Эпобиокрин

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭПОБИОКРИН (Epobiocrinum)

Состав:

действующее вещество: Epoetin alfa;

1 мл раствора содержит рекомбинантный эритропоэтин человека 1000 МЕ или 2000 МЕ, или 4000 МЕ, или 10 000 МЕ;

вспомогательные вещества: альбумин человека, натрия цитрат, натрия хлорид, кислота лимонная моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антианемические средства. Эритропоэтин.

Код АТХ В03Х А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Рекомбинантный эритропоэтин человека по биологической и иммунологической активности соответствует эритропоэтину человека — природному гликопротеиновому гормону, который играет роль фактора, стимулирующего митоз, и является гормоном, стимулирующим эритропоэз — процесс формирования эритроцитов из стволовых клеток-предшественников. У здорового человека в норме эритропоэтин синтезируется почками (90 %) и купферовскими клетками печени (10 %). Уровень его синтеза определяется степенью насыщения крови кислородом. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток в зрелые эритроциты. Его действие реализуется на ранних стадиях эритропоэза — на уровне кластерообразующих единиц-эритроцитов и колониеобразующих единиц-эритроцитов, а затем — на уровне проэритробласта, эритробласта и ретикулоцита (чувствительность этих клеток к эритропоэтину пропорциональна степени их зрелости). Эритропоэтин нормализует уровень гемоглобина и гематокрита и устраняет симптомы, связанные с анемией.

Молекулярная масса эпоэтина альфа составляет приблизительно 30 600 дальтон. Белковая часть составляет около 60 % молекулярной массы и содержит 165 аминокислот. К белку присоединены четыре углеводных цепи посредством трёх N-гликозидных связей и одной О-гликозидной связи.

Фармакокинетика.

Внутривенное введение. При внутривенном введении препарата период полувыведения у лиц с нормальной функцией почек составляет около 4 часов; у пациентов с нарушением функции почек — около 5 часов. Период полувыведения у детей составляет около 6 часов.

Подкожное введение. Концентрации в плазме при подкожном введении значительно ниже, чем при внутривенном. При подкожном введении концентрация препарата в крови нарастает медленно и достигает максимума через 12–18 часов после введения. Максимальная концентрация в плазме крови при подкожном введении ниже, чем при внутривенном (примерно на 1/20 от величины).

Кумулятивного эффекта нет, то есть измеряемые концентрации эритропоэтина в сыворотке остаются на одинаковом уровне независимо от того, проводится определение концентрации препарата через 24 часа после первой инъекции или через 24 часа после последней.

Отсутствуют данные о том, может ли рекомбинантный человеческий эритропоэтин проникать через плацентарный барьер или в грудное молоко; однако через гематоэнцефалический барьер это вещество не проникает.

Период полувыведения при подкожном введении составляет около 24 часов.

Биодоступность препарата при подкожном введении значительно ниже, чем при внутривенном, и составляет приблизительно 20 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение симптоматической анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью:

• лечение анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, у детей и взрослых пациентов, находящихся на гемодиализе, и у взрослых пациентов, находящихся на перитонеальном диализе;
• лечение тяжелой анемии почечного происхождения, сопровождающейся клиническими симптомами, у взрослых пациентов с почечной недостаточностью, которые еще не проходили гемодиализ.

Лечение анемии и снижение объема необходимых гемотрансфузий у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу немиеломной опухоли, злокачественной лимфомы или множественной миеломы, и у которых повышен риск трансфузии, оцениваемый по общему состоянию пациента (в т.ч. сердечно-сосудистое состояние, существующая анемия до начала химиотерапии).

Эпобиокрин можно применять в рамках программы предоперационного депонирования у пациентов перед значительными хирургическими вмешательствами с умеренными проявлениями анемии (уровень гемоглобина 10–13 г/дл (6,2–8,1 ммоль/л), отсутствие дефицита железа) для облегчения забора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливании крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного забора без применения эпоэтина альфа.

Эпобиокрин применяют взрослым пациентам с легкой и средней степенью анемии (гемоглобин в пределах 10–13 г/дл при отсутствии дефицита железа) перед проведением обширных ортопедических операций с ожидаемой средней степенью кровопотери (900–1800 мл крови) для уменьшения потребности в аллогенных гемотрансфузиях и облегчения восстановления системы эритропоэза.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Развитие истинной эритроцитарной аплазии в результате лечения эпоэтином альфа (см. раздел «Особенности применения»).

Неконтролируемая гипертензия.

Противопоказания, связанные с программой забора аутологичной крови у пациентов, получающих эпоэтин альфа.

Тяжелые коронарные, периферически-артериальные, каротидные или цереброваскулярные заболевания, а также недавно перенесенный инфаркт миокарда или инсульт у пациентов, которым планируется проведение плановой ортопедической хирургии, но которые не участвовали в программе забора аутологичной крови. Невозможность применения адекватной антикоагулянтной профилактики у хирургических пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нет данных, указывающих на то, что лечение эпоэтином альфа влияет на метаболизм других лекарственных средств.

Лекарственные средства, замедляющие эритропоэз, могут снижать ответ на лечение эпоэтином альфа.

