Erlotinib Krka

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ERLONAT KRKA (Erlotinib KRKA)

Composición:

Principio activo: erlotinib;

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg, 100 mg o 150 mg de erlotinib en forma de clorhidrato de erlotinib;

Excipientes: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, laurilsulfato sódico, croscarmelosa sódica (tipo A), silicato cálcico, estearato magnésico;

Recubrimiento de película: mezcla recubridora: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), talco, propilenglicol; óxido de hierro rojo (E 172) – solo en comprimidos de 100 mg; óxido de hierro amarillo (E 172) – solo en comprimidos de 25 mg y 100 mg.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 25 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color amarillo pálido, con bordes biselados y grabado "25" en un lado del comprimido.

Comprimidos de 100 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color rosa anaranjado pálido, con bordes biselados y grabado "100" en un lado del comprimido.

Comprimidos de 150 mg: comprimidos redondos, biconvexos, recubiertos con película, de color blanco o casi blanco, con bordes biselados y grabado "150" en un lado del comprimido.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Erlotinib. Código ATC: L01EB02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Erlotinib es un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico/receptor de tipo 1 del factor de crecimiento epidérmico humano (EGFR, también conocido como HER1). Erlotinib provoca una marcada inhibición de la fosforilación intracelular de EGFR. EGFR se expresa en la superficie celular tanto de células normales como tumorales. En modelos preclínicos, la inhibición de la tirosina fosforilada de EGFR conduce a la detención del crecimiento y a la muerte celular.

Las mutaciones que activan EGFR pueden provocar una activación constante de las vías de señalización antiapoptóticas y proliferativas. La alta eficacia de erlotinib para bloquear la transmisión de señales mediada por EGFR en tumores positivos para mutaciones EGFR se explica por la fuerte unión de erlotinib al sitio de unión de ATP en el dominio de quinasa mutado. Al bloquear la transmisión descendente de señales, se detiene la proliferación celular y se induce la muerte celular mediante apoptosis natural. En modelos murinos con sobreexpresión de estas mutaciones que activan EGFR, se observa una regresión tumoral.

Farmacocinética.

Absorción

La concentración máxima de erlotinib en plasma sanguíneo (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 4 horas tras la administración oral. Un estudio realizado con voluntarios sanos permitió estimar la biodisponibilidad absoluta del medicamento, que es del 59 %. La exposición tras la administración oral puede aumentar bajo la influencia de los alimentos.

Disposición

Erlotinib tiene un volumen de distribución aparente medio de 232 L y se distribuye en los tejidos tumorales humanos. En un estudio con 4 pacientes (3 con carcinoma no microcítico de pulmón [CNMP] y 1 con cáncer de laringe) que recibieron Erlotinib KRKA a una dosis de 150 mg/día, las muestras tumorales obtenidas durante la cirugía en el día 9 contenían erlotinib en el tejido con una concentración media de 1185 ng/g de tejido. Esto equivale en promedio al 63 % (rango: 5–161 %) de la concentración plasmática máxima en estado de equilibrio. Los metabolitos activos primarios estuvieron presentes en el tumor con una concentración media de 160 ng/g de tejido, lo que equivale a un promedio general del 113 % (rango: 88–130 %) de la concentración plasmática máxima estable en estado de equilibrio. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 95 %. Erlotinib se une a la albúmina sérica y al alfa-1-glicoproteína ácida (AAG).

Metabolismo

Erlotinib se metaboliza en el hígado por acción de los citocromos del sistema del citocromo P450, principalmente mediante la participación de las enzimas CYP3A4 y, en menor grado, CYP1A2. El metabolismo extrah hepático de erlotinib ocurre por acción de CYP3A4 en el intestino delgado; CYP1A1 en los pulmones y CYP1B1 en el tejido tumoral también podrían estar implicados en la depuración metabólica de erlotinib. El metabolismo ocurre por tres vías: 1) O-dimetilación de una o ambas cadenas laterales seguida de oxidación a ácidos carboxílicos; 2) oxidación de la porción acetilénica de la molécula seguida de hidrólisis a ácidos arilcarboxílicos; 3) hidroxilación aromática del grupo fenilacetilénico. Los metabolitos primarios de erlotinib, OSI-420 y OSI-413, formados por la O-demetilación de una de las cadenas laterales, tienen una actividad comparable a la de erlotinib en ensayos preclínicos in vitro y en modelos tumorales in vivo. Estos metabolitos están presentes en plasma en concentraciones inferiores al 10 % de la concentración de erlotinib, y su farmacocinética es similar a la de erlotinib.

Eliminación

Los metabolitos de erlotinib se excretan principalmente por heces (>90 %), y una pequeña cantidad de la dosis oral administrada se elimina por vía renal (aproximadamente 9 %). Menos del 2 % de la dosis oral administrada se excreta como sustancia activa sin cambios. Un análisis farmacocinético poblacional con 591 pacientes que recibieron Erlotinib KRKA como monoterapia mostró que el aclaramiento aparente medio fue de 4,47 L/hora, con una mediana del período de semivida de 36,2 horas. Por lo tanto, se puede esperar que el tiempo para alcanzar la concentración plasmática en estado de equilibrio sea de aproximadamente 7–8 días.

