Erlotynib Krka

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU Erlotynib Krka DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNIE

Skład:

substancja czynna: erlotinib;

1 tabletka powlekana powłoką filmową zawiera 25 mg lub 100 mg, lub 150 mg erlotynibu w postaci chlorowodorku erlotynibu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, sodu laurylosiarczan, sodu glikolian skrobi (typ A), wapnia krzemian, magnezu stearyna;

powłoka filmowa: mieszanina powłokowa: hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), talk, glikol propylenowy; czerwony tlenek żelaza (E 172) – wyłącznie w tabletach 100 mg; żółty tlenek żelaza (E 172) – wyłącznie w tabletach 25 mg i 100 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 25 mg: jasnożółte, okrągłe, nieco dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z zaokrąglonymi brzegami i oznaczeniem 25 po jednej stronie tabletu.

Tabletki 100 mg: jasnoróżowooranzowe, okrągłe, nieco dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z zaokrąglonymi brzegami i oznaczeniem 100 po jednej stronie tabletu.

Tabletki 150 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane powłoką filmową, z zaokrąglonymi brzegami i oznaczeniem 150 po jednej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR). Erlotynib. Kod ATC L01E B02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Erlotynib – inhibitor tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR, znany również jako HER1). Erlotynib wywołuje silne wewnątrzkomórkowe fosforylowanie EGFR. EGFR jest obecny na powierzchni komórek zarówno normalnych, jak i nowotworowych. W modelach przedklinicznych inhibicja fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zahamowania wzrostu komórek lub ich śmierci.

Mutacje aktywujące EGFR mogą prowadzić do trwałej aktywacji szlaków sygnałowych przeciwmających apoptozie i stymulujących proliferację. Wysoka skuteczność erlotynibu w blokowaniu przekazywania sygnału zależnego od EGFR w tych mutacjach EGFR-poz. guzach wynika z silnego wiązania erlotynibu z miejscem wiązania ATP w zmutowanym domenie kinazy EGFR. Poprzez blokadę przekazywania sygnału w dół łańcucha sygnałowego dochodzi do zahamowania proliferacji komórek oraz do indukcji śmierci komórek poprzez naturalną apoptozę. W modelach mysich z nadmierną ekspresją tych mutacji aktywujących EGFR obserwuje się regresję guzów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Maksymalne stężenie erlotynibu w osoczu (Cmax) osiągane jest około 4 godziny po podaniu doustnym. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników pozwoliły oszacować absolutną biodostępność leku na 59%. Eksposycja po podaniu doustnym może wzrastać pod wpływem pokarmu.

Rozkład

Erlotynib ma średni pozorny objętościowy rozkładu 232 l i rozprowadza się do tkanek nowotworowych człowieka. W badaniu z udziałem 4 pacjentów (3 z nieziarniczym rakiem płuc [NDRP] i 1 z rakiem krtani), którzy przyjmowali Erlotynib Krka w dawce 150 mg na dobę, próbki guza pobrane podczas operacji w 9. dniu zawierały erlotynib w średnim stężeniu 1185 ng/g tkanki. Odpowiada to średnio ogólnie 63% (zakres 5–161%) maksymalnego stężenia w osoczu w stanie równowagi. Podstawowe aktywne metabolity występowały w guzie w średnim stężeniu 160 ng/g tkanki, co odpowiada średnio ogólnie 113% (zakres 88–130%) równowagowego maksymalnego stężenia w osoczu. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 95%. Erlotynib wiąże się z albuminą surowicy i alfa-1-kwasowym glikoproteiną (AAG).

Metabolizm

Erlotynib metabolizowany jest w wątrobie przez cytochromy układu cytochromu, głównie za pośrednictwem enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm erlotynibu zachodzi pod wpływem CYP3A4 w jelicie cienkim; CYP1A1 w płucach oraz CYP1B1 w tkance nowotworowej mogą również uczestniczyć w metabolicznym klirensie erlotynibu. Metabolizm zachodzi trzema drogami: 1) O-demetylacja jednego lub obu łańcuchów bocznych z dalszym utlenieniem do kwasów karboksylowych; 2) utlenienie części acetylenowej cząsteczki z dalszym hydrolizem do kwasów arylkarboksylowych; 3) aromatyczne hydroksylowanie grupy fenyloacetylenowej. Podstawowe metabolity erlotynibu, OSI-420 i OSI-413, powstające w wyniku O-demetylacji jednego z łańcuchów bocznych, są porównywalne z erlotynibem pod względem aktywności w badaniach przedklinicznych in vitro oraz w modelach in vivo. Występują one we krwi w stężeniach mniejszych niż 10% stężenia erlotynibu, a ich farmakokinetyka jest podobna do farmakokinetyki erlotynibu.

Eliminacja

Metabolity erlotynibu wydalane są głównie z kałem (>90%), z nerkami wydzielana jest niewielka część doustnej dawki (około 9%). Mniej niż 2% doustnej dawki wydzielane jest w postaci substancji pierwotnej. Analiza populacyjna farmakokinetyki przeprowadzona u 591 pacjentów podczas monoterapii Erlotynibem Krka wykazała, że średni pozorny klirens wynosi 4,47 l/godz. z medianą okresu półtrwania 36,2 godziny. Można zatem oczekiwać, że czas osiągnięcia stężenia równowagowego w osoczu będzie wynosił około 7–8 dni.