Поскольку циклоспорин связывается с эритроцитами, существует возможность лекарственного взаимодействия. При одновременном применении Эпобиокрина и циклоспорина следует контролировать его уровень в крови и, при необходимости, корректировать дозу.

Не существует подтвержденных данных о взаимодействии между эпоэтином альфа и Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) или ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) в отношении гематологической дифференцировки или пролиферации опухолевых клеток in vitro в образце биопсии.

У пациенток с метастатическим раком молочной железы подкожное применение эпоэтина альфа в дозе 40000 МЕ/мл одновременно с трастузумабом в дозе 6 мг/кг не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения.

Артериальное давление следует постоянно контролировать у всех пациентов во время лечения Эпобиокрином. Препарат с осторожностью применяют пациентам с не леченной гипертензией или недостаточным контролем гипертонии. При лечении Эпобиокрином может возникнуть необходимость начать или усилить антигипертензивную терапию. Если давление не удается контролировать, применение эпоэтина альфа следует прекратить.

Случаи гипертонического криза с энцефалопатией и судорогами, требовавшие немедленного осмотра врача и назначения интенсивной терапии, также наблюдались и у пациентов с нормальным или низким артериальным давлением в начале лечения. Следует обращать особое внимание на появление внезапной мигренеподобной стреляющей головной боли, которая может быть сигналом тревоги (см. раздел «Побочные реакции»).

Эпоэтин альфа следует с осторожностью применять пациентам с эпилепсией, случаями судорог в анамнезе или медицинскими состояниями, которые являются факторами риска развития судорог, такими как инфекции ЦНС или метастазы в мозг.

Эпоэтин альфа следует с осторожностью применять пациентам с хронической печеночной недостаточностью. Безопасность применения эпоэтина альфа у этой категории пациентов не установлена.

У пациентов, получающих эритропоэтиностимулирующие лекарственные средства, наблюдается повышенный риск сосудистых заболеваний с тромботическими осложнениями (см. раздел «Побочные реакции»), включая венозный и артериальный тромбоз и эмболию (в т.ч. со смертельным исходом), а именно тромбоз глубоких вен, легочную эмболию, тромбоз вен сетчатки и инфаркт миокарда. Также сообщалось о случаях инсультов (включая ишемический инсульт, геморрагический инсульт и транзиторные ишемические атаки).

Перед началом лечения эпоэтином альфа следует тщательно взвесить риски сосудистых заболеваний с тромботическими осложнениями, особенно у пациентов с имеющимися факторами риска, включая избыточную массу тела и наличие сосудистых заболеваний в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия и инсульт).

Следует тщательно контролировать уровень гемоглобина у всех пациентов из-за потенциального повышенного риска тромбоэмболических осложнений и летального исхода при применении препарата при уровне гемоглобина выше целевого в показаниях к применению.

Во время лечения возможно умеренное дозозависимое увеличение количества тромбоцитов в пределах нормы. Этот показатель снижается в течение дальнейшего курса лечения. Также были сообщения о случаях тромбоцитоза. Рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов в течение первых 8 недель лечения.

Все другие причины анемии (дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина В12, отравление алюминием, инфекция или воспаление, потеря крови, гемолиз или фиброз костного мозга любого происхождения) необходимо установить и вылечить до начала терапии эпоэтином альфа и перед решением увеличить дозировку. В большинстве случаев значения ферритина в сыворотке крови снижались одновременно с повышением уровня гематокрита. Чтобы гарантировать оптимальный ответ на лечение эпоэтином альфа, необходимо обеспечить адекватное поступление железа (см. раздел «Способ применения и дозы»):

• пациентам с хронической почечной недостаточностью рекомендуется прием железа (200–
  300 мг/сут для взрослых и 100–200 мг/сут для детей перорально в пересчете на элементарное железо), если уровень ферритина в сыворотке крови ниже 100 нг/мл;
• пациентам с онкологическими заболеваниями рекомендуется прием железа (200–300 мг/сут перорально в пересчете на элементарное железо), при насыщенности трансферрина ниже 20 %;
• пациентам, участвующим в программе отбора аутологичной крови, рекомендуется прием железа (200 мг/сут перорально в пересчете на элементарное железо) за несколько недель до начала отбора аутологичной крови с целью достижения значительных запасов железа в организме перед началом терапии и в течение курса лечения эпоэтином альфа;
• пациентам перед проведением обширных плановых ортопедических операций рекомендуется прием железа (200 мг/сут перорально в пересчете на элементарное железо) в течение курса лечения эпоэтином альфа. По возможности следует начинать прием железа до начала терапии эпоэтином альфа с целью достижения значительных запасов железа в организме.

Очень редко сообщалось о развитии или ухудшении уже существующей порфирии у пациентов, получавших лечение эпоэтином альфа. Пациентам с порфирией эпоэтин альфа следует применять с осторожностью.

При длительном лечении эпоэтином альфа возможен риск развития тяжелых побочных реакций со стороны кожи, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты должны быть информированы о возможных побочных реакциях со стороны кожи. При появлении признаков и симптомов развития кожных побочных реакций следует немедленно прекратить лечение эпоэтином альфа и рассмотреть альтернативные методы лечения.