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Según los datos de un análisis farmacocinético poblacional, no se observaron dependencias clínicamente relevantes entre el aclaramiento aparente previsto y la edad, el peso corporal, el sexo o la etnia del paciente. La farmacocinética de erlotinib dependió de parámetros como la concentración sérica de bilirrubina total, AAG y el hábito actual de fumar. Se observó una reducción del aclaramiento de erlotinib con el aumento de la concentración de bilirrubina total y AAG. La relevancia clínica de este fenómeno es desconocida. Sin embargo, en los fumadores se observa un aclaramiento acelerado de erlotinib, lo que fue confirmado en un estudio farmacocinético de dosis única de erlotinib 150 mg en pacientes no fumadores y fumadores actuales. La concentración máxima geométrica media fue de 1056 ng/mL en no fumadores y 689 ng/mL en fumadores, con una razón media entre no fumadores y fumadores del 65,2 % (IC 95 %: 44,3 – 95,9; p=0,031). El valor geométrico medio del AUC0-inf fue de 18726 ng•h/mL en no fumadores y 6718 ng•h/mL en fumadores, con una razón media del 35,9 % (IC 95 %: 23,7 – 54,3; p <0,0001). La concentración geométrica media (C24 h) fue de 288 ng/mL en no fumadores y 34,8 ng/mL en fumadores, con una razón media del 12,1 % (IC 95 %: 4,82 – 30,2; p=0,0001).

En el estudio principal de fase III, la concentración plasmática mínima en estado de equilibrio en pacientes fumadores con CNMP fue de 0,65 µg/mL (n=16), lo que es dos veces menor que en pacientes exfumadores o no fumadores (1,28 µg/mL, n=108). Esto se asoció con un aumento del 24 % en el aclaramiento plasmático de erlotinib.

En un estudio de fase I con escalonamiento de dosis en pacientes con CNMP que fumaban durante el estudio, el análisis farmacocinético en estado de equilibrio mostró un aumento dosis-proporcional en la exposición a erlotinib tras aumentar la dosis de Erlotinib KRKA de 150 mg a la dosis máxima tolerada de 300 mg. La concentración plasmática mínima en estado de equilibrio tras la dosis de 300 mg en fumadores continuos en este estudio fue de 1,22 µg/mL (n=17) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Basándose en los resultados de estudios farmacocinéticos, se recomienda a los fumadores que dejen de fumar durante el tratamiento con Erlotinib KRKA, ya que de lo contrario podría producirse una reducción en la concentración plasmática del fármaco.

Según los datos de un análisis farmacocinético poblacional, la exposición a erlotinib aumentó aproximadamente un 11 % en presencia de medicamentos opioides.

Un segundo análisis farmacocinético poblacional se realizó utilizando datos de erlotinib obtenidos en 204 pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib en combinación con gemcitabina. Este análisis mostró que las covariables que afectaban al aclaramiento de erlotinib en pacientes con cáncer de páncreas fueron prácticamente las mismas que en análisis farmacocinéticos previos con monoterapia. No se identificaron nuevos efectos de covariables. La administración concomitante de gemcitabina no influye en el aclaramiento plasmático de erlotinib.

Pediátrico

No se han realizado estudios específicos en niños.

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada.

Alteraciones de la función hepática

Erlotinib se elimina principalmente por vía hepática. En pacientes con tumores sólidos y alteraciones hepáticas moderadas (puntuación de Child-Pugh de 7–9 puntos), los valores geométricos medios del AUC0-t y de la Cmax de erlotinib fueron 27000 ng•h/mL y 805 ng/mL, respectivamente, en comparación con 29300 ng•h/mL y 1090 ng/mL en pacientes con función hepática normal, incluidos aquellos con cáncer primario de hígado o metástasis hepáticas. Aunque la Cmax fue estadísticamente significativamente menor en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No existen datos sobre el efecto de la disfunción hepática grave en la farmacocinética de erlotinib. En el análisis farmacocinético poblacional, el aumento de la concentración sérica de bilirrubina total se asoció con una velocidad de eliminación más lenta de erlotinib.

Alteraciones de la función renal

Erlotinib y sus metabolitos se excretan por vía renal en cantidades insignificantes: menos del 9 % de la dosis única se elimina por orina. En el análisis farmacocinético poblacional no se observó una relación clínicamente relevante entre el aclaramiento de erlotinib y el aclaramiento de creatinina. No existen datos en pacientes con aclaramiento de creatinina <15 mL/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Línea de tratamiento inicial en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR.

Erlotinib KRKA también está indicado como tratamiento de mantenimiento en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR que presenten enfermedad estable tras la quimioterapia de primera línea.

Erlotinib KRKA también está indicado para el tratamiento del CPNM localmente avanzado o metastásico tras la ineffectividad de al menos un régimen previo de quimioterapia. En pacientes con tumores sin mutaciones activadoras del EGFR, Erlotinib KRKA está indicado cuando no existen otras opciones terapéuticas adecuadas.

Al prescribir Erlotinib KRKA, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada. No se ha demostrado beneficio en supervivencia ni otros efectos clínicamente significativos del tratamiento en pacientes con tumores que carecen de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) según los resultados del estudio inmunohistoquímico.

Cáncer de páncreas

Tratamiento del cáncer de páncreas metastásico en combinación con gemcitabina.