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych

Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych zależności między przewidywanym pozornym klirens a wiekiem, masą ciała, płcią czy pochodzeniem etnicznym pacjenta. Farmakokinetyka erlotynibu zależała od takich czynników jak stężenie całkowitego bilirubiny w surowicy, AAG oraz aktualne palenie tytoniu. Stwierdzono obniżenie klirensu erlotynibu przy wzroście stężenia całkowitego bilirubiny i AAG. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Jednak u palaczy obserwuje się przyspieszony klirens erlotynibu, co zostało potwierdzone w badaniu farmakokinetycznym jednorazowej dawki erlotynibu 150 mg u pacjentów niepalących i aktualnych palaczy. Średnie geometryczne maksymalne stężenie wyniosło 1056 ng/ml u osób niepalących i 689 ng/ml u palaczy, a średnie stosunki u osób niepalących do palaczy wyniosły 65,2% (95% CI: 44,3–95,9; p=0,031). Średnie geometryczne AUC0-inf wyniosło 18726 ng•godz./ml u osób niepalących i 6718 ng•godz./ml u palaczy, ze średnim stosunkiem 35,9% (95% CI: 23,7–54,3; p<0,0001). Średnie geometryczne stężenie (C24 godz.) wyniosło 288 ng/ml u osób niepalących i 34,8 ng/ml u palaczy ze średnim stosunkiem 12,1% (95% CI: 4,82–30,2; p=0,0001).

W podstawowym badaniu fazy III u pacjentów palaczy z NDRP minimalne stężenie równowagowe w osoczu wyniosło 0,65 μg/ml (n=16), co jest dwa razy niższe niż u pacjentów, którzy wcześniej palili, lub osób niepalących (1,28 μg/ml, n=108). Towarzyszyło temu zwiększenie klirensu osoczowego erlotynibu o 24%.

W badaniu fazy I z eskalacją dawki u pacjentów z NDRP, którzy palili podczas badania, analiza farmakokinetyczna w stanie równowagi wykazała dawkowo-proporcjonalny wzrost ekspozycji na erlotynib po zwiększeniu dawki Erlotynibu Krka z 150 mg do maksymalnej dawki tolerowanej 300 mg. Stężenie równowagowe po dawce 300 mg u osób nadal palących w tym badaniu wyniosło 1,22 μg/ml (n=17) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych zaleca się, aby osoby palące zaprzestały palenia podczas przyjmowania Erlotynibu Krka, ponieważ w przeciwnym przypadku może dojść do zmniejszenia stężenia leku w osoczu.

Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetyki, przy jednoczesnym stosowaniu leków opioidowych ekspozycja na erlotynib wzrastała o około 11%.

Drugą analizę populacyjną farmakokinetyki przeprowadzono z wykorzystaniem danych dotyczących erlotynibu uzyskanych u 204 pacjentów z rakiem trzustki, którzy przyjmowali erlotynib w połączeniu z gemcytabiną. Analiza ta wykazała, że kowariancje wpływające na klirens erlotynibu u pacjentów z rakiem trzustki były praktycznie takie same jak w poprzednich analizach farmakokinetycznych w warunkach monoterapii. Nie stwierdzono nowych efektów kowariancji. Jednoczesne stosowanie gemcytabiny nie wpływa na klirens osoczowy erlotynibu.

Dzieci

Nie przeprowadzono specjalnych badań u dzieci.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku.

Zaburzenia funkcji wątroby

Erlotynib wydalany jest głównie przez wątrobę. U pacjentów z nowotworami litymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (ocena 7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) średnie geometryczne wartości AUC0-t i Cmax erlotynibu wyniosły odpowiednio 27000 ng•godz./ml i 805 ng/ml w porównaniu do 29300 ng•godz./ml i 1090 ng/ml u pacjentów z normalną funkcją wątroby, w tym u pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby lub przerzutami do wątroby. Choć Cmax była statystycznie istotnie niższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby, różnica ta nie jest uważana za klinicznie istotną. Brak danych dotyczących wpływu ciężkiej dysfunkcji wątroby na farmakokinetykę erlotynibu. W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki wzrost stężenia całkowitego bilirubiny w surowicy krwi był skojarzony z opóźnionym wydalaniem erlotynibu.

Zaburzenia funkcji nerek

Erlotynib i jego metabolity wydalane są przez nerki w niewielkich ilościach – mniej niż 9% dawki doustnej wydaje się z moczem. W trakcie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie zaobserwowano klinicznie istotnej zależności między klirens erlotynibu a klirens kreatyniny. Brak danych dotyczących pacjentów z klirens kreatyniny <15 ml/min.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC)

Leczenie pierwszego rzutu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z aktywującymi mutacjami EGFR.

Erlotynib Krka jest również wskazany jako leczenie utrzymujące u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z aktywującymi mutacjami EGFR, u których choroba była stabilna po chemioterapii pierwszego rzutu.

Erlotynib Krka jest również wskazany w leczeniu lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC po nieskutecznym leczeniu przynajmniej jedną wcześniejszą chemioterapią. Erlotynib Krka jest wskazany u pacjentów z guzami bez aktywujących mutacji EGFR, gdy inne opcje leczenia nie są odpowiednie.