Информацию о торговом названии эритропоэтиностимулирующих лекарственных средств, применявшихся при лечении, необходимо четко указывать в медицинской карте пациента. Перевод пациента с одного эритропоэтиностимулирующего средства на другое возможен только под наблюдением врача.

Истинная эритроцитарная аплазия (PRCA).

Имеются сообщения о случаях развития антителоопосредованной истинной эритроцитарной аплазии (PRCA) после многомесячного или многолетнего подкожного применения эпоэтина, преимущественно у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Также сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов с гепатитом С, получавших интерферон и рибавирин одновременно с эритропоэтиностимулирующими агентами. Эпоэтин альфа не предназначен для лечения анемии, ассоциированной с гепатитом С.

Пациентов, у которых наблюдается внезапная потеря эффективности терапии (проявляющаяся снижением уровня гемоглобина на 1–2 г/дл в месяц) с увеличением потребности в трансфузиях, следует направить на исследование количества ретикулоцитов крови и выявление типичных причин снижения клинического ответа (дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина В12, отравление алюминием, инфекция или воспаление, потеря крови, гемолиз или фиброз костного мозга любого происхождения).

При парадоксальном снижении гемоглобина и развитии тяжелой анемии, ассоциированной с низким количеством ретикулоцитов, следует прервать лечение Эпобиокрином и определить наличие антител к эритропоэтину, а также провести исследование костного мозга для установления диагноза истинной эритроцитарной аплазии.

Пациентам не назначают лечение другими эритропоэтиностимулирующими агентами, поскольку существует возможность перекрестной реакции.

Лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов и детей с хронической почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих эпоэтин альфа, следует регулярно контролировать уровень гемоглобина до достижения стабильного уровня, затем — периодически. Темп увеличения уровня гемоглобина должен составлять около 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в месяц и не должен превышать 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц для минимизации риска развития артериальной гипертензии.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью достигнутый уровень гемоглобина не должен превышать верхнюю границу желаемой концентрации гемоглобина крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). В ходе клинических исследований наблюдался повышенный риск летальных исходов и серьезных нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эритропоэтиностимулирующих средств для достижения концентрации гемоглобина выше 12 г/дл
(7,5 ммоль/л).

Контролируемые клинические исследования не показали значительных преимуществ применения эпоэтинов при концентрации гемоглобина выше уровня, необходимого для контроля симптомов анемии и предотвращения переливания крови.

Следует с осторожностью повышать дозу Эпобиокрина пациентам с хронической почечной недостаточностью, поскольку высокие накопленные дозы эритропоэтина могут быть связаны с повышенным риском смертности, серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных нарушений. У пациентов с недостаточным ответом на лечение эпоэтинами целесообразно рассмотреть другие варианты преодоления недостаточного ответа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Состояние пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым применяют Эпобиокрин подкожно, следует регулярно контролировать на предмет потери эффективности лечения, определяемой как снижение или потеря ответа на лечение эпоэтином альфа у пациентов, у которых ранее наблюдался ответ на терапию. Потеря эффективности характеризуется стойким снижением уровня гемоглобина независимо от повышения дозы эпоэтина альфа (см. раздел «Побочные реакции»).

При режиме лечения с удлиненными интервалами дозирования (введением эпоэтина альфа реже 1 раза в неделю) у некоторых пациентов уровень гемоглобина может снижаться, таким пациентам может потребоваться увеличение дозы. Следует регулярно контролировать уровень гемоглобина.

У пациентов на гемодиализе наблюдались тромбозы шунта, особенно у тех, кто имел склонность к гипотензии или осложнения артериовенозных фистул (например, стеноз, аневризмы и т.д.). Таким пациентам рекомендована проверка шунта и профилактика тромбоза, например, с помощью ацетилсалициловой кислоты.

В отдельных случаях наблюдалась гиперкалиемия, хотя причинной связи установлено не было. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке крови. При увеличении уровня калия в крови, помимо соответствующего лечения гиперкалиемии, следует рассмотреть возможность временного отмены Эпобиокрина до полной коррекции состояния гиперкалиемии.

Вследствие повышения уровня гематокрита пациенты, находящиеся на гемодиализе и получающие Эпобиокрин, часто нуждаются в увеличении дозы гепарина во время диализа. При недостаточной гепаринизации возможен риск развития окклюзии диализной системы.

Согласно имеющейся на сегодня информации, применение Эпобиокрина пациентам перед диализом не ускоряет прогрессирование почечной недостаточности.

Лечение пациентов с анемией, вызванной химиотерапией.

У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих эпоэтин альфа, следует регулярно контролировать уровень гемоглобина до достижения стабильного уровня, затем — периодически.

Эпоэтины являются факторами роста, которые в основном стимулируют продукцию эритроцитов. Рецепторы эритропоэтина также были обнаружены на поверхности различных опухолевых клеток. Как и при применении других факторов роста, нельзя исключить возможность стимуляции эпоэтинами роста некоторых типов опухолей.

Нельзя исключить влияние эритропоэтиностимулирующих средств на прогрессирование опухоли или снижение выживаемости без прогрессирования заболевания. В контролируемых клинических исследованиях применение Эпобиокрина и других эритропоэтиностимулирующих средств ассоциировалось со снижением локорегионального контроля опухоли или общей выживаемости:

• снижение локорегионального контроля у пациентов с прогрессирующим раком головы и шеи, получавших лучевую терапию, при применении с целью повышения уровня гемоглобина выше 14 г/дл (8,7 ммоль/л);
• сокращение общей выживаемости и увеличение числа летальных случаев вследствие прогрессирования заболевания в течение 4 месяцев у пациенток с метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при применении с целью повышения уровня гемоглобина до 12–14 г/дл (7,5–8,7 ммоль/л);
• повышение риска летального исхода при применении с целью повышения уровня гемоглобина до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у пациентов с активным злокачественным заболеванием, которые не получают ни химиотерапию, ни лучевую терапию. Лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз, противопоказаны этой группе пациентов;
• повышение на 9 % риска прогрессирования заболевания или смерти в группе пациентов, получавших эпоэтин альфа и стандартное лечение, и 15 % повышение риска, которое статистически не может быть исключено, у пациенток с метастатическим раком молочной железы, получавших химиотерапию, при применении с целью повышения уровня гемоглобина до 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).

В связи с вышеизложенным, в некоторых клинических ситуациях следует отдать предпочтение переливанию крови для лечения анемии у пациентов, больных раком. Решение о применении рекомбинантных эритропоэтинов должно основываться на оценке соотношения пользы и риска для конкретного пациента с учетом специфического клинического контекста. Факторы, которые необходимо учитывать при такой оценке, должны включать тип опухоли и ее стадию; степень анемии; ожидаемую продолжительность жизни; условия, в которых лечится пациент, и пожелания самого пациента.

У пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, как правило, наблюдается 2–3-недельная задержка ответа (от назначения эритропоэтина до появления индуцированных эритропоэтином кровяных телец). Эту особенность следует учитывать при оценке эффективности терапии (особенно у пациентов с потребностью в трансфузиях).

Пациенты, подлежащие хирургическому вмешательству и участвующие в программе отбора аутологичной крови.

Следует соблюдать все особые предостережения, связанные с программой отбора аутологичной крови, особенно процедуры восстановления объема циркулирующей крови.

Пациенты перед обширным плановым ортопедическим хирургическим вмешательством.

Следует всегда соблюдать надлежащие практики гемотрансфузиологии в до- и послеоперационном периоде.

Пациенты перед обширным плановым ортопедическим хирургическим вмешательством должны получать средства с целью соответствующей антикоагулянтной профилактики, поскольку после хирургических вмешательств у таких пациентов могут возникать тромботические и сосудистые осложнения, особенно на фоне сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Особую осторожность следует проявлять при терапии пациентов, склонных к развитию тромбоза глубоких вен. Более того, у пациентов с начальным уровнем гемоглобина > 13 г/дл возможность развития послеоперационных тромботических или сосудистых осложнений, ассоциированных с терапией эпоэтином альфа, значительно выше. Таким образом, применение эпоэтина альфа пациентам с начальным уровнем гемоглобина > 13 г/дл не рекомендуется.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность применения эпоэтина альфа у данной категории пациентов не установлена.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

На данный момент нет результатов контролируемых исследований применения лекарственного средства Эпобиокрин беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Поэтому беременным женщинам лекарственное средство Эпобиокрин следует применять только в случае, когда потенциальная польза от терапии превышает возможный риск для плода. Применение эпоэтина альфа беременным женщинам, участвующим в программе отбора аутологичной крови, не рекомендуется.

Кормление грудью.

Неизвестно, выделяется ли экзогенный эпоэтин альфа в грудное молоко. Следует с осторожностью применять эпоэтин альфа женщинам, кормящим грудью. Решение о продолжении или прекращении кормления грудью или продолжении или прекращении применения эпоэтина альфа следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения эпоэтином альфа для женщины.

Применение эпоэтина альфа пациенткам, участвующим в программе отбора аутологичной крови, в период кормления грудью не рекомендуется.

Фертильность.

Исследований влияния эпоэтина альфа на фертильность мужчин или женщин не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Эпоэтин альфа можно применять путем подкожных и внутривенных инъекций.

Как и при применении любых парентеральных лекарственных средств, лекарственный препарат Эпобиокрин перед применением проверяют на отсутствие видимых посторонних частиц и изменения цвета раствора.

Все другие причины анемии (дефицит железа, фолиевой кислоты, витамина В12, отравление алюминием, инфекция или воспаление, потеря крови, гемолиз или фиброз костного мозга любой этиологии) необходимо выявить и вылечить до начала терапии эпоэтином альфа и перед принятием решения об увеличении дозы. Для достижения оптимального ответа на лечение эпоэтином альфа следует обеспечить достаточный уровень поступления железа в организм и, при необходимости, дополнительно назначить прием препаратов железа (см. раздел «Особенности применения»).

Внутривенное введение.

Эпоэтин альфа применяют путем инъекции продолжительностью от 1 до 5 минут в зависимости от дозы лекарственного средства. Пациентам, находящимся на гемодиализе, болюсную инъекцию можно вводить непосредственно во время процедуры через соответствующий венозный порт в линии диализа. Также лекарственное средство можно ввести после окончания процедуры гемодиализа через фистулу катетера с последующим введением 10 мл изотонического раствора натрия хлорида для промывания системы и надлежащего распределения лекарственного средства в кровотоке.

Медленное введение применяют преимущественно для пациентов с проявлениями симптомов простуды.

Эпоэтин альфа нельзя применять в виде внутривенных инфузий или смешивать с другими лекарственными средствами.

Подкожное введение.

Максимальный объем подкожного введения лекарственного средства в одну область составляет 1 мл. При необходимости применения больших объемов подкожное введение проводят в несколько областей.

Подкожно препарат следует вводить в конечности или в переднюю стенку живота.

Если, по мнению врача, пациент или ухаживающее лицо может безопасно и эффективно вводить Эпобиокрин подкожно, их следует проинструктировать о правильной дозировке и применении.

Лечение симптоматической анемии у взрослых пациентов и детей с хронической почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, когда возможно применение внутривенного пути введения (пациенты на гемодиализе), данный путь считается предпочтительным. В случае трудностей с применением лекарственного средства внутривенным путем (пациенты, которым гемодиализ пока не показан, или пациенты на перитонеальном диализе), эпоэтин альфа можно применять подкожно.

Симптомы анемии и осложнения могут варьировать в зависимости от возраста, пола и состояний, вызванных заболеванием; оценка врачом индивидуального клинического течения пациента и его состояния является необходимой.

Эпобиокрин следует применять с целью повышения уровня гемоглобина не более чем до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Необходимо избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 4-недельный период. В таком случае дозу следует снизить, как указано ниже.

Вследствие индивидуальной вариабельности периодические значения уровня гемоглобина у каждого пациента могут быть выше или ниже желаемого уровня.

Уровень гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы, учитывая, что его уровень должен находиться в пределах от 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). У детей рекомендуемый оптимальный уровень гемоглобина составляет 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).

Следует избегать постоянного уровня гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Если концентрация гемоглобина повышается хотя бы на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц или постоянный уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), дозу эпоэтина снижают на 25 %. Если уровень гемоглобина превышает 13 г/дл (8,1 ммоль/л), лечение прекращают до снижения уровня гемоглобина до 12 г/дл (7,5 ммоль/л), после чего возобновляют лечение эпоэтином альфа дозой, на 25 % меньшей по сравнению с предыдущей.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать с целью обеспечения того, чтобы наименьшая подтвержденная доза лекарственных средств, стимулирующих эритропоэз, обеспечивала адекватный контроль признаков анемии.

Уровень ферритина (или концентрацию железа в сыворотке крови) следует определять у всех пациентов до начала и в течение лечения Эпобиокрином. При необходимости следует дополнительно применять препараты железа. Другие виды анемии (такие как дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты) необходимо исключить до начала терапии Эпобиокрином. Отсутствие клинического ответа на лечение Эпобиокрином требует поиска действующих факторов, таких как: дефицит железа, фолиевой кислоты или витамина В12, интоксикация алюминием, сопутствующие инфекции, воспалительные процессы или травмы, гемолиз, фиброз костного мозга любой этиологии.

Взрослые пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, лекарственное средство вводят внутривенно.

Лечение разделяют на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МЕ/кг 3 раза в неделю.

При необходимости дозу постепенно увеличивают (не чаще одного раза в 4 недели) на 25 МЕ/кг 3 раза в неделю до достижения оптимальной концентрации гемоглобина (10–12 г/дл, 6,2–7,5 ммоль/л).

Поддерживающая фаза.

Регулирование дозы для поддержания желаемого уровня гемоглобина (Hb) — от 10 до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).

Рекомендуемая общая недельная доза составляет от 75 до 300 МЕ/кг.

Пациенты, у которых начальный уровень гемоглобина достаточно низкий (< 6 г/дл или < 3,75 ммоль/л), могут требовать более высоких доз для поддержания концентрации по сравнению с пациентами с менее тяжелой анемией (гемоглобин > 8 г/дл или > 5 ммоль/л).

Дети, находящиеся на гемодиализе.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, лекарственное средство вводят внутривенно.

Лечение разделяют на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МЕ/кг 3 раза в неделю.

При необходимости повышения дозы можно постепенно увеличивать (не чаще одного раза в 4 недели) на 25 МЕ/кг 3 раза в неделю до достижения оптимальной концентрации гемоглобина 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).

Поддерживающая фаза.

Регулирование дозы для поддержания желаемого уровня гемоглобина (Hb) от 9,5 до 11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).

Детям с массой тела до 30 кг требуется более высокая поддерживающая доза, чем взрослым и детям с массой тела более 30 кг.

Поддерживающие дозы эпоэтина альфа:

	Доза (МО/кг в течение 3-х недель)
Масса (кг)	Средняя доза	Обычная поддерживающая доза
< 10	100	75–150
10–30	75	60–150
> 30	33	30–100

Пациенты с очень низким исходным уровнем гемоглобина (< 6,8 г/дл, или < 4,25 ммоль/л) могут требовать более высоких доз для поддержания концентрации по сравнению с пациентами с менее тяжелой анемией (гемоглобин > 6,8 г/дл, или > 4,25 ммоль/л).

Взрослые пациенты с почечной недостаточностью в предиализный период.

Пациентам с почечной недостаточностью, находящимся в предиализный период, при отсутствии доступа к внутривенному пути введения препарат можно применять подкожно.

Лечение делится на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МЕ/кг 3 раза в неделю.

При необходимости дозу можно корректировать, увеличивая по 25 МЕ/кг 3 раза в неделю, с интервалом между увеличениями не менее 4 недель до достижения уровня гемоглобина в пределах 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).

Поддерживающая фаза.

Во время поддерживающей фазы Эпобиокрин можно применять либо 3 раза в неделю, либо при подкожном введении — 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели. Дозы и интервалы между введениями следует корректировать с целью поддержания желаемого уровня гемоглобина: (Hb) от 10 до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л). Увеличение интервалов между введениями может потребовать повышения дозы. Максимальная доза не должна превышать 150 МЕ/кг 3 раза в неделю, 240 МЕ/кг (максимум до 20000 МЕ) один раз в неделю или 480 МЕ/кг (максимум до 40000 МЕ) один раз в 2 недели.

Взрослые пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе.

Пациентам, находящимся на перитонеальном диализе, при отсутствии доступа к внутривенному пути введения препарат можно применять подкожно.

Лечение делится на два этапа.

Фаза коррекции.

По 50 МЕ/кг 2 раза в неделю.

Поддерживающая фаза.

Как правило, поддерживающая доза для поддержания желаемого уровня гемоглобина (Hb) от 10 до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л) составляет от 25 до 50 МЕ/кг 2 раза в неделю путем введения двух равнозначных инъекций.

Лечение пациентов с анемией, вызванной химиотерапией.

Пациентам с анемией (например, концентрация гемоглобина ≤ 10 г/дл (6,2 ммоль/л)) Эпобиокрин следует применять подкожно. Симптомы анемии и осложнения зависят от возраста, пола и состояния пациента, обусловленного заболеванием; необходима оценка лечащим врачом индивидуального клинического течения пациента и его состояния.

Вследствие индивидуальной вариабельности периодические значения уровня гемоглобина у каждого пациента могут быть выше или ниже желаемого уровня. Уровень гемоглобина следует контролировать путем подбора дозы, учитывая, что его уровень должен находиться в пределах от 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Постоянного уровня гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л) следует избегать. Указания по коррекции дозы при уровнях гемоглобина, превышающих 12 г/дл (7,5 ммоль/л), описаны ниже.

Терапию эпоэтином альфа следует продолжать в течение одного месяца после прекращения химиотерапии.

Начальная доза для лечения анемии у данной группы пациентов составляет 150 МЕ/кг 3 раза в неделю. Эпоэтин альфа в качестве альтернативы можно назначать в начальной дозе 450 МЕ/кг подкожно 1 раз в неделю.

Если после 4 недель применения начальной дозы уровень гемоглобина увеличился как минимум на 1 г/дл (0,6 ммоль/л) (или уровень ретикулоцитов увеличился до ≥ 40000 клеток/мл), доза должна оставаться 150 МЕ/кг 3 раза в неделю или 450 МЕ/кг подкожно 1 раз в неделю. Если после 4 недель применения начальной дозы уровень гемоглобина увеличился менее чем на 1 г/дл (0,62 ммоль/л) или уровень ретикулоцитов увеличился менее чем до 40000 клеток/мл, дозу необходимо увеличить до 300 МЕ/кг три раза в неделю или 40000 МЕ 1 раз в неделю.

Если после 4 недель лечения повышенной дозой 300 МЕ/кг 3 раза в неделю уровень гемоглобина увеличился на ≥ 1 г/дл (≥ 0,62 ммоль/л) или уровень ретикулоцитов увеличился до ≥ 40000 клеток/мл, дозу не изменяют. Однако если уровень гемоглобина увеличился менее чем на 1 г/дл (≥ 0,62 ммоль/л) или уровень ретикулоцитов увеличился менее чем на 40000 клеток/мл, клинический ответ считается отрицательным и лечение следует прекратить.

Схема рекомендованного режима дозирования:

Состояние пациентов следует тщательно контролировать с целью обеспечения того, чтобы наименьшая утвержденная доза препаратов, стимулирующих эритропоэз, обеспечивала адекватный контроль симптомов анемии.

Подбор дозы для поддержания целевого уровня гемоглобина 10–12 г/дл.

Если темп роста уровня гемоглобина превышает 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 1 месяц и общий уровень гемоглобина приближается к 12 г/дл (7,5 ммоль/л), следует уменьшить дозу Эпобиокрина на 25–50 % в зависимости от темпа роста уровня гемоглобина. Если уровень гемоглобина превысит 13 г/дл (8,1 ммоль/л), терапию следует временно прекратить до снижения уровня до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) и возобновить терапию дозой, на 25 % ниже предыдущей.

Взрослые пациенты, участвующие в программе забора аутологичной крови перед хирургическими операциями.

Следует применять внутривенный способ введения.

Эпоэтин альфа назначают после окончания каждой процедуры забора крови.

Пациентам со средней степенью анемии (уровень гематокрита 33–39 %), которым требуется ≥ 4 единицы крови, необходимо проводить лечение эпоэтином альфа в дозе 600 МЕ/кг 2 раза в неделю в течение 3 недель до хирургического вмешательства.

Все пациенты, получающие лечение эпоэтином альфа, должны получать адекватное обеспечение железом (200 мг в сутки перорально) на протяжении всего курса терапии. Для обеспечения достаточного уровня железа в организме назначение препаратов железа следует начинать как можно раньше, даже за несколько недель до начала программы забора аутологичной крови.

Взрослые пациенты, подлежащие плановой ортопедической хирургии.

Следует применять подкожный способ введения.

Рекомендованный режим дозирования препарата составляет 600 МЕ/кг в неделю в течение 3 недель, предшествующих операции (21-й, 14-й и 7-й день до операции), и в день операции.

Если по медицинским показаниям необходимо сократить предоперационный период менее чем до 3 недель, Эпобиокрин следует назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг в течение 10 последовательных дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после операции. Если при проведении гематологических анализов в предоперационный период уровень гемоглобина достигает 15 г/дл или выше, применение эпоэтина альфа необходимо полностью прекратить.

Все пациенты, получающие лечение эпоэтином альфа, должны получать адекватное обеспечение железом (200 мг в сутки перорально) на протяжении всего курса терапии. Назначение препаратов железа следует начинать как можно раньше, даже за несколько недель до начала программы забора аутологичной крови.

Дети.

Эпоэтин альфа показан для лечения анемии, связанной с хронической почечной недостаточностью, у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет, находящихся на диализе. Безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте до 1 месяца не установлена.

Передозировка.

Препарат обладает широким терапевтическим диапазоном. При передозировке эпоэтина альфа возникают эффекты, отражающие максимальную степень проявления фармакологического действия гормона. При исключительно высоких уровнях гемоглобина возможно проведение флеботомии. При необходимости применяют симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее частой нежелательной побочной реакцией при лечении эпоэтином альфа у онкологических пациентов и пациентов с хронической почечной недостаточностью является дозозависимое повышение артериального давления или ухудшение уже существующей гипертензии. Контроль артериального давления необходимо проводить с начала лечения. Другими частыми побочными реакциями являются тромбоз глубоких вен, лёгочная эмболия, судороги, диарея, тошнота, головная боль, гриппоподобное состояние, пирексия, сыпь и рвота.

Преимущественно в начале лечения могут возникать симптомы простуды, такие как головная боль, боль в мышцах и суставах, озноб. Частота может варьироваться в зависимости от показаний.

Также может наблюдаться ухудшение проходимости дыхательных путей, в т.ч. заложенность носа и назофарингит.

Серьёзные побочные реакции — венозный и артериальный тромбоз, эмболия (в т.ч. со смертельным исходом), глубокий венозный тромбоз, лёгочная эмболия, артериальный тромбоз (включая инфаркт миокарда и ишемию миокарда), тромбоз сетчатки и тромбоз шунта (включая окклюзию диализной системы). Также могут наблюдаться цереброваскулярные осложнения (включая инсульт и кровоизлияния в мозг) и транзиторные ишемические атаки, аневризмы, а также реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, анафилактические реакции и ангионевротический отёк.

Кроме того, во время лечения эпоэтином альфа у пациентов с ранее нормальным или пониженным давлением может наблюдаться гипертонический криз с энцефалопатией и судорогами, требующий немедленного обращения к врачу и интенсивной медицинской помощи. Особое внимание следует уделять внезапной острой мигренеподобной головной боли как возможному предупредительному сигналу.

Очень редко может наблюдаться антителоопосредованная истинная эритроцитарная аплазия после многомесячного или многолетнего лечения.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто – тромбоцитемия (пациенты, больные раком).

Частота неизвестна – тромбоцитемия (пациенты с хронической почечной недостаточностью).

Очень редко – антителозависимая истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна – анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Редко возникают анафилактические реакции: потенциально серьёзные осложнения, связанные с нарушением дыхания или снижением АД, иммунные реакции (имеет минимальную способность индуцировать образование антител).

Со стороны нервной системы.

Очень часто – головная боль (пациенты, больные раком).

Часто – судороги (пациенты с хронической почечной недостаточностью), головная боль (пациенты с хронической почечной недостаточностью), инсульт.

Нечасто – кровоизлияния в мозг, судороги (пациенты, больные раком).

Частота неизвестна – цереброваскулярный инсульт, гипертоническая энцефалопатия, транзиторная ишемическая атака, головокружение, сонливость.

Со стороны органов зрения.

Частота неизвестна – ретинальный тромбоз.

Со стороны сердца.

Частота неизвестна – инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы.

Часто – глубокий тромбоз вен (пациенты, больные раком), артериальная гипертензия.

Частота неизвестна – глубокий тромбоз вен (пациенты с хронической почечной недостаточностью), артериальный тромбоз, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы.

Часто – эмболия лёгких (пациенты, больные раком), кашель.

Нечасто – ухудшение проходимости дыхательных путей.

Частота неизвестна – эмболия лёгких (пациенты с хронической почечной недостаточностью).

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто – тошнота.

Часто – диарея (пациенты, больные раком), рвота.

Нечасто – диарея (пациенты с хронической почечной недостаточностью).

Со стороны кожи.

Часто – сыпь, экзема.

Частота неизвестна – ангионевротический отёк, крапивница, зуд, отёк Квинке, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (которые могут угрожать жизни или иметь летальный исход).

Со стороны мышц, соединительной ткани и костей.

Очень часто – артралгия (пациенты с хронической почечной недостаточностью), боль в костях, боль в конечностях.

Часто – артралгия (пациенты, больные раком).

Нечасто – миалгия (пациенты, больные раком).

Частота неизвестна – миалгия (пациенты с хронической почечной недостаточностью).

Врождённые и наследственные/генетические расстройства.

Частота неизвестна – порфирия.

Общие расстройства и расстройства в месте введения.

Очень часто – пирексия (пациенты, больные раком), гриппоподобное состояние (пациенты с хронической почечной недостаточностью), реакции в месте инъекции, периферический отёк.

Часто – гриппоподобное состояние (пациенты, больные раком).

Частота неизвестна – озноб, отсутствие ответа на лечение.

Исследования.

Частота неизвестна – наличие антител к эритропоэтину, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, повышение концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты в плазме крови (у пациентов с хронической почечной недостаточностью).

Повреждения, отравления и процедурные осложнения.

Часто – тромбоз шунта, включая оборудование для диализа (пациенты с хронической почечной недостаточностью).

Пациенты с хронической почечной недостаточностью.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью уровень гемоглобина выше 12 г/дл может быть связан с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, включая летальный исход.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, особенно при склонности к гипотензии или наличии осложнений со стороны артериовенозной фистулы (стенозы, аневризмы и т.д.), описаны случаи тромбоза шунта.

Пациенты с онкологическими заболеваниями.

Развитие тромботических осложнений возможно у пациентов, получавших терапию лекарственными средствами, стимулирующими эритропоэз, включая эпоэтин альфа (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые хирургические пациенты.

Нельзя исключать вероятность того, что лечение эпоэтином альфа у пациентов с постоянным уровнем гемоглобина >13 г/дл может ассоциироваться с повышенным риском послеоперационных тромботических/сосудистых осложнений.

Описание отдельных побочных реакций.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая случаи сыпи (в т.ч. крапивницу), анафилактические реакции и ангионевротический отёк (см. раздел «Особенности применения»).

Случаи гипертонического криза с энцефалопатией и судорогами, требовавшие немедленного осмотра врача и назначения интенсивной терапии, наблюдались у пациентов с нормальным или низким артериальным давлением в начале лечения. Следует обращать особое внимание на появление внезапной мигренеподобной стреляющей головной боли, которая может быть сигналом тревоги (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко (< 1/10000 случаев на пациента-год) сообщалось о случаях антителоопосредованной истинной эритроцитарной аплазии (PRCA) у пациентов, которым применяли лекарственные средства эритропоэтина в течение месяцев или лет (см. раздел «Особенности применения»).

Дети с хронической почечной недостаточностью, находящиеся на гемодиализе.

Опыт применения эритропоэтина детям с хронической почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе, в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период ограничен. Не было выявлено побочных реакций, специфичных для пациентов детского возраста, которые не указаны в таблице; также не было выявлено побочных реакций, не соответствующих существующему заболеванию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства.

Медицинские и фармацевтические работники, а также пациенты или их законные представители могут сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций или отсутствия эффективности лекарственных средств производства ООО «ФЗ «Биофарма»» любым удобным для них способом (почтой, электронной почтой или по телефону) в бумажном или электронном виде. О случаях побочных реакций или отсутствия эффективности лекарственных средств производства ООО «ФЗ «Биофарма»» необходимо сообщать в отдел фармаконадзора по адресу: ул. М. Амосова, 12, г. Киев, 03680, тел. +38 044 459 4600, электронная почта: [email protected]. При возникновении побочных эффектов и вопросов, касающихся безопасности применения лекарственных средств производства ООО «ФЗ «Биофарма»», просим обращаться в отдел фармаконадзора.

Также сообщения о побочных реакциях могут быть направлены через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Не взбалтывать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Поскольку исследования несовместимости отсутствуют, Эпобиокрин нельзя одновременно применять с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 1000 МЕ, 2000 МЕ, 4000 МЕ, 10 000 МЕ в предварительно наполненных шприцах или ампулах. По 5 предварительно наполненных шприцев или по 5 ампул в блистере. По 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО «ФЗ «СТАДА», Украина.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 09100, Киевская обл., г. Белая Церковь, ул. Киевская, 37.