Al prescribir Erlotinib KRKA, se deben considerar los factores relacionados con la supervivencia prolongada.

No se ha demostrado beneficio en supervivencia en pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al erlotinib o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Erlotinib y otros sustratos del CYP

El erlotinib es un inhibidor potente del CYP1A1 y un inhibidor moderadamente potente del CYP3A4 y del CYP2C8, así como un inhibidor potente de la glucuronidación UGT1A1 in vitro.

El significado fisiológico de la inhibición potente del CYP1A1 es desconocido debido a la expresión muy limitada del CYP1A1 en los tejidos humanos.

Al administrar erlotinib con ciprofloxacino, un inhibidor moderadamente potente del CYP1A2, la exposición al erlotinib (AUC) aumentó un 39 %, mientras que la Cmax no cambió estadísticamente de forma significativa. De forma similar, la AUC de los metabolitos activos aumentó un 60 % y un 48 % para la AUC y la Cmax, respectivamente. No se ha establecido el significado clínico de este aumento de exposición. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar Erlotinib KRKA con ciprofloxacino o con inhibidores potentes del CYP1A2 (por ejemplo, con fluvoxamina). Si aparecen reacciones adversas relacionadas con el erlotinib, se puede reducir la dosis del medicamento.

El tratamiento previo o la administración concomitante de Erlotinib KRKA no provocó cambios en el aclaramiento de los sustratos prototípicos del CYP3A4, midazolam y eritromicina. Sin embargo, se observó una reducción en la biodisponibilidad oral del midazolam hasta un 24 %. En otro estudio clínico se demostró que el erlotinib no afecta a la farmacocinética del sustrato del CYP3A4/2C8, paclitaxel, cuando se administra conjuntamente. Por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones significativas con el aclaramiento de otros sustratos del CYP3A4.

La inhibición de la glucuronidación puede provocar interacciones con medicamentos que son sustratos de la UGT1A1 y que se eliminan exclusivamente mediante esta vía metabólica. En pacientes con bajo nivel de expresión de la UGT1A1 o con trastornos genéticamente determinados de la glucuronidación (por ejemplo, síndrome de Gilbert), puede producirse un aumento de la concentración sérica de bilirrubina, por lo que su tratamiento requiere precaución.

El erlotinib se metaboliza en el hígado mediante citocromos hepáticos, principalmente por las enzimas CYP3A4 y, en menor medida, por la CYP1A2. El metabolismo extrah hepático mediado por la CYP3A4 en el intestino delgado, la CYP1A1 en los pulmones y la CYP1B1 en el tejido tumoral también puede contribuir potencialmente al aclaramiento metabólico del erlotinib. Pueden existir interacciones potenciales con sustancias activas que se metabolizan bajo la influencia de estas enzimas o que son sus inductores o inhibidores.

Los inhibidores potentes de la actividad del CYP3A4 reducen el metabolismo del erlotinib y aumentan su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con ketoconazol (200 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días), un inhibidor potente del CYP3A4, provocó un aumento de la exposición al erlotinib (86 % en la AUC y 69 % en la Cmax). Debe tenerse precaución al administrar Erlotinib KRKA con inhibidores potentes del CYP3A4, especialmente con antifúngicos del tipo azol (ketoconazol, itraconazol, voriconazol), inhibidores de la proteasa, eritromicina, claritromicina. En caso de desarrollarse toxicidad, debe reducirse la dosis de Erlotinib KRKA.

Los inductores potentes de la actividad del CYP3A4 aumentan el metabolismo del erlotinib y reducen significativamente su concentración en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib y rifampicina (600 mg por vía oral una vez al día durante 7 días), un inductor potente del CYP3A4, provocó una reducción de la mediana de la AUC del erlotinib en un 69 %. Cuando se administra rifampicina conjuntamente con una dosis única de 450 mg de Erlotinib KRKA, la exposición media al erlotinib (AUC) representa el 57,5 % de la observada tras una dosis única de Erlotinib KRKA de 150 mg sin tratamiento con rifampicina. Debe evitarse la administración concomitante de Erlotinib KRKA con inductores del CYP3A4. A los pacientes que requieran tratamiento concomitante con Erlotinib KRKA y un inductor potente del CYP3A4 (como la rifampicina), se debe considerar aumentar la dosis de Erlotinib KRKA hasta 300 mg con estrecha vigilancia del paciente (incluyendo la función renal, hepática y los niveles séricos de electrolitos). Si el medicamento es bien tolerado durante más de 2 semanas, la dosis puede aumentarse hasta 450 mg con control riguroso de la seguridad. La exposición al erlotinib puede reducirse al administrar conjuntamente con otros inductores del CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, preparaciones que contienen hipérico). La administración de estos medicamentos en combinación con erlotinib requiere precaución. Siempre que sea posible, se deben considerar medicamentos alternativos que no sean inductores potentes del CYP3A4.

Erlotinib y anticoagulantes derivados de la cumarina

Se han observado aumentos del tiempo de protrombina internacional normalizado (TPIN) y hemorragias, incluyendo casos aislados con desenlace letal, al administrar Erlotinib KRKA junto con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluyendo warfarina. A los pacientes que reciben anticoagulantes del grupo de derivados de la cumarina se les debe controlar regularmente el tiempo de protrombina o el TPIN.