Przy przepisywaniu leku Erlotynib Krka należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem. Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia ani innych klinicznie istotnych efektów leczenia u pacjentów z guzami nieposiadającymi receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) w wyniku badania immunohistochemicznego.

Rak trzustki

Leczenie przerzutowego raka trzustki w połączeniu z gemcytabiną.

Przy przepisywaniu leku Erlotynib Krka należy wziąć pod uwagę czynniki związane z przedłużonym przeżyciem.

Nie wykazano korzyści dotyczących przeżycia u pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem trzustki.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na erlotynib lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie wśród dorosłych.

Erlotynib i inne substraty CYP

Erlotynib jest silnym inhibitorem CYP1A1 i umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4 oraz CYP2C8, a także silnym inhibitorem glukuronidacji UGT1A1 in vitro.

Znaczenie fizjologiczne silnego hamowania CYP1A1 jest nieznane ze względu na bardzo ograniczoną ekspresję CYP1A1 w tkankach człowieka.

Podczas stosowania erlotynibu z cyprofloksacyną, umiarkowanie silnym inhibitorem CYP1A2, ekspozycja erlotynibu (AUC) wzrosła o 39%, natomiast Cmax nie uległa statystycznie istotnej zmianie. Podobnie AUC aktywnych metabolitów wzrosła odpowiednio o 60% i 48% dla AUC i Cmax. Kliniczne znaczenie takiego wzrostu ekspozycji nie jest ustalone. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Erlotynib Krka z cyprofloksacyną lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. z fluwoksaminą). W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z erlotynibem, dawkę leku można zmniejszyć.

Wcześniejsze leczenie lub współistniejące stosowanie leku Erlotynib Krka nie powodowało zmiany klirensu prototypowych substratów CYP3A4 – midazolamu i erytromycyny. Jednak zaobserwowano zmniejszenie biodostępności midazolamu po doustnym przyjęciu do 24%. W trakcie innego badania klinicznego wykazano, że erlotynib nie wpływa na farmakokinetykę substratu CYP3A4/2C8 – paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu. W związku z tym istotne interakcje z kliresem innych substratów CYP3A4 są mało prawdopodobne.

Hamowanie glukuronidacji może powodować interakcje z lekami, które są substratami UGT1A1 i wydalane wyłącznie za pośrednictwem tej drogi metabolicznej. U pacjentów z niskim poziomem ekspresji UGT1A1 lub genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami glukuronidacji (np. zespół Gilberta) może dojść do wzrostu stężenia bilirubiny w surowicy, dlatego ich leczenie wymaga ostrożności.

Erlotynib jest metabolizowany w wątrobie za pomocą cytochromów wątrobowych, głównie enzymów CYP3A4, w mniejszym stopniu – CYP1A2. Pozawątrobowy metabolizm za pomocą CYP3A4 w jelicie cienkim, CYP1A1 w płucach i CYP1B1 w tkance nowotworowej również potencjalnie przyczynia się do metabolicznego klirensu erlotynibu. Możliwe są potencjalne interakcje z substancjami czynnymi, które są metabolizowane przez te enzymy lub są ich induktorami lub inhibitorami.

Silne inhibitory aktywności CYP3A4 zmniejszają metabolizm erlotynibu i zwiększają jego stężenie w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne przyjmowanie erlotynibu z ketokonazolem (200 mg doustnie 2 razy dziennie przez 5 dni) – silnym inhibitorem CYP3A4 – spowodowało wzrost ekspozycji erlotynibu (o 86% AUC i o 69% Cmax). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Erlotynib Krka z silnymi inhibitorami CYP3A4, w szczególności z lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol), inhibitorami proteaz, erytromycyną, klaritromycyną. W przypadku rozwoju toksyczności należy zmniejszyć dawkę leku Erlotynib Krka.

Silne induktory aktywności CYP3A4 zwiększają metabolizm erlotynibu i znacząco zmniejszają jego stężenie w osoczu. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu i ryfampicyny (600 mg doustnie 1 raz dziennie przez 7 dni) – silnego induktora CYP3A4 – prowadzi do zmniejszenia mediany AUC erlotynibu o 69%. W warunkach jednoczesnego podania ryfampicyny z pojedynczą dawką 450 mg leku Erlotynib Krka średnia ekspozycja erlotynibu (AUC) wynosi 57,5% takiej po pojedynczym przyjęciu Erlotynibu Krka w dawce 150 mg bez terapii ryfampicyną. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Erlotynib Krka i induktorów CYP3A4. Pacjentom, którzy wymagają współistniejącego leczenia lekiem Erlotynib Krka i silnym induktorem CYP3A4 (takim jak ryfampicyna), należy rozważyć zwiększenie dawki leku Erlotynib Krka do 300 mg przy starannym obserwowaniu stanu pacjenta (w tym funkcji nerek, wątroby i poziomu elektrolitów surowicy krwi). Jeśli lek jest dobrze tolerowany przez ponad 2 tygodnie, dawkę można zwiększyć do 450 mg przy starannym monitorowaniu bezpieczeństwa stosowania. Zmniejszenie ekspozycji erlotynibu jest możliwe przy jednoczesnym stosowaniu z innymi induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, barbiturany, leki zawierające naparstnicę). Stosowanie tych leków w połączeniu z erlotynibem wymaga ostrożności. Jeśli to możliwe, należy przepisać leki alternatywne, które nie są silnymi induktorami CYP3A4.

