscu podania występowały głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 dni (72 godziny). Podczas wstrzykiwania dożylnego esomeprazolu nie obserwowano podrażnień naczyń, jednak zauważono niewielką reakcję zapalną w tkankach w okolicy podskórnej (okolicy okołovenoznej) wstrzyknięcia. Nasilenie podrażnienia tkanki było związane ze stężeniem roztworu.

Zgłaszano pojedyncze przypadki nieodwracalnych zaburzeń wzroku u pacjentów w stanie ciężkim, którzy otrzymywali wstrzykiwania dożylne omeprazolu (racymeratu), szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony.

Populacja pediatryczna

Profil bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci odpowiada znanemu profilowi bezpieczeństwa esomeprazolu u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po wprowadzeniu leku na rynek ważne jest zgłaszanie działań niepożądanych. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Lekarze i farmaceuci powinni zgłaszać wszelkie działania niepożądane.

Okres ważności. 18 miesięcy.

Okres przechowywania po przygotowaniu roztworu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w warunkach użytkowania przez 12 godzin w temperaturze 30 °C. Z punktu widzenia mikrobiologii produkt należy zastosować natychmiast.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie należy stosować innych środków do odtworzenia roztworu oprócz tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

Opakowanie nr 1. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i wlewu dożylnego w przezroczystym fiolce szklanym, zamkniętym butylową gumową zawleczką i aluminiową pokrywką z nakładką typu flip-off. 1 taki fiolka w opakowaniu tekturowym.

Opakowanie nr 10. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i wlewu dożylnego w przezroczystym fiolce szklanym, zamkniętym butylową gumową zawleczką i aluminiową pokrywką z nakładką typu flip-off. 10 takich fiol w opakowaniu tekturowym.

Kategoria dostępności. Na receptę.

Producent.

STERIL-GENE LIFE SCIENCES (P) LTD / Steril-Gene Life Sciences (P) Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Nr 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry 605110, Indie / No. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry 605110, India.

Właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED.

Adres siedziby właściciela pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. 504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, Indie / 504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, India.