Erlotinib y estatinas

Al administrar conjuntamente Erlotinib KRKA y estatinas, puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis, aunque raramente.

Erlotinib y pacientes fumadores

Los resultados de un estudio farmacocinético en pacientes no fumadores y en fumadores actuales mostraron que el hábito de fumar reduce la AUCinf, la Cmax y la concentración de erlotinib en plasma a las 24 horas en un factor de 2,8; 1,5 y 9 veces, respectivamente. Por lo tanto, se debe animar a los fumadores a dejar de fumar lo antes posible antes de iniciar el tratamiento con Erlotinib KRKA, debido a la reducción de la concentración de erlotinib en plasma si continúan fumando. Según los datos del estudio CURRENTS, no se encontraron evidencias de beneficio con una dosis más alta de erlotinib de 300 mg en comparación con la dosis recomendada de 150 mg en fumadores activos. Los datos de seguridad fueron comparables entre las dosis de 300 mg y 150 mg, aunque se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad pulmonar intersticial y diarrea en pacientes que recibieron dosis más altas de erlotinib (véase las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso», «Modo de administración y dosis»).

Erlotinib e inhibidores de la glucoproteína P

El erlotinib es sustrato del transportador de sustancias activas glucoproteína P. La administración concomitante de Erlotinib KRKA con inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ciclosporina y verapamilo) puede provocar alteraciones en la distribución y/o eliminación del erlotinib. No se han establecido las consecuencias de esta interacción, especialmente respecto al sistema nervioso central, por ejemplo, efectos tóxicos. Debe tenerse precaución en tales situaciones.

Erlotinib y medicamentos que afectan al pH

El erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superiores a 5. Los medicamentos que afectan al pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal pueden influir en la solubilidad del erlotinib y su biodisponibilidad. Al administrar conjuntamente Erlotinib KRKA con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, la AUC y la Cmax del erlotinib se redujeron en un 46 % y un 61 %, respectivamente. El Tmax ni el periodo de semivida se modificaron. Al administrar conjuntamente Erlotinib KRKA con ranitidina (300 mg), un antagonista del receptor H2, la AUC y la Cmax del erlotinib se redujeron en un 33 % y un 54 %, respectivamente. Es poco probable que un aumento de la dosis de Erlotinib KRKA al administrar conjuntamente con medicamentos similares compense la reducción de su exposición. Sin embargo, cuando Erlotinib KRKA se administró 2 horas antes o 10 horas después de la administración de ranitidina (150 mg dos veces al día), la AUC y la Cmax del erlotinib se redujeron solo en un 15 % y un 17 %, respectivamente. No se ha estudiado el efecto de los antiácidos sobre la absorción del erlotinib, aunque es posible que se altere la absorción del erlotinib, lo que podría provocar una reducción de los niveles plasmáticos del mismo. Por lo tanto, debe evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Si es necesaria la terapia con antiácidos durante el tratamiento con Erlotinib KRKA, estos medicamentos deben administrarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Erlotinib KRKA. Si se prescribe ranitidina, su administración debe alternarse con la de Erlotinib KRKA: el medicamento debe tomarse al menos 2 horas antes o 10 horas después de la administración de ranitidina.

Erlotinib y gemcitabina

En un estudio de fase Ib no se observó un efecto significativo de la gemcitabina sobre la farmacocinética del erlotinib ni del erlotinib sobre la farmacocinética de la gemcitabina.

Erlotinib y carboplatino/paclitaxel

El erlotinib aumenta la concentración de platino en plasma. En un estudio clínico, la administración concomitante de erlotinib con carboplatino y paclitaxel provocó un aumento estadísticamente significativo del 10,6 % en la AUC0-48 de platino total, aunque esto no tiene relevancia clínica. En la práctica clínica, pueden existir otros factores concomitantes que provoquen un aumento de la exposición al carboplatino, como la alteración de la función renal. No se observó un efecto significativo del carboplatino o del paclitaxel sobre la farmacocinética del erlotinib.

Erlotinib y capecitabina

La capecitabina puede provocar un aumento de la concentración del erlotinib. Tras la administración de erlotinib en combinación con capecitabina, se observó un aumento estadísticamente significativo de la AUC del erlotinib y un aumento marginal de la Cmax en comparación con los valores obtenidos en otro estudio en el que el erlotinib se administró como monoterapia. No se observó un efecto significativo del erlotinib sobre la farmacocinética de la capecitabina.

Erlotinib e inhibidores del proteasoma

Debido al mecanismo de acción, se podría esperar que los inhibidores del proteasoma, incluyendo el bortezomib, afecten a la acción de los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el erlotinib. Datos clínicos limitados y resultados de estudios preclínicos que muestran la degradación del EGFR mediada por el proteasoma apoyan esta posibilidad.

Características de uso.

Realización de pruebas para mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico

Al considerar el uso de Erlotinib KRKA como tratamiento de primera línea o tratamiento de mantenimiento de carcinoma no microcítico (CNMC) localmente avanzado o metastásico, es importante determinar el estado de mutación del EGFR del paciente.