Erlotynib i antykoagulancy pochodne kumaryny

Zauważono wzrost międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) i krwawień, w tym pojedyncze przypadki zakończone śmiercią, przy stosowaniu leku Erlotynib Krka i antykoagulantów pochodnych kumaryny, w tym warfaryny. Pacjentom otrzymującym antykoagulancy z grupy pochodnych kumaryny należy regularnie kontrolować czas protrombinowy lub INR.

Erlotynib i statyny

Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erlotynib Krka i statyn może wzrosnąć ryzyko wystąpienia miopatii indukowanej statynami, w tym rzadko występującego rabdomiolizy.

Erlotynib i pacjenci palący

Wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów niepalących i aktualnie palących wykazały, że palenie zmniejsza AUCinf, Cmax i stężenie erlotynibu w osoczu krwi po 24 godzinach odpowiednio 2,8; 1,5 i 9 razy. Dlatego palaczy należy zachęcać do rzucenia palenia jak najwcześniej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Erlotynib Krka ze względu na obniżenie stężenia erlotynibu w osoczu krwi przy kontynuowaniu palenia. Na podstawie danych badania CURRENTS nie wykazano żadnych dowodów na korzyści wyższej dawki erlotynibu 300 mg w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u aktywnych palaczy. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne między dawkami 300 mg i 150 mg, jednak zaobserwowano istotne zwiększenie częstości występowania wysypek, choroby śródmiążowej płuc i biegunki u pacjentów otrzymujących wyższe dawki erlotynibu (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób podania i dawki”).

Erlotynib i inhibitory białka P-glikoproteiny

Erlotynib jest substratem transporterów działających substancji białka P-glikoproteiny. Jednoczesne stosowanie leku Erlotynib Krka i inhibitorów białka P-glikoproteiny (np. cyklosporyny i werapamilu) może prowadzić do zaburzeń rozkładu i/lub wydalania erlotynibu. Skutki takiej interakcji, w szczególności dla układu nerwowego, np. wpływ toksyczny, nie są ustalone. Należy zachować ostrożność w takich sytuacjach.

Erlotynib i leki wpływające na pH

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i jego biodostępność. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erlotynib Krka z omeprazolem, inhibitorem pompy protonowej, AUC i Cmax erlotynibu zmniejszyły się odpowiednio o 46% i 61%. Przy tym Tmax ani okres półtrwania nie uległy zmianie. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Erlotynib Krka z ranitydyną (300 mg), antagonistą receptorów H2, AUC i Cmax erlotynibu zmniejszyły się odpowiednio o 33% i 54%. Mało prawdopodobne, aby zwiększenie dawki Erlotynibu Krka przy jednoczesnym przyjmowaniu z podobnymi lekami mogło skompensować zmniejszenie jego ekspozycji. Jednak w przypadkach, gdy Erlotynib Krka był przepisywany 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny (150 mg 2 razy dziennie), AUC i Cmax erlotynibu zmniejszyły się jedynie o 15% i 17% odpowiednio. Wpływ środków przeciwwskazowych na wchłanianie erlotynibu nie był badany, jednak możliwe jest zaburzenie wchłaniania erlotynibu, co może prowadzić do obniżenia poziomu erlotynibu w osoczu krwi. Dlatego należy unikać kombinacji erlotynibu z inhibitorami pompy protonowej. W razie potrzeby leczenia środkami przeciwwskazowymi podczas stosowania leku Erlotynib Krka, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki leku Erlotynib Krka. Jeśli przepisuje się ranitydynę, jej przyjmowanie należy naprzemiennie z przyjmowaniem Erlotynibu Krka: lek należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po przyjęciu ranitydyny.

Erlotynib i gemcytabina

W trakcie badania fazy Ib nie stwierdzono istotnego wpływu gemcytabiny na farmakokinetykę erlotynibu ani erlotynibu na farmakokinetykę gemcytabiny.

Erlotynib i karboplatyna/paklitaksel

Erlotynib zwiększa stężenie platyny w osoczu krwi. W badaniu klinicznym jednoczesne stosowanie erlotynibu z karboplatyną i paklitakselem prowadziło do statystycznie istotnego wzrostu ekspozycji ogólnej platyny AUC0-48 o 10,6%, jednak nie ma to znaczenia klinicznego. W praktyce klinicznej możliwe są inne współistniejące czynniki, które powodują wzrost ekspozycji karboplatyny, takie jak zaburzenia funkcji nerek. Nie zaobserwowano istotnego wpływu karboplatyny ani paklitakselu na farmakokinetykę erlotynibu.

Erlotynib i kapacytabina

Kapacytabina może powodować zwiększenie stężenia erlotynibu. Po przyjęciu erlotynibu w połączeniu z kapacytabiną zaobserwowano statystycznie istotny wzrost AUC erlotynibu i graniczny wzrost Cmax w porównaniu z wartościami uzyskanymi w innym badaniu, w którym erlotynib stosowano jako monoterapię. Nie wykazano istotnego wpływu erlotynibu na farmakokinetykę kapacytabiny.

