Esozol

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ESOZOL (ESOZOL)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico 42,55 mg, equivalente a 40 mg di esomeprazolo;

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione e infusione.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica.

Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02B C05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo; riduce la secrezione dell’acido gastrico attraverso un meccanismo d’azione specifico e mirato. L’esomeprazolo è un inibitore specifico della pompa protonica nelle cellule parietali. Gli isomeri R e S dell’omeprazolo hanno la stessa attività farmacodinamica.

Meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole; si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori della cellula parietale, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi della pompa protonica e riduce sia la secrezione basale che quella stimolata di acido.

Effetto sulla secrezione dell’acido gastrico

Dopo cinque giorni di somministrazione orale di esomeprazolo a 20 mg e 40 mg in pazienti con sintomi di malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), il pH intragastrico è rimasto superiore a 4 per una media di 13 ore e 17 ore rispettivamente nell’arco delle 24 ore. Questo effetto è simile indipendentemente dalla via di somministrazione dell’esomeprazolo – orale o endovenosa.

Utilizzando l’AUC come parametro surrogato della concentrazione plasmatica, è stata dimostrata una correlazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Nelle 24 ore successive alla somministrazione endovenosa di un’infusione di 80 mg di esomeprazolo per 30 minuti, seguita da un’infusione endovenosa prolungata alla dose di 8 mg/ora in volontari sani, il pH intragastrico superiore a 4 e superiore a 6 è stato mantenuto in media per 21 ore e da 11 a 13 ore rispettivamente.

Effetti terapeutici dell’inibizione della secrezione acida

Il trattamento dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo alla dose di 40 mg dimostra efficacia nel 78% dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93% dei pazienti dopo 8 settimane di assunzione orale del farmaco.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisezionali, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida.

Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. Poiché l’aumento del livello di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini, i dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) dovrebbe essere interrotto da 5 a 14 giorni prima della misurazione del livello di CgA, poiché questo parametro può risultare aumentato dopo il trattamento con IPP.

In alcuni pazienti, durante un trattamento prolungato con esomeprazolo orale, si osserva un aumento del numero di cellule enterocromaffini (ECL), probabilmente correlato ai livelli elevati di gastrina nel siero.

È stato riportato un leggero aumento della frequenza di cisti delle ghiandole gastriche con un trattamento prolungato con farmaci antisezionali orali. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica di un certo grado di inibizione della secrezione acida. Sono benigni e probabilmente reversibili.

La riduzione della secrezione del succo gastrico indotta da qualsiasi inibitore della pompa protonica aumenta il numero di batteri presenti normalmente nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP aumenta il rischio di infezioni gastrointestinali (ad esempio: Salmonella, Campylobacter o Clostridium difficile) nei pazienti ospedalizzati.

Popolazione pediatrica

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) sono stati valutati l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con segni e sintomi di MRGE. L’esomeprazolo alla dose di 1 mg/kg è stato somministrato una volta al giorno per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase doppio cieco di sospensione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo al raggiungimento dell’endpoint primario e all’interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età < 1 mese) sono stati valutati l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con MRGE. L’esomeprazolo alla dose di 0,5 mg/kg è stato somministrato una volta al giorno per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo all’endpoint primario, ovvero il cambiamento nel numero di episodi di sintomi di MRGE rispetto al basale.

I risultati ottenuti negli studi condotti su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età < 1 mese e da 1 a 11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo < 4,0. Il profilo di sicurezza del farmaco si è dimostrato simile a quello negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con MRGE (età da < 1 a 17 anni) in trattamento prolungato con inibitori della pompa protonica (IPP), nel 61% dei bambini è stata osservata una lieve iperplasia delle cellule ECL, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stato osservato sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione all’equilibrio nei volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Metabolismo ed eliminazione

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dall’isoenzima polimorfico CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil. Un’altra parte dipende da un altro isoenzima specifico, CYP3A4, responsabile della formazione del solfone dell’esomeprazolo – il metabolita principale nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori estensivi).

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo dosi ripetute. L’emivita plasmatica è di circa 1,3 ore dopo dosi ripetute. L’esposizione totale (AUC) aumenta con l’applicazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e porta a una relazione dose-AUC non lineare dopo dosi ripetute. Questa dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo al primo passaggio e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni e non tende all’accumulo con l’assunzione giornaliera.

Dopo somministrazione ripetuta di iniezioni endovenose alla dose di 40 mg, la concentrazione plasmatica media massima è di circa 13,6 µmol/l. Dopo somministrazione endovenosa rispetto a quella orale può essere osservato un aumento minore (circa il 30%) dell’esposizione totale.

I metaboliti principali dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione acida gastrica.

È stata osservata una crescita lineare e dose-dipendente dell’esposizione con la somministrazione di esomeprazolo come infusione endovenosa di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da un’infusione prolungata (a velocità di 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Popolazioni speciali

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione non possiede l’enzima funzionale CYP2C19 (definiti metabolizzatori lenti). In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo avviene principalmente tramite CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di 40 mg di esomeprazolo una volta al giorno, l’esposizione media totale è stata circa il 100% maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori estensivi (con funzione normale di CYP2C19). Le concentrazioni plasmatiche massime medie sono aumentate di circa il 60%. Una differenza simile è stata osservata con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Tuttavia, questi dati non influiscono sulla posologia dell’esomeprazolo.

Anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo non subisce cambiamenti significativi nei pazienti anziani (71-80 anni).

Sesso

Dopo una singola dose orale di 40 mg di esomeprazolo, l’esposizione media totale è circa il 30% maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Nessuna differenza legata al sesso è stata osservata con la somministrazione ripetuta del farmaco una volta al giorno. Una differenza di genere simile è stata osservata con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi risultati non influiscono sulla posologia dell’esomeprazolo.

Disfunzione epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato in pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata. La velocità del metabolismo è ridotta nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica, portando a un raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e grave insufficienza epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nei pazienti con ulcere emorragiche e grave insufficienza epatica, dopo un’infusione iniziale di Esozol alla dose di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata alla dose di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non tendono all’accumulo con l’assunzione giornaliera.

Disfunzione renale

Non sono stati condotti studi sull’uso del farmaco in pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non della sostanza madre, è improbabile che il metabolismo dell’esomeprazolo sia alterato nei pazienti con compromissione renale.

Popolazione pediatrica

In uno studio internazionale randomizzato, aperto, a dosi multiple, l’esomeprazolo è stato somministrato mediante iniezione in 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati per la farmacocinetica dell’esomeprazolo.

Nella Tabella 1 sono riportati i risultati dell’impatto sistemico dell’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione in 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella Tabella 1 sono espressi come medie geometriche (intervallo). La dose di 20 mg per adulti è stata somministrata mediante infusione di 30 minuti. La massima concentrazione plasmatica allo stato stazionario (Css,max) è stata valutata 5 minuti dopo la somministrazione della dose nei bambini di tutte le fasce d’età, e negli adulti 7 minuti dopo la somministrazione della dose di 40 mg e al termine dell’infusione di 20 mg.

Tabella 1

* Il gruppo di età da 0 a 1 mese includeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥ 32 settimane complete e < 44 settimane complete. Il gruppo di età da 1 a 11 mesi includeva pazienti con età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti sono stati esclusi: uno probabilmente a causa di ridotta attività dell'isoenzima CYP2C19, l'altro a causa dell'assunzione concomitante di un inibitore dell'isoenzima CYP3A4.

Secondo il modello costruito, la Css,max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo mediante infusione della durata di 10, 20 e 30 minuti diminuirà mediamente rispettivamente del 37–49 %, 54–66 % e 61–72 % in tutti i gruppi di età e di dosaggio, rispetto al valore di Css,max dopo iniezione in 3 minuti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo in pazienti con esofagite e/o sintomi da reflusso gravi;
• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS in pazienti a rischio.

Supporto emostatico a breve termine e prevenzione del sanguinamento ricorrente in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi da reflusso gravi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'esomeprazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, o ad altri benzimidazoli sostituiti.

Esozol, come altri inibitori della pompa protonica, non deve essere utilizzato in concomitanza con atazanavir e nelfinavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati sulle interazioni farmacologiche si basano su studi condotti esclusivamente su pazienti adulti.

Effetto dell'esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Farmaci la cui assorbimento dipende dal pH

La riduzione dell'acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo può aumentare o ridurre l'assorbimento di farmaci il cui meccanismo di assorbimento è influenzato dall'acidità gastrica.

Come con altri farmaci che riducono l'acidità intragastrica, l'assorbimento di farmaci come il ketoconazolo, l'itraconazolo e l'erlotinib può essere ridotto, mentre l'assorbimento di farmaci come la digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. L'assunzione concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (in due su dieci soggetti del 30%). Gli effetti tossici della digossina sono stati raramente riportati. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di dosi elevate di esomeprazolo in pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio della concentrazione plasmatica di digossina.

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L'aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione possono essere possibili a causa dell'inibizione del CYP2C19. È stato osservato un abbassamento dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l'assunzione concomitante di omeprazolo; pertanto, l'uso concomitante di questi farmaci non è raccomandato.

L'assunzione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha determinato una riduzione significativa dell'esposizione ad atazanavir (riduzione di circa il 75% dell'AUC, Cmax, Cmin). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l'effetto dell'omeprazolo sull'esposizione ad atazanavir.

L'assunzione concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l'esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all'esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno. L'assunzione concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi dell'AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36-39% e i valori medi dell'AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%.

Gli inibitori della pompa protonica, inclusi l'esomeprazolo, non devono essere somministrati contemporaneamente ad atazanavir e nelfinavir.

È stato osservato un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) dell'80-100% con l'assunzione concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). L'omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione a darunavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). L'esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L'assunzione di omeprazolo alla dose di 40 mg/giorno non ha modificato l'esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir). A causa delle simili proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandato, e l'associazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L'esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l'enzima principale responsabile del metabolismo dell'esomeprazolo. Pertanto, quando l'esomeprazolo viene assunto contemporaneamente a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare, richiedendo una riduzione del dosaggio. Gli studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa in dosi elevate (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L'effetto dell'esomeprazolo su farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più marcato, e i pazienti devono essere monitorati attentamente per effetti indesiderati durante il periodo di 3 giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

L'assunzione orale concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha determinato una riduzione del 45% del clearance del diazepam (substrato del CYP2C19).

Fenitoina

L'assunzione concomitante di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina ha determinato un aumento dei livelli plasmatici di fenitoina del 13% in pazienti con epilessia. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina all'inizio o alla sospensione del trattamento con esomeprazolo.

Voriconazolo

L'omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

L'esomeprazolo, come l'omeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. L'assunzione di omeprazolo alla dose di 40 mg in volontari sani ha determinato un aumento della Cmax e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per il cilostazolo del 18% e del 26% rispettivamente, e per uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69% rispettivamente.

Warfarin

L'assunzione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti in trattamento con warfarin ha mostrato che il tempo di coagulazione è rimasto entro limiti accettabili. Tuttavia, l'esperienza post-marketing con l'assunzione orale di esomeprazolo riporta alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo del rapporto normalizzato internazionale (INR). Pertanto, si raccomanda di monitorare l'INR all'inizio e dopo la sospensione del trattamento concomitante con esomeprazolo e warfarin o altri derivati della cumarina.

Cisapride

In volontari sani, l'assunzione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride ha determinato un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 32% e un aumento del tempo di dimezzamento (t½) del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo dei livelli plasmatici di picco di cisapride. Con l'assunzione isolata di cisapride è stato osservato un lieve prolungamento dell'intervallo QTc, che non è ulteriormente aumentato con la somministrazione di cisapride in combinazione con esomeprazolo.

Tacrolimus

Con l'uso concomitante di esomeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, si deve correggere il dosaggio del tacrolimus.

Metratrexato

Sono stati riportati aumenti dei livelli ematici di metotrexato in alcuni pazienti con l'assunzione concomitante di inibitori della pompa protonica. Se necessario somministrare metotrexato in dosi elevate, si deve considerare la sospensione temporanea di esomeprazolo.

Clopidogrel

A causa di un'interazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento giornaliera 75 mg) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), l'esposizione al metabolita attivo del clopidogrel è ridotta in media del 40%, e l'inibizione massima dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in media del 14%.

Durante uno studio condotto su volontari sani, in cui clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (AAS) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente) rispetto all'uso di clopidogrel come monoterapia, è stata osservata una riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi soggetti sono stati simili nei gruppi che assumevano clopidogrel come monoterapia e quelli che assumevano clopidogrel con esomeprazolo e AAS. Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell'interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari principali. L'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel deve essere evitato.

Farmaci studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina o chinidina

L'esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell'amoxicillina o della chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Durante studi a breve termine sull'assunzione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'esomeprazolo

L'esomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4. L'assunzione orale concomitante di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha determinato un raddoppio dell'esposizione (AUC) all'esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare a un aumento dell'esposizione all'esomeprazolo superiore al doppio. L'inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l'AUCτ dell'esomeprazolo del 280%. In tali casi, non è sempre necessario un aggiustamento della dose di esomeprazolo. Tuttavia, si deve considerare la necessità di aggiustare la dose in pazienti con grave insufficienza epatica e quando è necessario un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci che inducono il CYP2C19, il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come la rifampicina o l'erba di San Giovanni) possono causare una riduzione dei livelli sierici di esomeprazolo accelerando il suo metabolismo.

Bambini

Gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche dell'uso.

In presenza di qualsiasi sintomo di allarme (ad esempio marcata perdita involontaria di peso, nausea intermittente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente un'ulcera gastrica, è necessario escludere la malignità, poiché l'uso di Esozol può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi corretta.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con inibitori della pompa protonica aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che bloccano la secrezione acida, può inibire l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel trattamento di pazienti con riserve ridotte di vitamina nell'organismo o con fattori di rischio di scarso assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Ipermagnesiemia

Casi di ipomagnesiemia grave sono stati osservati in pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica (IPP), come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare, e il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, la condizione è migliorata con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione dell'uso di IPP.

Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere utile misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente quando utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (> 1 anno), aumentano leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi indicano che gli inibitori della pompa protonica aumentano il rischio complessivo di fratture dal 10 al 40%. In parte, questo aumento può essere attribuito ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti; inoltre, dovrebbero assumere adeguati quantitativi di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

L'uso di inibitori della pompa protonica è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si verifica una lesione, specialmente in aree esposte alla luce solare, accompagnata da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti durante un precedente trattamento con inibitori della pompa protonica indica un rischio aumentato di sviluppare tale condizione con l'uso di altri inibitori della pompa protonica.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con inibitori della pompa protonica è considerata obbligatoria, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in associazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata segnalata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il significato clinico di questa interazione non è stato precisamente definito. Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Livelli elevati di CgA possono interferire con la diagnosi dei tumori neuroendocrini. Per evitare ciò, si deve interrompere temporaneamente l'assunzione di esomeprazolo almeno cinque giorni prima della misurazione del livello di CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si devono effettuare ulteriori misurazioni dopo 14 giorni dall'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica.

Ogni flaconcino contiene meno di 1 mmol di sodio, cioè Esozol è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso di Esozol durante la gravidanza sono limitati. Gli studi sull'esomeprazolo negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale. Studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Tuttavia, Esozol deve essere somministrato alle donne in gravidanza con particolare cautela.

I dati relativi alle donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indicano l'assenza di effetti malformativi o di tossicità del feto/salute del neonato dovuti all'esomeprazolo.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del medicinale sulla funzione riproduttiva.

Allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi su donne che allattano. Pertanto, Esozol non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sulla miscela racemica di omeprazolo negli animali indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità con somministrazione orale del farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari

Esozol ha un effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari. Sono stati segnalati effetti indesiderati come vertigini (non comune) e offuscamento della vista (non comune) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se questi disturbi si verificano, i pazienti non devono guidare veicoli a motore né lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Adulti

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale

Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, si raccomanda la somministrazione parenterale di esomeprazolo in dosi da 20–40 mg una volta al giorno. Ai pazienti con esofagite da reflusso si raccomanda una dose di 40 mg una volta al giorno. Ai pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo che ricevono un trattamento sintomatico si raccomanda una dose di 20 mg una volta al giorno.

Per il trattamento delle ulcere gastriche e duodenali indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, ai pazienti a rischio si somministra una dose di 20 mg una volta al giorno.

Il trattamento endovenoso è solitamente di breve durata, dopo il quale il paziente deve essere passato al più presto possibile alla terapia orale.

Supporto temporaneo per mantenere l’emostasi e prevenire il sanguinamento ricorrente delle ulcere gastriche e duodenali

Dopo il trattamento endoscopico di un'emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, si deve somministrare una dose di 80 mg come infusione per 30 minuti, seguita da un’infusione endovenosa prolungata di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo la terapia parenterale, si deve proseguire con una terapia orale diretta a inibire la secrezione acida per 4 settimane.

Modalità di somministrazione

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e cambiamenti di colore. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso singolo.

Se non viene utilizzato tutto il contenuto ricostituito del flaconcino, il residuo non utilizzato deve essere smaltito secondo le norme locali.

La soluzione ricostituita per infusione e iniezione è una soluzione limpida, da incolore a giallo paglierino.

Iniezioni

In forma di iniezione endovenosa, Esozol 40 mg viene somministrato per un periodo di 3 minuti. La soluzione per iniezione si prepara aggiungendo 5 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% al flaconcino contenente esomeprazolo. Per somministrare una dose da 20 mg si utilizza metà della soluzione preparata. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dose da 40 mg

In forma di infusione endovenosa, Esozol 40 mg viene somministrato per un periodo di 10–30 minuti. La soluzione per infusione si prepara sciogliendo il contenuto di un flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% per uso endovenoso.

Dose da 20 mg

Per somministrare una dose da 20 mg si utilizza metà della soluzione preparata. Il residuo non utilizzato deve essere eliminato.

Infusione bolus da 80 mg

La soluzione per infusione da 80 mg si prepara sciogliendo il contenuto di due flaconcini da 40 mg di esomeprazolo in un volume fino a 100 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione preparata deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 30 minuti.

Dose da 8 mg/ora

La soluzione preparata deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 72 ore (calcolata per una velocità di infusione di 8 mg/ora).

Gruppi speciali di pazienti

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. A causa dell’esperienza limitata nell’uso in caso di grave insufficienza renale, i pazienti con tale condizione devono essere trattati con cautela (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica

Malattia da reflusso gastroesofageo: nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica, la dose giornaliera massima di esomeprazolo non deve superare i 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ulcere emorragiche: nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Per il trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica, dopo la somministrazione endovenosa iniziale di 80 mg di esomeprazolo per 30 minuti, per l’infusione endovenosa prolungata della durata di 72 ore può essere sufficiente una dose di 4 mg/ora (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Bambini

Dosaggio

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale

Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale può essere prescritta la somministrazione parenterale del medicinale una volta al giorno come parte di un ciclo di trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (dosaggio – vedere tabella 2).

Il trattamento endovenoso è solitamente di breve durata e il paziente deve essere passato alla terapia orale il più presto possibile.

Tabella 2.

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Iniezione

Dose da 40 mg

Somministrare 5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) per iniezione endovenosa in un periodo non inferiore a 3 minuti.

Dose da 20 mg

Somministrare 2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) per iniezione endovenosa in un periodo non inferiore a 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere eliminato.

Dose da 10 mg

Somministrare 1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) per iniezione endovenosa in un periodo non inferiore a 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere eliminato.

Infusione

Dose da 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo compreso tra 10 e 30 minuti.

Dose da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata per infusione endovenosa in un periodo compreso tra 10 e 30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere eliminato.

Dose da 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita deve essere somministrato per infusione endovenosa in un periodo compreso tra 10 e 30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere eliminato.

Popolazione pediatrica

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretoire quando l'assunzione orale del farmaco non è possibile.

Sovradosaggio

I dati riguardanti il sovradosaggio sono limitati e si riferiscono a casi di assunzione volontaria eccessiva. Dopo somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 280 mg sono stati descritti sintomi gastrointestinali e debolezza. L'assunzione orale singola di esomeprazolo alla dose di 80 mg e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell'arco di 24 ore non hanno causato sintomi. Non esiste un antidoto specifico. L'esomeprazolo è ampiamente legato alle proteine plasmatiche e pertanto non si presta facilmente alla dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere adottate misure di supporto generali.

Effetti indesiderati

Tra le reazioni avverse più comunemente osservate durante gli studi clinici (e anche nel periodo successivo alla commercializzazione del medicinale) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale è risultato simile per le diverse forme farmaceutiche, le indicazioni terapeutiche, le fasce d'età e le popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose.

Durante gli studi clinici e dopo l'introduzione in pratica medica dell'esomeprazolo sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati. Gli eventi avversi sono stati classificati in base alla frequenza di insorgenza: comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1 000, < 1/100); raro (> 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state principalmente osservate nello studio con l'uso di alte dosi per 3 giorni (72 ore). Con l'uso endovenoso di esomeprazolo non sono state osservate irritazioni vascolari, tuttavia è stata notata una lieve reazione infiammatoria nei tessuti della zona di iniezione sottocutanea (perivenosa). L'intensità dell'irritazione tissutale era correlata alla concentrazione della soluzione.

Sono stati riportati casi isolati di disturbi visivi irreversibili in pazienti gravemente malati che ricevevano iniezioni endovenose di omeprazolo (razzemato), specialmente ad alte dosi, ma non è stato dimostrato un nesso causale.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza del medicinale nei bambini corrisponde al noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo nei pazienti adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse

Dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante segnalare le reazioni avverse. Ciò consente di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici e i farmacisti devono segnalare qualsiasi reazione avversa.

Durata della validità. 18 mesi.

Conservazione dopo la ricostituzione della soluzione

È stata dimostrata stabilità chimica e fisica in condizioni di utilizzo per 12 ore a 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Per la ricostituzione della soluzione non devono essere utilizzati altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

Confezione n. 1. Liofilizzato per soluzione per iniezioni e infusione in flacone di vetro trasparente chiuso con tappo di gomma butilica e capsula d'alluminio con linguetta flip-off. 1 flacone in una confezione di cartone.

Confezione n. 10. Liofilizzato per soluzione per iniezioni e infusione in flacone di vetro trasparente chiuso con tappo di gomma butilica e capsula d'alluminio con linguetta flip-off. 10 flaconi in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SТЕRIL-GENЕ LIFЕ SCIЕNCЕS (P) LTD / Steril-Gene Life Sciences (P) Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry 605110, India.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. JIVDHARA PHARMA PRIVATE LIMITED.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. 504, Block-B, Shiv Angan Complex, Sallaiya, Bhopal, Madhya Pradesh, 462026, India.