Debe realizarse una prueba bien validada, fiable y sensible, con un umbral predefinido de positividad para determinar el estado de mutación del EGFR, utilizando ya sea ADN tumoral obtenido de una muestra de tejido o ADN libre circulante (cfADN) obtenido de una muestra de sangre (plasma), de acuerdo con la práctica médica local.

Si se utiliza una prueba de cfADN basada en plasma y el resultado es negativo para mutaciones activadoras, debe realizarse una prueba en tejido si es posible, ya que existe la posibilidad de resultados falsos negativos con pruebas basadas en plasma.

Uso en pacientes fumadores

Se debe aconsejar a los fumadores que dejen de fumar, ya que la concentración plasmática de erlotinib en fumadores está reducida en comparación con la de pacientes no fumadores. Es probable que el grado de reducción de la concentración plasmática de erlotinib sea clínicamente significativo (ver secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han observado casos infrecuentes de eventos similares a enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo eventos con resultado letal, en pacientes con CNMC, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados que recibieron Erlotinib KRKA. En el estudio fundamental BR.21 en pacientes con CNMC que recibieron placebo o Erlotinib KRKA, la frecuencia de EPI fue del 0,8 % en cada grupo. La frecuencia de eventos similares a EPI en pacientes con cáncer de páncreas que recibieron Erlotinib KRKA y gemcitabina fue del 2,5 % en comparación con el 0,4 % en el grupo que recibió gemcitabina y placebo. La frecuencia general de casos en pacientes que recibieron Erlotinib KRKA, incluyendo estudios no controlados y estudios con quimioterapia concomitante, es del 0,6 % en comparación con el 0,2 % en pacientes que recibieron placebo. Los eventos similares a EPI incluyeron neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por reacciones de hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), infiltración pulmonar y alveolitis, que ocurrieron desde varios días hasta varios meses después del inicio del tratamiento con Erlotinib KRKA. A menudo estuvieron presentes factores asociados con quimioterapia concomitante o previa, radioterapia, enfermedades pulmonares parenquimatosas previas, metástasis pulmonares o infección. Se observó una frecuencia elevada de EPI (aproximadamente el 5 % con una tasa de mortalidad del 1,5 %) entre pacientes de origen japonés.

Ante el desarrollo de nuevos síntomas o el empeoramiento de síntomas pulmonares preexistentes de origen desconocido (disnea, tos y fiebre), el tratamiento con Erlotinib KRKA debe suspenderse temporalmente hasta determinar la causa. Los pacientes que reciben tratamiento concomitante con erlotinib y gemcitabina deben ser monitoreados cuidadosamente por posible toxicidad similar a EPI. En caso de desarrollar EPI, debe suspenderse definitivamente el uso de Erlotinib KRKA y administrarse el tratamiento necesario (ver sección «Reacciones adversas»).

Diárea, deshidratación, desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal

La diarrea (incluyendo casos muy raros con resultado letal) se ha observado en aproximadamente el 50 % de los pacientes que recibieron tratamiento con Erlotinib KRKA. En caso de diarrea grave o moderada, se debe administrar, por ejemplo, loperamida. En algunos casos, puede ser necesario reducir la dosis del medicamento. Durante los estudios clínicos, la dosis se redujo escalonadamente en 50 mg. No se ha estudiado la reducción de dosis en incrementos de 25 mg. En caso de diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos que conlleven deshidratación, se debe suspender temporalmente Erlotinib KRKA y tomar las medidas adecuadas para corregir la deshidratación (ver sección «Reacciones adversas»). Rara vez se han notificado casos de hipocaliemia e insuficiencia renal (incluyendo casos con resultado letal). Algunos casos se debieron a deshidratación grave por diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que en otros casos la interpretación se complicó por quimioterapia concomitante. En casos más graves o persistentes de diarrea o casos que conduzcan a deshidratación, especialmente en grupos de pacientes con factores de riesgo (uso concomitante de otros medicamentos, presencia de síntomas o enfermedades u otros factores de predisposición, incluyendo edad avanzada), el uso de Erlotinib KRKA debe interrumpirse y se deben tomar medidas adecuadas para la rehidratación intravenosa intensiva del paciente. En pacientes con riesgo de deshidratación también se debe controlar la función renal y los niveles de electrolitos, incluyendo potasio, en suero sanguíneo.

Hepatotoxicidad

Durante el uso de erlotinib se han notificado casos graves de daño hepático inducido por medicamentos (DILI), incluyendo hepatitis, hepatitis aguda e insuficiencia hepática (incluyendo casos letales). Los factores de riesgo pueden incluir enfermedades hepáticas preexistentes o el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos. Durante el tratamiento con erlotinib se recomienda realizar controles periódicos de la función hepática. Se debe aumentar la frecuencia de monitoreo de la función hepática en pacientes con insuficiencia hepática preexistente o obstrucción de las vías biliares. A los pacientes que presenten síntomas que puedan indicar daño hepático se debe realizar una evaluación clínica inmediata y medir los parámetros de función hepática. En caso de alteraciones significativas de la función hepática, se debe suspender temporalmente el uso de Erlotinib KRKA (ver sección «Reacciones adversas»). No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteraciones graves de la función hepática.