Erlotynib i inhibitory proteasomów

Ze względu na mechanizm działania można oczekiwać, że inhibitory proteasomów, w tym bortezomib, będą wpływać na działanie inhibitorów receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR), w tym erlotynibu. Na korzyść takiego wpływu świadczą ograniczone dane kliniczne i wyniki badań przedklinicznych, które wykazały degradację EGFR pod wpływem proteasomów.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Badanie mutacji receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR)

Przed zastosowaniem Erlotynibu Krka jako leczenia pierwszoliniowego lub leczenia wspomagającego zaawansowanego lub przerzutowego nieoskrzelowego raka płuca (NSCLC) istotne jest ustalenie statusu mutacji EGFR u pacjenta.

Należy przeprowadzić dobrze zwalidowaną, wiarygodną i czułą metodę badawczą z ustalonym wcześniej progiem pozytywności w celu określenia statusu mutacji EGFR, stosując DNA guza uzyskane z próbki tkanki lub DNA krążącego (cfDNA) uzyskane z próbki krwi (plazmy), zgodnie z lokalną praktyką medyczną.

Jeśli stosuje się test cfDNA oparty na plazmie i wynik jest negatywny pod względem mutacji aktywujących, należy, jeśli to możliwe, przeprowadzić badanie tkanki, ponieważ istnieje ryzyko wyników fałszywie negatywnych w teście opartym na plazmie.

Stosowanie u pacjentów palących

Pacjentom palącym należy zalecić zaprzestanie palenia, ponieważ stężenie erlotynibu w osoczu krwi jest obniżone u palaczy w porównaniu z nietylakami. Stopień obniżenia stężenia erlotynibu w osoczu krwi jest prawdopodobnie klinicznie istotny (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Choroba płucna międzybłoniowa

Rzadko obserwowano przypadki objawów przypominających chorobę płucną międzybłoniową (ILD-podobne objawy), w tym zakończone śmiercią, u chorych na NSCLC, raka trzustki lub inne przerzutowe nowotwory lityczne leczone Erlotynibem Krka. W badaniu podstawowym BR.21 u pacjentów z NSCLC otrzymujących placebo lub Erlotynib Krka, częstość występowania ILD wynosiła 0,8% w każdej grupie. Częstość występowania objawów ILD-podobnych u chorych na raka trzustki otrzymujących Erlotynib Krka i gemcytabinę wynosiła 2,5% w porównaniu z 0,4% w grupie otrzymującej gemcytabinę i placebo. Ogólna częstość występowania przypadków u pacjentów leczonych Erlotynibem Krka, w tym w trakcie niekontrolowanych badań i badań z jednoczesnym stosowaniem chemioterapii, wynosiła 0,6% w porównaniu z 0,2% u pacjentów otrzymujących placebo. Objawy ILD-podobne obejmowały zapalenie płuc, zapalenie radiacyjne, zapalenie płuc z reakcji nadwrażliwości, zapalenie międzybłoniowe, chorobę płucną międzybłoniową, obturacyjny oskrzelit, włóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), infiltrację płuc oraz alweolit, które pojawiały się od kilku dni do kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii Erlotynibem Krka. Często występowały czynniki sprzyjające, takie jak współistniejące lub poprzednie leczenie chemioterapią, radioterapią, chorobami płuc parenchymatycznych w wywiadzie, przerzutami do płuc lub infekcją. Wysoka częstość ILD (około 5% ze śmiertelnością 1,5%) obserwowana była wśród pacjentów pochodzenia japońskiego.

W przypadku wystąpienia nowych i/lub nasilających się objawów ze strony płuc o nieznanej przyczynie (duszność, kaszel, gorączka) należy tymczasowo przerwać leczenie Erlotynibem Krka do ustalenia przyczyny. Pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie erlotynibem i gemcytabiną należy dokładnie monitorować pod kątem możliwego rozwoju toksyczności ILD-podobnej. W przypadku rozwoju ILD należy bezwzględnie odstawić Erlotynib Krka i zastosować odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Diaree, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek

Diaree (w tym bardzo rzadkie przypadki zakończone śmiercią) obserwowano u około 50% pacjentów leczonych Erlotynibem Krka. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub umiarkowanej diarei należy podać np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne jest zmniejszenie dawki leku. W trakcie badań klinicznych dawkę zmniejszano stopniowo o 50 mg. Zmniejszanie dawki o 25 mg nie było badane. W przypadku ciężkiej lub trwającej diarei, nudności, anoreksji lub wymiotów towarzyszących odwodnieniu należy przerwać leczenie Erlotynibem Krka i podjąć odpowiednie działania w celu skorygowania odwodnienia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Rzadko zgłaszano przypadki hipokaliemii i niewydolności nerek (w tym zakończone śmiercią). Niektóre przypadki były spowodowane ciężkim odwodnieniem w wyniku diarei, wymiotów i/lub anoreksji, podczas gdy w innych przypadkach interpretacja była utrudniona przez współistniejącą chemioterapię. W przypadku cięższych lub trwających przypadków diarei lub przypadków prowadzących do odwodnienia, szczególnie u grup pacjentów z czynnikami ryzyka (jednoczesne stosowanie innych leków, obecność objawów lub chorób lub innych czynników predysponujących, w tym wiek), należy przerwać leczenie Erlotynibem Krka i podjąć odpowiednie działania w celu intensywnej rehydratacji dożylnej pacjentów. U pacjentów z ryzykiem odwodnienia należy również monitorować funkcję nerek i poziom elektrolitów, w tym potasu, w surowicy krwi.

