Эрлотиниб крка

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Эрлотиниб КРКА (Erlotinib KRKA)

Состав:

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 25 мг или 100 мг, или 150 мг эрлотиниба в форме эрлотиниба гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия крахмалгликолят (тип А), кальция силикат, магния стеарат;

пленочная оболочка: покрытие: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), тальк, пропиленгликоль; оксид железа красный (Е 172) — только для таблеток по 100 мг; оксид железа желтый (Е 172) — только для таблеток по 25 мг и 100 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 25 мг: бледно-желтые круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой 25 на одной стороне таблетки.

Таблетки по 100 мг: бледно-оранжево-розовые круглые слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой 100 на одной стороне таблетки.

Таблетки по 150 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и гравировкой 150 на одной стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). Эрлотиниб. Код АТХ L01E B02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб — ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста/рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное угнетение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на поверхности клеток как нормальных, так и опухолевых клеток. В доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста/гибели клеток.

Мутации, активирующие EGFR, могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферативных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба в блокировании EGFR-опосредованной передачи сигнала в таких опухолях, положительных по мутациям EGFR, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с АТФ-связывающим участком в мутантном киназном домене EGFR. Благодаря блокировке нисходящей передачи сигнала пролиферация клеток останавливается, и происходит индукция гибели клеток посредством естественного апоптоза. В мышиных моделях усиленной экспрессии этих активирующих EGFR мутаций наблюдалась регрессия опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 4 часа после перорального приёма. Исследования с участием здоровых добровольцев позволили оценить абсолютную биодоступность препарата, которая составляет 59 %. Экспозиция после перорального приёма может повышаться под влиянием пищи.

Распределение

Эрлотиниб имеет средний кажущийся объём распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием 4 пациентов (3 — с немелкоклеточным раком лёгкого [НМРЛ] и 1 — с раком гортани), принимавших Эрлотиниб КРКА в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали эрлотиниб в ткани в средней концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в среднем 63 % (диапазон 5–161 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в средней концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует в среднем 113 % (диапазон 88–130 %) равновесной максимальной стабильной плазматической концентрации. Связывание с белками плазмы крови составляет около 95 %. Эрлотиниб связывается с альбумином сыворотки и альфа-1-кислым гликопротеином (ААГ).

Метаболизм

Эрлотиниб метаболизируется в печени под действием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под действием CYP3A4 в тонком кишечнике; CYP1A1 в лёгких и CYP1B1 в опухолевой ткани также могут участвовать в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит по трём путям: 1) О-диметилирование одной или обеих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенилацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба, OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате О-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности в доклинических in vitro тестах и in vivo моделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих <10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Выведение

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90 %), с мочой выводится небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении Эрлотиниба КРКА в виде монотерапии показал, что средний кажущийся клиренс составляет 4,47 л/час с медианой периода полувыведения 36,2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время достижения равновесной плазматической концентрации составит приблизительно 7–8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым кажущимся клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежностью пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей, как концентрация общего билирубина сыворотки, ААГ и текущее курение. Снижение клиренса эрлотиниба отмечалось при повышении концентрации общего билирубина и ААГ. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования однократной дозы эрлотиниба 150 мг у некурящих и текущих курильщиков. Среднее геометрическое максимальной концентрации составило 1056 нг/мл у некурящих и 689 нг/мл у курильщиков, а среднее соотношение у некурящих и курильщиков — 65,2 % (95 % ДИ: 44,3 – 95,9; р=0,031). Среднее геометрическое AUC0-inf составило 18726 нг•ч/мл у некурящих и 6718 нг•ч/мл у курильщиков, со средним соотношением 35,9 % (95 % ДИ: 23,7 – 54,3; р <0,0001). Среднее геометрическое концентрации (С24 ч) составило 288 нг/мл у некурящих и 34,8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12,1 % (95 % ДИ: 4,82 – 30,2; р=0,0001).

В базовом исследовании III фазы у курильщиков с НМРЛ минимальная равновесная плазматическая концентрация составляла 0,65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, бросивших курить/некурящих (1,28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24 %.

В исследовании I фазы с увеличением дозы у пациентов с НМРЛ, куривших во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорциональный рост экспозиции эрлотиниба при увеличении дозы Эрлотиниба КРКА с 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приёма дозы 300 мг у продолжающих курить в этом исследовании составила 1,22 мкг/мл (n=17) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

На основании результатов фармакокинетических исследований тем, кто курит, рекомендуется прекратить курение во время приёма Эрлотиниба КРКА, поскольку в противном случае возможно снижение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, при одновременном применении опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11 %.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводился с использованием данных по эрлотинибу у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что ковариаты, влияющие на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах при монотерапии. Новых эффектов ковариат выявлено не было. Одновременный приём гемцитабина не влияет на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети

Специальные исследования с участием детей не проводились.

Пожилые пациенты

Специальные исследования с участием пожилых пациентов не проводились.

Нарушения функции печени

Эрлотиниб преимущественно выводится через печень. У пациентов с солидными опухолями и умеренными нарушениями функции печени (оценка 7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средние геометрические значения AUC0-t и Cmax эрлотиниба составили 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг•ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, включая пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции печени, это различие не считается клинически значимым. Данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба нет. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось со сниженной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушения функции почек

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах — менее 9 % однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина не наблюдалась. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина <15 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Первая линия лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями EGFR.

Эрлотиниб КРКА также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Эрлотиниб КРКА также показан для лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ после неэффективного проведения по меньшей мере одной предыдущей схемы химиотерапии. Пациентам с опухолями без активирующих мутаций EGFR Эрлотиниб КРКА показан, когда другие варианты лечения не подходят для применения.

При назначении препарата Эрлотиниб КРКА следует учитывать факторы, связанные с продленной выживаемостью. Преимуществ в отношении выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрировано у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата Эрлотиниб КРКА следует учитывать факторы, связанные с продленной выживаемостью.

Преимуществ в отношении выживаемости не было продемонстрировано у пациентов с местнораспространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренно мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2C8, а также мощным ингибитором глюкуронидации UGT1A1 in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивалась на 39 %, а Cmax статистически достоверно не изменялась. Аналогично AUC активных метаболитов увеличивалась на 60 % и 48 % для AUC и Cmax соответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб КРКА с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, с флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предшествующее лечение или одновременное применение препарата Эрлотиниб КРКА не приводило к изменению клиренса типичных субстратов CYP3A4 — мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было показано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2C8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронидации может вызывать взаимодействия с лекарственными средствами, являющимися субстратами UGT1A1 и выводящимися исключительно посредством этого метаболического пути. У пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными нарушениями глюкуронидации (например, синдром Жильбера) возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени — CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и CYP1B1 в ткани опухоли также потенциально способствует метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под влиянием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально 2 раза в сутки в течение 5 дней) — мощным ингибитором CYP3A4 — привел к росту экспозиции эрлотиниба (на 86 % AUC и на 69 % Cmax). Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Эрлотиниб КРКА с мощными ингибиторами CYP3A4, в частности с противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Эрлотиниб КРКА.

Мощные индукторы активности CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) — мощного индуктора CYP3A4 — приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При одновременном введении рифампицина с однократной дозой 450 мг препарата Эрлотиниб КРКА средняя экспозиция эрлотиниба (AUC) составляет 57,5 % от такой после однократного приема Эрлотиниба КРКА в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлотиниб КРКА и индукторов CYP3A4. Пациентам, которым требуется сопутствующее лечение препаратом Эрлотиниб КРКА и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть возможность повышения дозы препарата Эрлотиниб КРКА до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). Если препарат хорошо переносится в течение более чем 2 недель, его дозу можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности применения. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих лекарственных средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. По возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, которые не являются мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи со смертельным исходом, при применении препарата Эрлотиниб КРКА и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины

При комбинированном применении препарата Эрлотиниб КРКА и статинов может повышаться риск возникновения статининдуцированной миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко.

Эрлотиниб и пациенты, которые курят

Результаты фармакокинетического исследования пациентов, которые не курят, и тех, кто курит в настоящее время, показали, что курение уменьшает AUCinf, Cmax и концентрацию эрлотиниба в плазме крови через 24 часа в 2,8; 1,5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщиков необходимо побуждать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Эрлотиниб КРКА в связи со снижением концентрации эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. На основании данных исследования CURRENTS не было выявлено никаких доказательств пользы более высокой дозы эрлотиниба 300 мг по сравнению с рекомендованной дозой 150 мг у активных курильщиков. Данные о безопасности были сопоставимы между дозами 300 мг и 150 мг, однако наблюдалось существенное повышение частоты сыпи, интерстициального заболевания легких и диареи у пациентов, получавших более высокие дозы эрлотиниба (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения», «Способ применения и дозы»).

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Эрлотиниб КРКА и ингибиторов Р-гликопротеина (например, циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо соблюдать осторожность в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость эрлотиниба и его биодоступность. При одновременном применении препарата Эрлотиниб КРКА с омепразолом, ингибитором протонной помпы, AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались на 46 % и 61 % соответственно. При этом Tmax или период полувыведения не изменялись. При одновременном применении препарата Эрлотиниб КРКА с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались на 33 % и 54 % соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы Эрлотиниба КРКА при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в тех случаях, когда Эрлотиниб КРКА назначался за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Cmax эрлотиниба уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучалось, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, комбинации эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлотиниб КРКА эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Эрлотиниб КРКА. Если назначается ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом Эрлотиниба КРКА: препарат следует принимать не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин/паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10,6 %, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны другие сопутствующие факторы, обуславливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и капецитабин

Капецитабин может вызывать увеличение концентрации эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Cmax по сравнению со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли как монотерапию. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом

С учетом механизма действия можно ожидать, что ингибиторы протеасом, включая бортезомиб, будут влиять на действие ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), включая эрлотиниб. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, показавшие деградацию EGFR под воздействием протеасом.

Особенности применения.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста

При рассмотрении вопроса применения Эрлотиниба КРКА в качестве первой линии терапии или поддерживающей терапии местнораспространённого или метастатического НМРЛ важно определить статус мутации EGFR у пациента.

Необходимо проводить хорошо валидированный, надёжный и чувствительный тест с заранее определённым порогом положительности для определения статуса мутации EGFR, используя либо ДНК опухоли, полученную из образца ткани, либо циркулирующую свободную ДНК (цс-ДНК), полученную из образца крови (плазмы), в соответствии с местной медицинской практикой.

Если используется тест цс-ДНК на основе плазмы и результат отрицательный на наличие активирующих мутаций, при возможности следует провести тест на ткани, поскольку существует вероятность ложноположительных результатов теста на основе плазмы.

Применение у пациентов, которые курят

Курильщикам необходимо рекомендовать прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимой (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание лёгких

Случаи явлений, подобных интерстициальному заболеванию лёгких (ИЗЛ-подобные явления), включая случаи со смертельным исходом, редко наблюдались у пациентов с НМРЛ, раком поджелудочной железы или другими распространёнными солидными опухолями, получавших препарат Эрлотиниб КРКА. В базовом исследовании BR.21 у пациентов с НМРЛ, получавших плацебо или препарат Эрлотиниб КРКА, частота ИЗЛ составляла 0,8 % в каждой группе. Частота случаев ИЗЛ-подобных явлений у пациентов с раком поджелудочной железы, получавших препарат Эрлотиниб КРКА и гемцитабин, составляла 2,5 % по сравнению с 0,4 % в группе, получавшей гемцитабин и плацебо. Общая частота случаев у пациентов, получавших препарат Эрлотиниб КРКА, включая не контролируемые исследования и исследования с одновременным применением химиотерапии, составляет 0,6 % по сравнению с 0,2 % у пациентов, получавших плацебо. ИЗЛ-подобные явления включали пневмонит, лучевой пневмонит, пневмонит вследствие реакций гиперчувствительности, интерстициальную пневмонию, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, фиброз лёгких, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), инфильтрацию лёгких и альвеолит, которые возникали через несколько дней — несколько месяцев после начала терапии препаратом Эрлотиниб КРКА. Часто присутствовали факторы, связанные с сопутствующей или предшествующей химиотерапией, лучевой терапией, паренхиматозными заболеваниями лёгких в анамнезе, метастатическими поражениями лёгких или инфекцией. Высокая частота ИЗЛ (приблизительно 5 % с уровнем летальности 1,5 %) наблюдалась среди пациентов японского происхождения.

При развитии новых и/или прогрессировании существующих симптомов со стороны лёгких неясного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) приём препарата Эрлотиниб КРКА необходимо временно прекратить до выяснения причин. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторить на предмет возможного развития ИЗЛ-подобной токсичности. При развитии ИЗЛ необходимо отменить применение препарата Эрлотиниб КРКА и провести необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность

Диарея (включая очень редкие случаи со смертельным исходом) наблюдалась примерно у 50 % пациентов, получавших лечение препаратом Эрлотиниб КРКА. При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях необходимо снизить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу снижали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучалось. При тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающихся дегидратацией, применение препарата Эрлотиниб КРКА следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Редко сообщалось о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом). Некоторые случаи были обусловлены тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, тогда как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. При более тяжёлых или стойких случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно у групп пациентов с обременяющими факторами риска (одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов предрасположенности, включая пожилой возраст), применение препарата Эрлотиниб КРКА следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо контролировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий, в сыворотке крови.

Гепатотоксичность

При применении эрлотиниба сообщалось о серьёзных случаях медикаментозно-индуцированного поражения печени (DILI), включая гепатит, острый гепатит и печеночную недостаточность (включая летальные случаи). Факторами риска могут быть существующие заболевания печени или сопутствующий приём гепатотоксических препаратов. Во время лечения эрлотинибом рекомендуется периодически проверять функцию печени. Необходимо увеличить частоту мониторинга функции печени у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью или обструкцией желчных путей. Пациентам, сообщающим о симптомах, которые могут свидетельствовать о поражении печени, следует провести неотложную клиническую оценку и измерение показателей функции печени. При наличии выраженных изменений со стороны функции печени применение препарата Эрлотиниб КРКА следует приостановить (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата не рекомендуется пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации

Пациенты, принимающие препарат Эрлотиниб КРКА, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, которая наблюдается редко (включая отдельные случаи со смертельным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдался у пациентов, получавших сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) и/или химиотерапией на основе таксанов, а также у пациентов с язвенной болезнью или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Эрлотиниб КРКА следует окончательно прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллёзные и эксфолиативные поражения кожи

На фоне применения препарата Эрлотиниб КРКА наблюдались буллёзные, пузырьковые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллёзных, пузырьковых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эрлотиниб КРКА временно отменяют или прекращают. Пациентам с буллёзным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование на предмет кожных инфекций и назначить лечение в соответствии с местными рекомендациями по лечению.

Поражения органов зрения

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение следующих состояний: воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, нечёткость зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эрлотиниб КРКА временно отменяют или прекращают окончательно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Эрлотиниб КРКА. Препарат Эрлотиниб КРКА следует применять с осторожностью у пациентов с кератитом, язвенным кератитом или тяжёлой сухостью глаз в анамнезе. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образования язв роговицы на фоне применения препарата Эрлотиниб КРКА наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Эрлотиниб КРКА с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия

Эрлотиниб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость эрлотиниба и, соответственно, на его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Эрлотиниб КРКА при одновременном приёме этих лекарственных средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приёма препарата Эрлотиниб КРКА и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидами неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности, поэтому следует избегать одновременного их применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Эрлотиниб КРКА эти лекарственные средства следует принимать не менее чем за 4 часа до или через 2 часа после приёма суточной дозы препарата Эрлотиниб КРКА.

Препарат Эрлотиниб КРКА содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, тяжёлая лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба у беременных женщин. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку в ходе исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и использовать надёжные методы контрацепции во время лечения препаратом Эрлотиниб КРКА, по крайней мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Не проводилось никаких исследований для оценки влияния эрлотиниба на выработку молока или наличие эрлотиниба в грудном молоке. Поскольку потенциал нанесения вреда младенцу, находящемуся на грудном вскармливании, неизвестен, матери следует предостерегать от грудного вскармливания во время приёма препарата Эрлотиниб КРКА и в течение по крайней мере двух недель после применения его последней дозы.

Фертильность

Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных был показан эффект на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводились, однако применение эрлотиниба не ассоциируется с нарушениями умственной деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Эрлотиниб КРКА должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Неделенный рак легкого

Перед началом лечения препаратом Эрлотиниб КРКА пациентам с распространенным или метастатическим НДРЛ, ранее не получавшим химиотерапию, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза препарата Эрлотиниб КРКА составляет 150 мг 1 раз в сутки, принимают не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Рак поджелудочной железы

Рекомендуемая доза препарата Эрлотиниб КРКА составляет 100 мг 1 раз в сутки, принимают не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию по медицинскому применению гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4–8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Эрлотиниб КРКА (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозы дозу препарата следует уменьшать поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Эрлотиниб КРКА выпускается в дозировках 25 мг, 100 мг и 150 мг.

При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения функции печени

Эрлотиниб элиминируется через печеночный метаболизм и выводится с желчью. Хотя экспозиция эрлотиниба была приблизительно одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Эрлотиниб КРКА у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата необходимо уменьшить или прекратить лечение. Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетатная трансаминаза) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пируватная трансаминаза) > 5 × верхней границы нормы (ВГН)) не изучались, поэтому применять препарат Эрлотиниб КРКА таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции почек не изучались (концентрация креатинина сыворотки в 1,5 раза выше ВГН). С учетом фармакокинетических данных коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Эрлотиниб КРКА пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек не рекомендуется.

Применение у пациентов, которые курят

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %. Максимальная переносимая доза препарата Эрлотиниб КРКА для пациентов с НДРЛ, которые курят, составляет 300 мг. Для дозы 300 мг не было продемонстрировано улучшения эффективности во второй линии лечения после неэффективности химиотерапии по сравнению с рекомендуемой дозой 150 мг у пациентов, продолжающих курить. Данные о безопасности были сопоставимы для доз 300 и 150 мг, однако у пациентов, получавших более высокую дозу эрлотиниба, наблюдалось значительное увеличение частоты высыпаний, интерстициального заболевания легких и диареи. Пациентам, продолжающим курить, рекомендуется прекратить курение (см. разделы «Фармакокинетика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Особенности применения»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба по зарегистрированным показаниям у пациентов в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Эрлотиниб КРКА детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Однократный пероральный прием Эрлотиниба КРКА в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами и до 1600 мг пациентами с раком переносился удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата 2 раза в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась только после нескольких дней приема. Согласно данным этих исследований, при превышении рекомендуемой дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, высыпания и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение

При подозрении на передозировку лечение прекращают и проводят симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Оценка безопасности эрлотиниба основана на данных более чем 1500 пациентов, получавших по крайней мере одну дозу 150 мг эрлотиниба в виде монотерапии, и на данных более чем 300 пациентов, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг или 150 мг в комбинации с гемцитабином.

Монотерапия НМРЛ

Первая линия лечения пациентов с мутациями EGFR

В открытом рандомизированном исследовании III фазы (ML20650) с участием 154 пациентов безопасность эрлотиниба при применении в первой линии лечения пациентов с НМРЛ и наличием мутаций, активирующих рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR), была оценена у 75 пациентов.

Наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея, большинство из которых имели 1 и 2 степень тяжести и не требовали отмены препарата. Полная информация о степени и частоте сыпи и диареи по всем клиническим исследованиям доступна в разделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Поддерживающая терапия

В двух других двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях III фазы ВО18192 (SATURN) и BO25460 (IUNO) препарат Эрлотиниб КРКА применяли в качестве поддерживающей терапии после химиотерапии первой линии. Эти исследования проводились с участием в общей сложности 1532 пациентов с распространенным, рецидивирующим или метастатическим НМРЛ после стандартной химиотерапии первой линии на основе препаратов платины. Новых сигналов о безопасности выявлено не было.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших препарат Эрлотиниб КРКА в исследованиях ВО18192 и BO25460, были сыпь и диарея.

Вторая и последующие линии лечения

В рандомизированном двойном слепом исследовании BR.21 (препарат Эрлотиниб КРКА назначался как вторая линия терапии) наиболее частыми побочными реакциями были сыпь и диарея, большинство из которых имели 1 и 2 степень тяжести и проходили без вмешательства. Среднее время до появления сыпи — 8 дней, до начала диареи — 12 дней.

Рак поджелудочной железы (одновременное применение эрлотиниба с гемцитабином)

Наиболее частыми побочными реакциями в базовом исследовании РА.3 с участием пациентов с раком поджелудочной железы, получавших эрлотиниб в дозе 100 мг в комбинации с гемцитабином, были утомляемость, сыпь и диарея. Среднее время до появления сыпи — 10 дней, до начала диареи — 15 дней соответственно.

Сводная таблица побочных реакций

Частота побочных реакций, наблюдавшихся в ходе клинических испытаний и постмаркетинговых исследований, о которых сообщалось при применении эрлотиниба отдельно или в комбинации с химиотерапией, обобщена в таблице 1. Побочные реакции на лекарственный препарат приведены по классам систем органов по MedDRA. Для определения частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 1

Резюме побочных реакций в ходе клинических испытаний и постмаркетинговых исследований по частоте:

*Дополнительную информацию см. в разделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Высыпания

Высыпания, включая акнеформный дерматит. В целом высыпания проявляются в виде легкой или умеренной эритематозной и папулезно-пустулезной сыпи, которая может возникать или усиливаться на участках, подвергающихся воздействию солнца. Пациентам, находящимся на солнце, может быть рекомендовано носить защитную одежду и/или использовать солнцезащитный крем (например, содержащий минералы).

Диарея

Диарея может привести к обезвоживанию, гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе летальным исходам (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2: Сводка частоты и степени высыпаний и диареи, наблюдавшихся в каждом клиническом исследовании

1 Отмена

2 Модификация дозирования

Инфекции

Тяжелые инфекции с нейтропенией или без нее, включая пневмонию, сепсис и флегмону.

Изменения со стороны ресниц

Изменения включают врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

Включая ИЗЛ со смертельными исходами у пациентов, получавших эрлотиниб для лечения НМРЛ или других прогрессирующих солидных опухолей (см. раздел «Особенности применения»). Более высокую частоту наблюдали у пациентов в Японии (см. раздел «Особенности применения»).

Желудочно-кишечные кровотечения

Включая летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях некоторые случаи были связаны с одновременным применением варфарина, а некоторые — с сопутствующим применением НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перфорации желудочно-кишечного тракта также включали летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения результатов функциональных печеночных проб

Отклонения включали повышение аланинаминотрансферазы [АЛТ], аспартатаминотрансферазы [АСТ] и билирубина. Случаи были в основном легкой или средней степени тяжести, носили временный характер или были связаны с метастазами в печень.

Печеночная недостаточность

Включая летальные случаи. Факторы риска могут включать сопутствующие заболевания печени или сопутствующий прием гепатотоксических препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром Стивенса-Джонсона/Токсический эпидермальный некролиз

Включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Для лекарственного средства не требуется специальный температурный режим хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

КРKA-ФАРМА д.о.о./KRKA-FARMA d.o.o.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

В. Холевца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия/V. Holjevca 20/Е, 10450 Jastrebarsko, Croatia.