Perforaciones gastrointestinales

Los pacientes que toman Erlotinib KRKA pertenecen a un grupo de riesgo elevado de desarrollar perforación gastrointestinal, que ocurre raramente (incluyendo casos aislados con resultado letal). El riesgo aumentado de perforación gastrointestinal se observó en pacientes que recibieron tratamiento concomitante con agentes antiangiogénicos, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o quimioterapia basada en taxanos, así como en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. En caso de perforación gastrointestinal, el tratamiento con Erlotinib KRKA debe suspenderse definitivamente (ver sección «Reacciones adversas»).

Lesiones cutáneas bulosas y exfoliativas

Durante el tratamiento con Erlotinib KRKA se han observado lesiones cutáneas bulosas, ampollares y exfoliativas, incluyendo casos muy raros de síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron letales (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de lesiones cutáneas bulosas, ampollares o exfoliativas, el tratamiento con Erlotinib KRKA se suspende temporalmente o se interrumpe definitivamente. A los pacientes con lesiones cutáneas bulosas y exfoliativas se les debe realizar evaluación para infecciones cutáneas y recibir tratamiento según las recomendaciones locales.

Alteraciones oculares

Los pacientes que presenten signos y síntomas característicos de queratitis, como aparición aguda o empeoramiento de: inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor y/o enrojecimiento ocular, deben ser derivados inmediatamente a consulta con un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerosa, el tratamiento con Erlotinib KRKA se suspende temporalmente o definitivamente. Ante el diagnóstico de queratitis, se debe evaluar cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos de continuar el tratamiento con Erlotinib KRKA. Erlotinib KRKA debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para el desarrollo de queratitis y formación de úlceras. Se han observado muy raramente casos de perforación o formación de úlceras corneales durante el tratamiento con Erlotinib KRKA (ver sección «Reacciones adversas»).

Interacción con otros medicamentos

Los potentes inductores de las enzimas CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib, mientras que los potentes inhibidores de CYP3A4 pueden provocar un aumento de la toxicidad. Se debe evitar la administración concomitante de Erlotinib KRKA con medicamentos de estos tipos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Otras formas de interacción

Erlotinib presenta una solubilidad reducida a pH superior a 5. Los medicamentos que alteran el pH en las partes superiores del tracto gastrointestinal (TGI), como inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2 o antiácidos, pueden afectar la solubilidad de erlotinib y, por tanto, su biodisponibilidad. Es poco probable que un aumento de la dosis de Erlotinib KRKA durante la administración concomitante de estos medicamentos compense la reducción de su exposición. Se debe evitar la administración concomitante de Erlotinib KRKA con inhibidores de la bomba de protones. Las consecuencias de la administración concomitante de erlotinib con antagonistas de los receptores H2 y antiácidos son desconocidas, pero es posible una reducción de la biodisponibilidad; por lo tanto, se debe evitar su uso simultáneo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si es necesario tratar con antiácidos durante el uso de Erlotinib KRKA, estos medicamentos deben administrarse al menos 4 horas antes o 2 horas después de la dosis diaria de Erlotinib KRKA.

Erlotinib KRKA contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros como intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Eliminación de medicamento no utilizado y medicamento caducado.
La entrada del medicamento en el medio ambiente debe minimizarse. No se debe desechar el medicamento por aguas residuales ni en desechos domésticos. Para su eliminación debe utilizarse el denominado «sistema de recogida de residuos», si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado signos de teratogenicidad ni anomalías del parto. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos negativos sobre el embarazo, ya que en estudios en animales se observó un aumento de la letalidad embrionofetal. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Mujeres en edad fértil

Se recomienda a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento con Erlotinib KRKA y al menos durante 2 semanas después de finalizar el tratamiento. El tratamiento de una mujer embarazada solo debe continuar si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Período de lactancia

No se sabe si erlotinib se excreta en la leche materna humana. No se han realizado estudios para evaluar el efecto de erlotinib sobre la producción de leche ni la presencia de erlotinib en la leche materna. Dado que el potencial de daño al lactante amamantado es desconocido, se debe advertir a la madre que no amamante durante el tratamiento con Erlotinib KRKA y durante al menos dos semanas después de la última dosis administrada.

Fertilidad

Los estudios en animales indican ausencia de alteración de la fertilidad. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de efectos adversos sobre la fertilidad, ya que en estudios en animales se observaron efectos sobre los parámetros reproductivos. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria; sin embargo, el uso de erlotinib no se asocia con alteraciones cognitivas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Erlotinib KRKA debe ser supervisado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Cáncer de pulmón no microcítico

Antes de iniciar el tratamiento con Erlotinib KRKA, se debe realizar un análisis de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico que no hayan recibido previamente quimioterapia.

La dosis recomendada de Erlotinib KRKA es de 150 mg una vez al día, administrada al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

Cáncer de páncreas

La dosis recomendada de Erlotinib KRKA es de 100 mg una vez al día, administrada al menos una hora antes o dos horas después de las comidas, en combinación con gemcitabina (véase también el prospecto de gemcitabina, indicaciones – cáncer de páncreas).

Si durante las primeras 4-8 semanas de tratamiento no aparecen erupciones cutáneas, se debe considerar la conveniencia de continuar el tratamiento con Erlotinib KRKA (véase la sección «Farmacodinámica»).