Hepatotoksyczność

Podczas stosowania erlotynibu zgłaszano poważne przypadki lekowo wywołanego uszkodzenia wątroby (DILI), w tym zapalenie wątroby, ostre zapalenie wątroby i niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne). Czynnikami ryzyka mogą być istniejące choroby wątroby lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych. Podczas leczenia erlotynibem zaleca się okresowe sprawdzanie funkcji wątroby. Należy zwiększyć częstotliwość monitorowania funkcji wątroby u pacjentów z istniejącą niewydolnością wątroby lub obturacją dróg żółciowych. Pacjentom zgłaszającym objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby należy przeprowadzić natychmiastową ocenę kliniczną i pomiar wskaźników funkcji wątroby. W przypadku wystąpienia wyraźnych zaburzeń funkcji wątroby należy tymczasowo przerwać stosowanie Erlotynibu Krka (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Przebicia przewodu pokarmowego

Pacjenci przyjmujący Erlotynib Krka należą do grupy zwiększonych ryzykiem przebicia przewodu pokarmowego, które występuje rzadko (w tym pojedyncze przypadki śmiertelne). Zwiększony ryzyko przebicia przewodu pokarmowego obserwowano u pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie lekami antyangiogennymi, kortykosteroidami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID) i/lub chemioterapią opartą na taksanach, a także u pacjentów z wrzodem żołądka lub chorobą divertykularną w wywiadzie. W przypadku wystąpienia przebicia przewodu pokarmowego leczenie Erlotynibem Krka należy bezwzględnie odstawić (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Urazy pęcherzykowe i egfoliatywne skóry

Podczas stosowania Erlotynibu Krka obserwowano urazy pęcherzykowe, pęcherzykowe i egfoliatywne skóry, w tym bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona/nekrolizy epidermalnej toksycznej, które w niektórych przypadkach były śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W przypadku wystąpienia pęcherzykowych, pęcherzykowych i egfoliatywnych uszkodzeń skóry leczenie Erlotynibem Krka należy tymczasowo wstrzymać lub całkowicie odstawić. Pacjentom z pęcherzykowymi i egfoliatywnymi uszkodzeniami skóry należy przeprowadzić badanie w kierunku zakażeń skóry i zastosować leczenie zgodnie z lokalnymi zaleceniami terapeutycznymi.

Zaburzenia narządu wzroku

Pacjentów, u których występują objawy charakterystyczne dla zapalenia rogówki, takie jak nagłe wystąpienie lub nasilenie stanów: zapalenie oka, łzawienie, światłowstręt, nieostre widzenie, ból i/lub zaczerwienienie oczu, należy natychmiast skierować na konsultację okulistyczną. W przypadku potwierdzenia rozpoznania owrzodzenia rogówki leczenie Erlotynibem Krka należy tymczasowo wstrzymać lub całkowicie odstawić. W przypadku rozpoznania zapalenia rogówki należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia Erlotynibem Krka. Erlotynib Krka należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zapaleniem rogówki, owrzodzeniem rogówki lub ciężkim suchym okiem w wywiadzie. Noszenie soczewek kontaktowych stanowi również czynnik ryzyka rozwoju zapalenia rogówki i powstawania owrzodzeń. Bardzo rzadko obserwowano przypadki przebicia lub powstawania owrzodzeń rogówki podczas stosowania Erlotynibu Krka (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Interakcje z innymi lekami

Silne induktory enzymów CYP3A4 mogą obniżać skuteczność erlotynibu, podczas gdy silne inhibitory CYP3A4 mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania Erlotynibu Krka z lekami tych typów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Inne formy interakcji

Erlotynib charakteryzuje się obniżoną rozpuszczalnością przy pH powyżej 5. Leki wpływające na pH w górnych odcinkach przewodu pokarmowego (GI), takie jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2, leki przeciwwskazowe, mogą wpływać na rozpuszczalność erlotynibu i tym samym na jego biodostępność. Mało prawdopodobne jest, że zwiększenie dawki Erlotynibu Krka podczas jednoczesnego przyjmowania tych leków może skompensować obniżoną ekspozycję. Należy unikać jednoczesnego przyjmowania Erlotynibu Krka z inhibitorami pompy protonowej. Skutki jednoczesnego stosowania erlotynibu z antagonistami receptorów H2 i lekami przeciwwskazowymi są nieznane, jednak możliwe jest zmniejszenie biodostępności, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W razie potrzeby leczenia lekami przeciwwskazowymi podczas stosowania Erlotynibu Krka, te leki należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 2 godziny po przyjęciu dobowej dawki Erlotynibu Krka.

Erlotynib Krka zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi problemami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężka niedostateczność laktozy lub niedostateczność wchłaniania glukozy-galaktozy.

Utylizacja nieużywanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności. Należy zminimalizować wprowadzanie leku do środowiska zewnętrznego. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do utylizacji należy wykorzystać tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli taki jest dostępny.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania erlotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały brak objawów działania teratogennego lub anomalii porodowych. Niemniej nie można wykluczyć ryzyka negatywnego wpływu na ciążę, ponieważ podczas badań na zwierzętach obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie ciąży i stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia Erlotynibem Krka, co najmniej przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia. Leczenie kobiety w ciąży należy kontynuować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy erlotynib wydzielany jest w mleku matki. Nie przeprowadzono żadnych badań mających na celu ocenę wpływu erlotynibu na produkcję mleka lub obecność erlotynibu w mleku matki. Ponieważ potencjalne ryzyko dla niemowlęcia karmionego piersią jest nieznane, matkę należy ostrzec przed karmieniem piersią podczas przyjmowania Erlotynibu Krka i przez co najmniej dwa tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Fekundacja

Badania na zwierzętach wskazują na brak zaburzeń płodności. Niemniej nie można wykluczyć możliwości niepożądanego wpływu na płodność, ponieważ badania na zwierzętach wykazały wpływ na wskaźniki rozrodcze. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami, jednak stosowanie erlotynibu nie wiąże się z zaburzeniami funkcji poznawczych.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Erlotynib Krka powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Erlotynib Krka pacjentom z zaawansowanym lub przerzutowym NDKRP, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, należy przeprowadzić analizę pod kątem mutacji receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR).

Zalecana dawka leku Erlotynib Krka wynosi 150 mg 1 raz na dobę, przyjmowane co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

Rak trzustki

Zalecana dawka leku Erlotynib Krka wynosi 100 mg 1 raz na dobę, przyjmowane co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku, w połączeniu z gemcytabiną (zob. również instrukcję do gemcytabiny, wskazania – rak trzustki).

Jeśli u pacjenta w ciągu pierwszych 4–8 tygodni leczenia nie pojawią się wysypki, należy rozważyć kontynuację terapii lekiem Erlotynib Krka (zob. sekcję „Farmakodynamika”).

W razie potrzeby korekcji dawki należy zmniejszać dawkę leku stopniowo, o 50 mg (zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Erlotynib Krka dostępny jest w dawkach 25 mg, 100 mg oraz 150 mg.

Podczas jednoczesnego stosowania substratów i modulatorów CYP3A4 może istnieć potrzeba korekcji dawki (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Erlotynib jest eliminowany drogą wątrobowego metabolizmu i wydalany z żółcią. Choć ekspozycja na erlotynib była zbliżona u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (7–9 punktów wg skali Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami o normalnej funkcji wątroby, należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Erlotynib Krka u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać leczenie. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (AST/SGOT (aspartaminotransferaza/peptydowa transaminaza glutaminianowa) oraz ALT/SGPT (alaninaminotransferaza/peptydowa transaminaza glutaminianowa-pirogronowa) > 5 × górny limit normy (GLN)) nie były badane, dlatego nie zaleca się stosowania leku Erlotynib Krka tym pacjentom (zob. sekcję „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek nie były badane (stężenie kreatyniny w surowicy o 1,5 razy wyższe niż GLN). Ze względu na dane farmakokinetyczne nie zaleca się korekcji dawki u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek lekkiego i średniego stopnia (zob. sekcję „Farmakokinetyka”). Nie zaleca się stosowania leku Erlotynib Krka pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek.

Stosowanie u pacjentów palących

Palenie zmniejsza ekspozycję na erlotynib o 50–60%. Maksymalna dawka dobrze tolerowana leku Erlotynib Krka u chorych z NDKRP, którzy palą, wynosi 300 mg. Dla dawki 300 mg nie wykazano poprawy skuteczności w leczeniu drugiej linii po nieskutecznej chemioterapii w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg u pacjentów, którzy nadal palą. Dane dotyczące bezpieczeństwa były porównywalne dla dawek 300 i 150 mg, jednak u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę erlotynibu obserwowano istotne zwiększenie częstości występowania wysypki, choroby międzywątrobnej płuc oraz biegunki. Pacjentom, którzy nadal palą, zaleca się zaprzestanie palenia (zob. sekcje „Farmakokinetyka”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania erlotynibu w zarejestrowanych wskazaniach u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Nie zaleca się stosowania leku Erlotynib Krka dzieciom.

Przedawkowanie.

Objawy

Jednorazowe doustne przyjęcie Erlotynibu Krka w dawkach do 1000 mg przez zdrowych ochotników oraz do 1600 mg przez pacjentów z nowotworem było dobrze tolerowane. Tolerancja wielokrotnego przyjmowania leku 2 razy na dobę w dawce 200 mg u zdrowych ochotników pogarszała się dopiero po kilku dniach przyjmowania. Zgodnie z danymi z tych badań, w przypadku przekroczenia zalecanej dawki możliwe są ciężkie działania niepożądane: biegunka, wysypka oraz prawdopodobnie podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych.

Leczenie

W przypadku podejrzenia przedawkowania leczenie należy przerwać i zastosować terapię objawową.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Ocena bezpieczeństwa erlotynibu opiera się na danych z ponad 1500 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 150 mg erlotynibu jako monoterapii oraz na danych z ponad 300 pacjentów, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg lub 150 mg w połączeniu z gemcytabiną.

Monoterapia NSCLC

Leczenie pierwszoliniowe pacjentów z mutacjami EGFR

W otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (ML20650) z udziałem 154 pacjentów, bezpieczeństwo erlotynibu stosowanego u pacjentów w leczeniu pierwszoliniowym z NSCLC i obecnością aktywujących mutacji receptora czynnika wzrostu naskórkowego (EGFR) oceniano u 75 pacjentów.

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi były wysypka i biegunka, z których większość była stopnia 1 i 2 ciężkości i nie wymagała odstawienia leku. Pełna informacja dotycząca stopnia i częstości występowania wysypki i biegunki we wszystkich badaniach klinicznych dostępna jest w sekcji „Opis wybranych pojedynczych reakcji ubocznych” poniżej.

Terapia wspomagająca

W dwóch innych podwójnych, ślepych, randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo fazy III, VO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO), lek Erlotynib Krka stosowano jako terapię wspomagającą po chemioterapii pierwszoliniowej. Badania przeprowadzono u ogółem 1532 pacjentów z zaawansowanym, nawracającym lub przerzutowym NSCLC po standardowej chemioterapii pierwszoliniowej opartej na lekach platynowych. Nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi obserwowanymi u pacjentów leczonych lekiem Erlotynib Krka w badaniach VO18192 i BO25460 były wysypka i biegunka.

Leczenie drugoliniowe i kolejne linie terapii

W randomizowanym, podwójnym, ślepych badaniu BR.21 (Erlotynib Krka stosowany jako terapia drugoliniowa) najczęstszymi reakcjami ubocznymi były wysypka i biegunka, z których większość była stopnia 1 i 2 ciężkości i ustępowała bez interwencji. Średni czas wystąpienia wysypki wynosił 8 dni, a początku biegunki – 12 dni.

Rak trzustki (stosowanie erlotynibu w połączeniu z gemcytabiną)

Najczęstszymi reakcjami ubocznymi w podstawowym badaniu PA.3 z udziałem pacjentów z rakiem trzustki, którzy otrzymywali erlotynib w dawce 100 mg w połączeniu z gemcytabiną, były zmęczenie, wysypka i biegunka. Średni czas wystąpienia wysypki wynosił 10 dni, a początku biegunki – 15 dni, odpowiednio.

Podsumowana tabela reakcji ubocznych

Częstość reakcji ubocznych obserwowanych podczas badań klinicznych i badań pozarejestrowych, o których zgłaszano po stosowaniu erlotynibu samodzielnego lub w połączeniu z chemioterapią, ujęto w tabeli 1. Reakcje uboczne na lek wymieniono według klas układów narządów według MedDRA. Do określenia częstości reakcji ubocznych stosuje się następujące kryteria: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10000); nieznane (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości reakcje uboczne są wymienione według malejącej ciężkości.

Tabela 1

Podsumowanie reakcji ubocznych podczas badań klinicznych i badań pozarejestrowych według częstości:

*Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Opis poszczególnych działań niepożądanych” poniżej.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Ostrze

Ostrze, w tym zapalenie skóry typu trądzikowatego. Ogólnie ostrze objawia się łagodnym lub umiarkowanym wysiękiem rumieniowym i grudkowo-żylastym, które może się pojawić lub nasilić w miejscach narażonych na działanie słońca. Pacjentom przebywającym na słońcu może być zalecane noszenie ochronnego ubrania i/lub stosowanie kremu przeciwsłonecznego (np. zawierającego minerały).

Biegunka

Biegunka może prowadzić do odwodnienia, hipokaliemii i niewydolności nerek, w tym przypadków śmiertelnych (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 2: Podsumowanie częstości i nasilenia ostrza i biegunki obserwowanych w każdym badaniu klinicznym

1Odstąpienie

2Modyfikacja dawkowania

Infekcje

Ciężkie infekcje z towarzyszącą neutropenią lub bez, w tym zapalenie płuc, sepsa i zapalenie tkanki podskórnej.

Zmiany rzęs

Zmiany obejmują wrost rzęs, nadmierny wzrost i pogrubienie rzęs.

Choroba płuc typu interstycjalnego (IPF)

W tym choroba płuc typu interstycjalnego z przypadkami śmiertelnymi u pacjentów leczonych erlotynibem wskutek naczyniaka płaskokomórkowego raka płuca lub innych postępujących nowotworów litych (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»). Wyższe częstości obserwowano u pacjentów w Japonii (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Krwawienia przewodu pokarmowego

W tym przypadki śmiertelne (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»). W badaniach klinicznych niektóre przypadki były związane z jednoczesnym stosowaniem warfaryny, inne – z jednoczesnym stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (patrz punkt «Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji»). Przypadki perforacji przewodu pokarmowego również obejmowały przypadki śmiertelne (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Odchylenia wyników funkcji wątroby

Odchylenia obejmowały podwyższenie alaninotransaminazy [ALT], asparaginianotransaminazy [AST] i bilirubiny. Przypadki były głównie lekkiego lub średniego stopnia ciężkości, nosiły charakter tymczasowy lub były związane z przerzutami do wątroby.

Niewydolność wątroby

W tym przypadki śmiertelne. Czynniki ryzyka mogą obejmować choroby współistniejące wątroby lub jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Zespół Stevensa-Johnsona/Zespół toksycznego zespół martwicy nabłonka

W tym przypadki śmiertelne (patrz punkt «Szczególne środki ostrożności»).

Zgłaszanie podejrzeń o działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzeń o działania niepożądane po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Lek nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blisterze; po 3 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

KRKA-FARMA d.o.o./KRKA-FARMA d.o.o.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Chorwacja/V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croatia.