Si fuera necesaria una ajuste de la dosis, esta debe reducirse progresivamente en incrementos de 50 mg (véase la sección «Precauciones de uso»).

Erlotinib KRKA está disponible en presentaciones de 25 mg, 100 mg y 150 mg.

Cuando se administre simultáneamente con sustratos o moduladores del CYP3A4, puede ser necesaria una ajuste de la dosis (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteración de la función hepática

El erlotinib se elimina mediante metabolismo hepático y se excreta por la bilis. Aunque la exposición al erlotinib fue aproximadamente similar en pacientes con alteración hepática de grado moderado (7-9 puntos según la escala Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal, debe tenerse precaución al administrar Erlotinib KRKA en pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversas graves, debe reducirse la dosis o interrumpirse el tratamiento. No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (AST/SGOT [aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico-oxalacética sérica] y ALT/SGPT [alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico-pirúvica sérica] > 5 × límite superior normal [LSN]). Por lo tanto, no se recomienda el uso de Erlotinib KRKA en estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se han estudiado la seguridad y eficacia del medicamento en pacientes con alteración de la función renal (concentración de creatinina sérica 1,5 veces superior al límite normal). En base a los datos farmacocinéticos, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada (véase la sección «Farmacocinética»). No se recomienda el uso de Erlotinib KRKA en pacientes con alteración renal grave.

Uso en pacientes fumadores

Fumar reduce la exposición al erlotinib en un 50-60 %. La dosis máxima tolerada de Erlotinib KRKA en pacientes con CPNM fumadores es de 300 mg. No se ha demostrado una mayor eficacia con la dosis de 300 mg frente a la dosis recomendada de 150 mg en el tratamiento de segunda línea tras la ineficacia de la quimioterapia en pacientes que continúan fumando. Los datos de seguridad fueron comparables entre las dosis de 300 mg y 150 mg, aunque en los pacientes que recibieron la dosis más alta de erlotinib se observó un aumento significativo en la frecuencia de erupciones cutáneas, enfermedad intersticial del pulmón y diarrea. Se recomienda a los pacientes que continúan fumando que dejen de hacerlo (véanse las secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de erlotinib en pacientes menores de 18 años con las indicaciones registradas. No se recomienda el uso de Erlotinib KRKA en niños.

Sobredosis.

Síntomas

La administración oral única de Erlotinib KRKA en dosis de hasta 1000 mg en voluntarios sanos y hasta 1600 mg en pacientes con cáncer fue bien tolerada. La tolerabilidad de la administración múltiple del fármaco dos veces al día a una dosis de 200 mg en voluntarios sanos empeoró solo tras varios días de tratamiento. Según los datos de estos estudios, en caso de superar la dosis recomendada podrían presentarse reacciones adversas graves, como diarrea, erupciones cutáneas y, probablemente, aumento de los niveles de transaminasas hepáticas.

Tratamiento

En caso de sospecha de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento y se debe iniciar un tratamiento sintomático.

Reacciones adversas

Descripción breve del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad del erlotinib se basa en datos de más de 1500 pacientes que recibieron al menos una dosis de 150 mg de erlotinib como monoterapia, y en datos de más de 300 pacientes que recibieron erlotinib a dosis de 100 mg o 150 mg en combinación con gemcitabina.

Monoterapia en CPNM

Línea de tratamiento inicial en pacientes con mutaciones EGFR

En un estudio abierto, aleatorizado, de fase III (ML20650) con participación de 154 pacientes, la seguridad del erlotinib administrado como tratamiento de primera línea en pacientes con CPNM y mutaciones que activan el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) fue evaluada en 75 pacientes.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea y diarrea, la mayoría de grado 1 y 2, que no requirieron la interrupción del tratamiento. La información completa sobre la gravedad y frecuencia de la erupción y la diarrea en todos los estudios clínicos está disponible en la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante.

Terapia de mantenimiento

En otros dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de fase III (BO18192 [SATURN] y BO25460 [IUNO]), el medicamento Erlotinib KRKA se utilizó como terapia de mantenimiento tras la quimioterapia de primera línea. Estos estudios se realizaron con un total de 1532 pacientes con CPNM avanzado, recurrente o metastásico, tras una quimioterapia estándar de primera línea basada en fármacos de platino. No se identificaron nuevas señales de seguridad.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en los pacientes tratados con Erlotinib KRKA en los estudios BO18192 y BO25460 fueron erupción cutánea y diarrea.

Segunda línea y posteriores líneas de tratamiento

En un estudio aleatorizado, doble ciego, BR.21 (en el que Erlotinib KRKA se administró como segunda línea de tratamiento), las reacciones adversas más frecuentes fueron erupción cutánea y diarrea, la mayoría de grado 1 y 2, que desaparecieron sin intervención. El tiempo medio hasta la aparición de erupción fue de 8 días y hasta el inicio de diarrea fue de 12 días.

Cáncer de páncreas (administración concomitante de erlotinib con gemcitabina)

Las reacciones adversas más frecuentes en el estudio fundamental PA.3, que incluyó pacientes con cáncer de páncreas que recibieron erlotinib a dosis de 100 mg en combinación con gemcitabina, fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. El tiempo medio hasta la aparición de erupción fue de 10 días y hasta el inicio de diarrea fue de 15 días, respectivamente.

Tabla resumida de reacciones adversas

La frecuencia de reacciones adversas durante los ensayos clínicos y los estudios poscomercialización, notificadas con el uso de erlotinib solo o en combinación con quimioterapia, se resume en la Tabla 1. Las reacciones adversas al medicamento se presentan por clases de sistemas orgánicos según MedDRA. Los criterios siguientes se utilizan para determinar la frecuencia de las reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); y no conocidas (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 1

Resumen de reacciones adversas durante ensayos clínicos y estudios poscomercialización según frecuencia:

Infecciones e infestaciones
Muy frecuente	infecciones*
Trastornos del metabolismo y nutrición
Muy frecuente	anorexia, pérdida de peso
Trastornos psiquiátricos
Muy frecuente	depresión
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuente	neuropatía, cefalea
Trastornos oculares
Muy frecuente	queratoconjuntivitis seca
Frecuente	queratitis, conjuntivitis
No frecuente	alteraciones de los párpados*
Muy raro	perforación de la córnea, formación de úlceras corneales, uveítis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuente	disnea, tos
Frecuente	epistaxis
No frecuente	enfermedad pulmonar intersticial (EPI)*
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente	diarrea*, náuseas, vómitos, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia
Frecuente	hemorragias gastrointestinales*
No frecuente	perforaciones gastrointestinales*
Raro	pneumatosis intestinal
Trastornos hepáticos y biliares
Muy frecuente	Alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas*
Raro	insuficiencia hepática*, hepatitis
No conocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)	Hepatitis aguda
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuente	erupción cutánea*, prurito
Frecuente	alopecia, sequedad de la piel, paroniquia, foliculitis, acné/dermatitis acnéiforme, grietas en la piel
No frecuente	hirsutismo, alteraciones de las cejas, fragilidad y pérdida de uñas, reacciones cutáneas de leve gravedad, tales como hiperpigmentación
Raro	síndrome eritrodisestésico palmo-plantar
Muy raro	síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica*
Trastornos renales y urinarios
Frecuente	insuficiencia renal
No frecuente	nefritis, proteinuria
Trastornos generales
Muy frecuente	fatiga, fiebre, escalofríos

*Para obtener información adicional, véase la sección «Descripción de reacciones adversas individuales» más abajo.

Descripción de reacciones adversas individuales

Erupción cutánea

Erupción cutánea, incluyendo dermatitis acniforme. En general, la erupción se presenta como una erupción eritematosa y papulo-pustulosa leve o moderada, que puede aparecer o intensificarse en áreas expuestas al sol. A los pacientes expuestos al sol se les puede recomendar usar ropa protectora y/o aplicar crema solar (por ejemplo, que contenga minerales).

Diárea

La diarrea puede provocar deshidratación, hipokalemia e insuficiencia renal, incluyendo casos fatales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 2: Resumen de la frecuencia y gravedad de la erupción cutánea y la diarrea observadas en cada estudio clínico

Estudio	Indicación	Erupción (%)					Diárea (%)
		Frecuencia			Acciones tomadas		Frecuencia			Acciones tomadas
		Cualquiera	3	4	Interr.1	Mod.2	Cualquiera	3	4	Interr.1	Mod.2
ML20650	NSCLC	80	9	0	1	11	57	4	0	1	7
BO18192	NSCLC	49,2	6,0	0	1	8,3	20,3	1,8	0	<1	3
BO25460	NSCLC	39,4	5,0	0	0	5,6	24,2	2,5	0	0	2,8
BR.21	NSCLC	75	9		1	6	54	6		1	1
PA.3	Cáncer de páncreas	-	5		1	2	-	5		1	2

1. Suspensión

2. Modificación de la dosis

Infecciones

Infecciones graves con o sin neutropenia, incluyendo neumonía, sepsis y celulitis.

Cambios en los párpados

Los cambios incluyen el crecimiento invertido de los párpados, hipertricosis y engrosamiento de los mismos.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Incluyendo EPI con casos fatales en pacientes que recibieron erlotinib para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico o de otros tumores sólidos progresivos (ver sección «Instrucciones de uso»). Se observó una frecuencia más alta en pacientes en Japón (ver sección «Instrucciones de uso»).

Hemorragias gastrointestinales

Incluyendo resultados fatales (ver sección «Instrucciones de uso»). En estudios clínicos, algunos casos estuvieron asociados con la administración concomitante de warfarina, y otros con el uso simultáneo de AINEs (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Las perforaciones del tracto gastrointestinal también incluyeron resultados fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Alteraciones en los resultados de las pruebas funcionales hepáticas

Las alteraciones incluyeron aumento de alaninaminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina. Los casos fueron principalmente de grado leve o moderado, de carácter temporal o relacionados con metástasis hepáticas.

Insuficiencia hepática

Incluyendo casos fatales. Los factores de riesgo pueden incluir enfermedades hepáticas subyacentes o el uso concomitante de medicamentos hepatotóxicos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólisis epidérmica tóxica

Incluyendo casos fatales (ver sección «Instrucciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No se requieren condiciones especiales de temperatura para el almacenamiento del medicamento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

KRKA-FARMA d.o.o. / KRKA-FARMA d.o.o.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croacia / V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia.