Эмсеф

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЭМСЕФ® (EMCEPH®)

Состав:

действующее вещество: ceftriaxone;

1 флакон содержит цефтриаксона 1000 мг в виде цефтриаксона натрия.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: кристаллический порошок от белого до желто-оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. Другие бета-лактамные антибиотики. Цефалоспорины III поколения. Цефтриаксон. Код АТХ J01D D04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Цефтриаксон подавляет синтез клеточной стенки бактерий после присоединения к пенициллинсвязывающим белкам, в результате чего прекращается биосинтез клеточной стенки (пептидогликана), что, в свою очередь, приводит к лизису бактериальной клетки и её гибели.

Резистентность

Бактериальная резистентность к цефтриаксону может развиваться в результате действия одного или нескольких механизмов:

• Гидролиза β-лактамазами, включая β-лактамазы расширенного спектра, карбапенемазы и ферменты Amp C, которые могут быть индуцированы или стойко подавлены у некоторых аэробных грамотрицательных бактерий.
• Сниженной аффинности пенициллинсвязывающих белков к цефтриаксону.
• Непроницаемости внешней мембраны у грамотрицательных бактерий.
• Бактериального эффлюксного насоса.

Пороговые значения при определении чувствительности

Таблица 1

Пороговые значения для минимальной подавляющей концентрации, определённые Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST)

Патоген	Метод разведений (минимальная ингибирующая концентрация, мг/л)
	Чувствительный	Резистентный
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a	a
Streptococcus spp. (группы A, B, C и G)	b	b
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c	> 2
Streptococci группы Viridans	≤ 0,5	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c	> 0,12
Не связанные с видом	≤ 1d	> 2

a Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к цефокситину.

b Вывод о чувствительности сделан на основании чувствительности к пенициллину.

c Редко встречаются изоляты с минимальной ингибирующей концентрацией, превышающей пороговые значения чувствительности. Если такое наблюдается, следует провести повторное тестирование, а в случае подтверждения — направить в референтную лабораторию.

d Пороговые значения относятся к суточной внутривенной дозе 1 г × 1 и высокой дозе не менее 2 г × 1.

Общая чувствительность видов

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)£, коагулазоотрицательные стафилококки (метициллин-чувствительные)£, Streptococcus pyogenes (группа А), Streptococcus agalactiae (группа В), Streptococcus pneumoniae, Streptococci группы Viridans.

Грамотрицательные аэробы

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Виды, которые могут приобретать резистентность

Грамположительные аэробы

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Грамотрицательные аэробы

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Анаэробы

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы

Clostridium difficile.

Другие

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к цефтриаксону.

• Частота резистентности > 50 % по крайней мере в одном регионе.

% Штаммы, продуцирующие β-лактамазу расширенного спектра, всегда резистентны.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Внутримышечное введение

После внутримышечной инъекции средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет примерно половину от уровня, наблюдаемого после внутривенного введения эквивалентной дозы. Максимальная концентрация в плазме крови после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет 81 мг/л и достигается через 2–3 часа после введения. Площадь под кривой «концентрация – время» в плазме крови после внутримышечного введения равна таковой после внутривенного введения эквивалентной дозы.

Внутривенное введение

После внутривенного болюсного введения цефтриаксона в дозах 500 мг и 1 г средний пиковый уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 120 и 200 мг/л соответственно. После внутривенных инфузий цефтриаксона в дозах 500 мг, 1 г и 2 г уровень цефтриаксона в плазме крови составляет приблизительно 80, 150 и 250 мг/л соответственно.

Распределение.

Объём распределения цефтриаксона составляет 7–12 л. Концентрации, значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для большинства значимых возбудителей инфекций, обнаруживаются в тканях, включая лёгкие, сердце, желчевыводящие пути, печень, миндалины, среднее ухо и слизистую носа, кости, а также спинномозговую, плевральную и синовиальную жидкости, секрет простаты. При повторном введении наблюдалось увеличение средней пиковой концентрации в плазме крови на 8–15 % (Cmax); равновесное состояние достигалось в большинстве случаев в течение 48–72 часов в зависимости от пути введения.

Проникновение в отдельные ткани

Цефтриаксон проникает в оболочки головного мозга. Проникновение более выражено при воспалении оболочек головного мозга. Средняя пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости у пациентов с бактериальным менингитом составляет до 25 % от таковой в плазме по сравнению с 2 % у пациентов без воспаления оболочек головного мозга. Пиковая концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается примерно через 4–6 часов после внутривенной инъекции. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер, также ожидается его присутствие в небольших концентрациях в грудном молоке (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Связывание с белками плазмы составляет около 95 % при концентрации в плазме крови менее 100 мг/л. Связывание является насыщаемым, и степень связывания уменьшается с ростом концентрации (до 85 % при концентрации в плазме крови 300 мг/л).

Биотрансформация

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс цефтриаксона (связанного и несвязанного) составляет 10–22 мл/мин. Почечный клиренс равен 5–12 мл/мин. 50–60 % цефтриаксона выводится в неизменённом виде почками, преимущественно путём клубочковой фильтрации, 40–50 % — в неизменённом виде с желчью. Период полувыведения цефтриаксона у взрослых — около 8 часов.

Пациенты с нарушением функции почек или печени

У пациентов с нарушением функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь незначительное увеличение периода полувыведения (менее чем в 2 раза), даже у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек.

Относительно умеренное увеличение периода полувыведения при нарушении функции почек объясняется компенсаторным увеличением внепочечного клиренса в результате уменьшения связывания с белками и соответствующим увеличением внепочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения цефтриаксона не увеличивается вследствие компенсаторного увеличения почечного клиренса. Это происходит также в результате увеличения свободной фракции цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному увеличению общего клиренса препарата с увеличением объёма распределения параллельно таковому общего клиренса.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте от 75 лет средний период полувыведения обычно в 2–3 раза выше, чем у молодых взрослых.

Дети

Период полувыведения цефтриаксона удлинён у новорождённых в возрасте до 14 дней. Уровень свободного цефтриаксона может дополнительно повышаться в результате таких факторов, как снижение клубочковой фильтрации и нарушение связывания с белками. У детей период полувыведения меньше, чем у новорождённых или взрослых.

Плазменный клиренс и объём распределения общего цефтриаксона выше у новорождённых, младенцев и детей, чем у взрослых.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика цефтриаксона является нелинейной, и все основные фармакокинетические параметры, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы, основанной на общей концентрации препарата, и уменьшаются в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Нелинейность наблюдается в результате насыщения связывания с белками плазмы крови и поэтому отмечается для общего цефтриаксона в плазме крови, а для свободного (несвязанного) — нет.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь

Как и у других бета-лактамов, фармакокинетико-фармакодинамический индекс, демонстрирующий наилучшую корреляцию с эффективностью in vivo, — это процент интервала дозирования, в течение которого несвязанная концентрация остаётся выше минимальной ингибирующей концентрации цефтриаксона для отдельных целевых видов (т.е. % T > минимальной ингибирующей концентрации).

Клинические характеристики.

Показания.

Эмсеф**®** применяют для лечения следующих инфекций у взрослых и детей, включая доношенных новорождённых (с момента рождения):

• бактериальный менингит;
• внесхоспитальная пневмония;
• госпитальная пневмония;
• острый средний отит;
• внутрибрюшные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит);
• инфекции костей и суставов;
• осложнённые инфекции кожи и мягких тканей;
• гонорея;
• сифилис;
• бактериальный эндокардит.

Эмсеф**®** можно применять для:

• лечения обострения хронической обструктивной болезни лёгких у взрослых;
• лечения диссеминированного боррелиоза Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)] у взрослых и детей, включая новорождённых с возраста 15 дней;
• профилактики инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией;
• ведения пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция;
• лечения пациентов с бактериемией, возникшей вследствие любой из вышеуказанных инфекций, или при подозрении на любую из вышеуказанных инфекций.

Эмсеф**®** следует назначать в комбинации с другими антибактериальными препаратами, если возможный спектр бактериальных возбудителей выходит за рамки его действия (см. раздел «Особенности применения»).

Следует учитывать официальные рекомендации по рациональному применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефтриаксону или любому другому цефалоспорину. В анамнезе — тяжёлые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) к любым другим β-лактамным антибактериальным средствам (пенициллинам, монобактамам и карбапенемам).

Цефтриаксон противопоказан:

• недоношенным новорождённым в возрасте ≤ 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + возраст после рождения)*;

• доношенным новорождённым (возрастом ≤ 28 дней):

  • с гипербилирубинемией, желтухой, гипоальбуминемией или ацидозом, поскольку при этих состояниях, вероятно, нарушено связывание билирубина*;
  • которым требуется (или может потребоваться) внутривенное введение препаратов кальция или инфузии кальцийсодержащих растворов, поскольку существует риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

*В исследованиях in vitro было показано, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови, что создаёт риск развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов.

Перед внутримышечным введением цефтриаксона необходимо обязательно исключить противопоказания к применению лидокаина, если его используют в качестве растворителя (см. раздел «Особенности применения»). См. инструкцию по медицинскому применению лидокаина, особенно противопоказания.

Растворы цефтриаксона, содержащие лидокаин, ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, нельзя использовать для восстановления препарата Эмсеф® в флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона также могут образовываться при смешивании цефтриаксона с кальцийсодержащими растворами в одной инфузионной системе. Цефтриаксон нельзя вводить одновременно с растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, включая кальцийсодержащие растворы для длительных инфузий, такие как растворы для парентерального питания, с помощью Y-образной системы. Однако другим пациентам, кроме новорождённых, цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии тщательной промывки системы совместимой жидкостью между инфузиями. В исследованиях in vitro с использованием плазмы пуповинной крови взрослых и новорождённых было показано, что у новорождённых повышен риск образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Совместное применение препарата с пероральными антикоагулянтами может усиливать эффект против витамина К и повышать риск кровотечений. Рекомендуется часто проверять международное нормализованное отношение и соответствующим образом корректировать дозу антиагреганта, содержащего витамин К, как во время, так и после терапии цефтриаксоном (см. раздел «Побочные реакции»).

Существуют противоречивые данные о потенциальном усилении нефротоксического действия аминогликозидов при их применении в сочетании с цефалоспоринами. В таких случаях следует строго соблюдать рекомендации по мониторингу уровня аминогликозидов (и функции почек) в клинической практике.

В исследовании in vitro при применении хлорамфеникола в комбинации с цефтриаксоном наблюдались антагонистические эффекты. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Случаи взаимодействия между цефтриаксоном и кальцийсодержащими препаратами для перорального применения, а также между цефтриаксоном для внутримышечного введения и кальцийсодержащими препаратами (для внутривенного или перорального применения) не зарегистрированы.

У пациентов, получающих цефтриаксон, возможны ложноположительные результаты пробы Кумбса.

Цефтриаксон, как и другие антибиотики, может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию.

Аналогичным образом при определении глюкозы в моче неферментными методами результаты могут быть ложноположительными. По этой причине в период применения цефтриаксона уровень глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов.

Нарушений функции почек не наблюдалось после одновременного применения высоких доз цефтриаксона и сильных диуретиков (например, фуросемида).

Одновременное применение пробенецида не снижает выведение цефтриаксона.

Особенности применения.

Реакции гиперчувствительности.

Как и при применении всех β-лактамных антибиотиков, сообщалось о случаях тяжелых реакций гиперчувствительности, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Реакции гиперчувствительности могут также прогрессировать до синдрома Куниса — серьезной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда (см. раздел «Побочные реакции»). При тяжелых реакциях гиперчувствительности применение цефтриаксона следует немедленно прекратить и принять соответствующие неотложные меры. Перед началом лечения необходимо выяснить, были ли у пациента в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к цефтриаксону, другим цефалоспоринам или другим типам β-лактамных препаратов. С осторожностью следует применять цефтриаксон пациентам с анамнезом легкой гиперчувствительности к другим β-лактамным препаратам.

При применении цефтриаксона сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи [синдром Стивенса — Джонсона или синдром Лайелла / токсический эпидермальный некролиз и медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)], которые могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу; однако частота этих явлений неизвестна.

Реакция Яриша — Герксгеймера (РЯГ).

У некоторых пациентов с инфекциями, вызванными спирохетами, в начале лечения цефтриаксоном может развиваться реакция Яриша — Герксгеймера (РЯГ). РЯГ, как правило, является самолимитирующимся состоянием, однако может потребоваться симптоматическая терапия. При возникновении такой реакции лечение антибиотиками прекращать не следует.

Взаимодействие с лекарственными средствами, содержащими кальций.

У недоношенных и доношенных новорождённых в возрасте до 1 месяца описаны случаи образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона в лёгких и почках с летальным исходом. По крайней мере, одному из таких пациентов цефтриаксон и кальций вводили в разное время и через разные внутривенные инфузионные системы. Согласно имеющимся научным данным, подтвержденные случаи образования внутрисосудистых преципитатов зарегистрированы только у новорождённых, которым вводили цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы или другие препараты, содержащие кальций. In vitro исследования показали, что у новорождённых повышен риск образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона по сравнению с пациентами других возрастных групп.

При применении цефтриаксона пациентам любого возраста препарат нельзя смешивать или вводить одновременно с любыми растворами для внутривенного введения, содержащими кальций, даже при использовании разных инфузионных систем или введении препаратов в разные инфузионные участки. Однако пациентам старше 28 дней цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы можно вводить последовательно, один за другим, при условии введения препаратов через разные инфузионные системы в разные участки тела или замены или тщательного промывания инфузионной системы физиологическим раствором между введениями препаратов, чтобы предотвратить образование преципитата. Пациентам, которым требуется постоянное парентеральное питание (ППП) с кальцийсодержащими растворами, медицинские работники могут назначить альтернативные антибактериальные средства, применение которых не связано с подобным риском образования преципитата. Если применение цефтриаксона пациентам, нуждающимся в постоянном парентеральном питании, признано необходимым, растворы для ППП и цефтриаксон можно вводить одновременно, но через разные инфузионные системы и в разные участки тела. Также можно временно приостановить введение растворов для ППП на время инфузии цефтриаксона и промыть инфузионные системы между введениями (см. разделы «Противопоказания», «Побочные реакции» и «Несовместимость»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у новорождённых, младенцев и детей были установлены для доз, описанных в разделе «Способ применения и дозы». Исследованиями показано, что цефтриаксон, как и некоторые другие цефалоспорины, может вытеснять билирубин из связи с альбумином сыворотки крови.

Эмсеф® противопоказан недоношенным и доношенным новорождённым, у которых существует риск развития билирубиновой энцефалопатии (см. раздел «Противопоказания»).

Иммуноопосредованная гемолитическая анемия.

Случаи иммуноопосредованной гемолитической анемии наблюдались у пациентов, получавших антибактериальные средства класса цефалоспоринов, включая Эмсеф® (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые случаи гемолитической анемии, в том числе с летальным исходом, регистрировались как у взрослых, так и у детей во время лечения препаратом.

Если у пациента во время применения цефтриаксона развивается анемия, следует рассмотреть диагноз анемии, ассоциированной с применением цефалоспорина, и прекратить применение цефтриаксона до установления этиологии заболевания.

Длительное лечение.

При длительном лечении следует регулярно проводить полный анализ крови.

Колит/избыточный рост нечувствительных микроорганизмов.

Случаи колита и псевдомембранозного колита, ассоциированные с применением антибактериальных средств, были зарегистрированы при использовании почти всех антибактериальных препаратов, включая цефтриаксон. Тяжесть этих заболеваний может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения цефтриаксона развилась диарея (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть возможность прекращения терапии цефтриаксоном и назначения соответствующих средств против Clostridium difficile. Препараты, угнетающие перистальтику, применять не следует.

Как и при применении других антибактериальных средств, могут возникать суперинфекции, вызванные нечувствительными к препарату микроорганизмами.

Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.

При тяжелой почечной и печеночной недостаточности рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на результаты серологических исследований.

При применении препарата Эмсеф® тест Кумбса может давать ложноположительные результаты. Также Эмсеф® может вызывать ложноположительные результаты анализа на галактоземию (см. раздел «Побочные реакции»).

При определении глюкозы в моче неферментными методами могут быть получены ложноположительные результаты. Во время применения лекарственного средства Эмсеф® уровни глюкозы в моче следует определять с помощью ферментных методов анализа (см. раздел «Побочные реакции»).

Натрий.

Каждый грамм препарата Эмсеф® содержит 3,6 ммоль натрия. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Спектр антибактериальной активности.

Цефтриаксон имеет ограниченный спектр антибактериальной активности и может быть непригоден для применения в качестве монотерапии при лечении определенных типов инфекций, за исключением случаев, когда возбудитель уже подтвержден (см. раздел «Способ применения и дозы»). При полимикробных инфекциях, когда среди предполагаемых возбудителей есть устойчивые к цефтриаксону микроорганизмы, следует рассмотреть возможность применения дополнительных антибиотиков.

Применение лидокаина.

Если в качестве растворителя используется раствор лидокаина, цефтриаксон можно вводить только внутримышечно. Перед введением препарата необходимо обязательно учитывать противопоказания к применению лидокаина, предостережения и другую соответствующую информацию, указанную в инструкции по медицинскому применению лидокаина (см. раздел «Противопоказания»). Раствор лидокаина ни в коем случае нельзя вводить внутривенно.

Желчнокаменная болезнь.

При наличии теней на ультразвуковом исследовании следует учитывать возможность образования преципитата кальциевой соли цефтриаксона. Затемнения, ошибочно принимавшиеся за желчные камни, наблюдались на ультразвуковых исследованиях желчного пузыря, и частота их возникновения увеличивалась при применении цефтриаксона в дозе 1 г/сут и выше. Особой осторожности следует придерживаться при применении препарата детям. Такие преципитаты исчезают после прекращения терапии цефтриаксоном. В редких случаях образование преципитата кальциевой соли цефтриаксона сопровождалось симптоматикой. При наличии симптомов рекомендуется консервативное, нехирургическое лечение, и врач должен принять решение о прекращении применения препарата, основываясь на оценке соотношения пользы и риска в конкретном случае (см. раздел «Побочные реакции»).

Застой желчи.

Случаи панкреатита, возможно, вызванные непроходимостью желчных путей, были зарегистрированы у пациентов, получавших Эмсеф® (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из таких пациентов имели факторы риска развития холестаза и образования билиарного сладжа, такие как предшествующая интенсивная терапия, тяжелое заболевание и полное парентеральное питание. Нельзя исключать, что инициирующим или дополнительным фактором развития этого нарушения может быть образование в желчных путях преципитата вследствие применения препарата Эмсеф®.

Мочекаменная болезнь.

Зарегистрированы случаи образования почечных камней, которые исчезали после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»). При наличии симптомов следует провести ультразвуковое обследование. Решение о применении препарата пациентам с анамнезом почечных камней или гиперкальциурией принимает врач, основываясь на оценке соотношения пользы и риска в конкретном случае.

Энцефалопатия.

Сообщалось об энцефалопатии при применении цефтриаксона (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пожилых пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы») или нарушениями центральной нервной системы (ЦНС). Если подозревается энцефалопатия, связанная с применением цефтриаксона (например, снижение уровня сознания, изменение психического состояния, миоклония, судороги), следует рассмотреть вопрос о прекращении применения цефтриаксона.

Утилизация лекарственного средства.

Попадание лекарственного средства в окружающую среду следует свести к минимуму. Необходимо избегать попадания препарата в канализационную систему или бытовые отходы. Неиспользованный препарат после окончания лечения или с истекшим сроком годности следует вернуть в оригинальной упаковке поставщику (врачу или фармацевту) для правильной утилизации.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Данные о применении цефтриаксона у беременных женщин ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на эмбрион/плод, пери- и постнатальное развитие. Во время беременности, особенно в первом триместре, цефтриаксон можно применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Лактация.

Цефтриаксон проникает в грудное молоко в низких концентрациях, и при применении препарата в терапевтических дозах не ожидается никакого влияния на грудных детей. Однако нельзя исключить риск развития диареи и грибковой инфекции слизистых оболочек. Следует учитывать возможность сенсибилизации. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/отказе от применения цефтриаксона с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.

Фертильность.

В исследованиях репродуктивной функции не было выявлено признаков нежелательного влияния на мужскую или женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении лекарственного средства могут возникать побочные реакции (например, головокружение), которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами. Пациентов следует предупреждать о возможности возникновения таких реакций.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Доза лекарственного средства зависит от тяжести, чувствительности, локализации и типа инфекции, а также от возраста и функции печени и почек пациента.

С целью предоперационной профилактики инфекций цефтриаксон следует вводить за 30–90 минут до хирургического вмешательства.

Ниже приведены рекомендуемые дозы. В особо тяжелых случаях следует применять наивысшую из рекомендованных доз.

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг).

Таблица 2

Доза цефтриаксону*	Частота введения**	Показания
1–2 г	1 раз в сутки	Внебольничная пневмония Острое обострение хронической обструктивной болезни легких Интраабдоминальные инфекции Осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит)
2 г	1 раз в сутки	Госпитальная пневмония Осложненные инфекции кожи и мягких тканей Инфекции костей и суставов
2–4 г	1 раз в сутки	Лечение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция Бактериальный эндокардит Бактериальный менингит

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении самой высокой из рекомендуемых доз.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата 2 раза в сутки (с интервалом 12 часов).

Показания у взрослых и детей в возрасте от 12 лет (≥ 50 кг), которым требуются особые схемы дозирования.

Острый средний отит

Может применяться однократная внутримышечная доза препарата 1–2 г.

Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что при тяжелом состоянии пациента или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 1–2 г в сутки в течение 3 дней.

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

2 г однократно перед операцией.

Гонорея

Однократная доза 500 мг внутримышечно.

Сифилис

Рекомендуемая доза — 500 мг – 1 г 1 раз в сутки с увеличением дозы до 2 г 1 раз в сутки в течение 10–14 дней при нейросифилисе. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)].

По 2 г 1 раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения варьируется, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Дети

Детям с массой тела > 50 кг следует применять обычные дозы для взрослых.

Новорождённые, младенцы и дети в возрасте от 15 дней до 12 лет (<50 кг)

Таблица 3

Доза цефтриаксону*	Частота введения**	Показания
50–80 мг/кг	1 раз в сутки	Внутрибрюшинные инфекции Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) Внебольничная пневмония Больничная пневмония
50–100 мг/кг (максимальная – 4 г)	1 раз в сутки	Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей Инфекции костей и суставов Ведение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция
80–100 мг/кг (максимальная – 4 г)	1 раз в сутки	Бактериальный менингит
100 мг/кг (максимальная – 4 г)	1 раз в сутки	Бактериальный эндокардит

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении самой высокой из рекомендуемых доз.

** При применении доз, превышающих 2 г в сутки, следует рассмотреть вопрос о введении препарата дважды в сутки (с 12-часовым интервалом).

Показания у новорождённых, младенцев и детей в возрасте от 15 дней до 12 лет (< 50 кг), нуждающихся в особых схемах дозирования

Профилактика инфекций в месте хирургического вмешательства перед операцией

50–80 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

Рекомендуемая доза для детей — 75–100 мг/кг (максимум — 4 г) 1 раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Диссеминированный боррелиоз Лайма [ранняя (II стадия) и поздняя (III стадия)].

50–80 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14–21 дня. Рекомендуемая продолжительность лечения может варьироваться, также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Острый средний отит

Для начального лечения острого среднего отита может применяться однократная внутримышечная инъекция цефтриаксона в дозе 50 мг/кг. Некоторые данные свидетельствуют, что при тяжелом состоянии ребёнка или неэффективности предыдущей терапии цефтриаксон может быть эффективен при внутримышечном введении в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 3 дней.

Новорождённые в возрасте 0–14 дней

Цефтриаксон противопоказан к применению у недоношенных детей в возрасте до 41 недели с учётом срока внутриутробного развития (гестационный возраст + календарный возраст).

Таблица 4

Доза цефтриаксону*	Частота введения	Показания
20–50 мг/кг	1 раз в сутки	Внутрибрюшные инфекции Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей Осложнённые инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит) Внебольничная пневмония Госпитальная пневмония Инфекции костей и суставов Ведение пациентов с нейтропенией, у которых развилась лихорадка и подозревается бактериальная инфекция
50 мг/кг	1 раз в сутки	Бактериальный менингит Бактериальный эндокардит

* При документально подтвержденной бактериемии следует рассмотреть вопрос о применении максимальной из рекомендованных доз.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 50 мг/кг.

Показания у новорождённых в возрасте 0–14 дней, требующие специальных схем дозирования

Острый средний отит

Для начальной терапии острого среднего отита может быть применена однократная внутримышечная инъекция цефтриаксона в дозе 50 мг/кг.

Профилактика инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией

20–50 мг/кг однократно перед операцией.

Сифилис

Рекомендуемая доза — 50 мг/кг 1 раз в сутки в течение 10–14 дней. Рекомендации по дозировке при сифилисе, включая нейросифилис, основаны на очень ограниченных данных. Также следует учитывать национальные или местные рекомендации.

Продолжительность лечения

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. С учётом общих рекомендаций по антибиотикотерапии применение цефтриаксона следует продолжать в течение 48–72 часов после исчезновения лихорадки или подтверждения эрадикации бактериальной инфекции.

Пациенты пожилого возраста

При удовлетворительной функции почек и печени коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью при условии, что функция почек не нарушена.

Отсутствуют данные по пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости снижать дозу цефтриаксона, если функция почек не нарушена. Только при почечной недостаточности в предтерминальной стадии (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) суточная доза цефтриаксона не должна превышать 2 г.

Пациентам, находящимся на диализе, дополнительное введение препарата после диализа не требуется. Цефтриаксон не выводится из организма при перитонеальном диализе или гемодиализе. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности применения лекарственного средства.

Пациенты с тяжёлым нарушением функции печени и почек

При одновременном тяжёлом нарушении функций почек и печени рекомендуется тщательный клинический мониторинг безопасности и эффективности применения лекарственного средства.

Способ введения

Внутримышечное введение

Лекарственное средство можно вводить путём глубокой внутримышечной инъекции. Внутримышечную инъекцию следует делать в центр относительно большой мышцы. Рекомендуется вводить не более 1 г в одну область.

Если в качестве растворителя применяют лидокаин, полученный раствор ни в коем случае нельзя вводить внутривенно (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лидокаина.

Внутривенное введение

Лекарственное средство можно вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут (предпочтительный путь) или путём медленной внутривенной инъекции продолжительностью более 5 минут. Прерывистое внутривенное введение следует проводить в течение 5 минут, преимущественно в крупные вены. Внутривенные дозы по 50 мг/кг или более следует вводить путём инфузии новорождённым и детям в возрасте до 12 лет. Новорождённым внутривенные дозы следует вводить в течение 60 минут с целью снижения потенциального риска билирубиновой энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Вопрос о внутримышечном введении следует рассматривать, когда внутривенный путь введения невозможен или менее приемлем для пациента. Дозы, превышающие 2 г, следует вводить внутривенно.

Цефтриаксон противопоказан новорождённым (≤ 28 дней), которым требуется (или может потребоваться) лечение кальцийсодержащими внутривенными растворами, включая инфузионные растворы, содержащие кальций, такие как парентеральное питание, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. раздел «Противопоказания»).

Нельзя использовать растворители, содержащие кальций, такие как раствор Рингера или раствор Хартмана, для растворения цефтриаксона во флаконах или для дальнейшего разведения восстановленного раствора для внутривенного введения, поскольку может образоваться преципитат. Образование преципитатов кальциевых солей цефтриаксона также может происходить при смешивании цефтриаксона с растворами, содержащими кальций, в одной инфузионной системе для внутривенного введения. Поэтому нельзя смешивать или одновременно вводить цефтриаксон с растворами, содержащими кальций (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Несовместимость»).

С целью профилактики инфекций в области хирургического вмешательства перед операцией цефтриаксон следует вводить за 30–90 минут до хирургического вмешательства.

Способ приготовления

Концентрация для внутривенной инъекции: 100 мг/мл.

Концентрация для внутривенной инфузии: 50 мг/мл.

Особенности хранения восстановленного раствора лекарственного средства смотрите в разделе «Условия хранения».

Цефтриаксон нельзя смешивать в одном шприце с каким-либо другим лекарственным средством, кроме 1 % раствора гидрохлорида лидокаина (только для внутримышечного введения). Инфузионную линию следует промывать после каждого введения препарата.

Для внутривенной инъекции 1 г цефтриаксона следует растворить в 10 мл воды для инъекций. Инъекция осуществляется непосредственно в вену или в систему для внутривенной инфузии в течение более 5 минут.

Для внутримышечной инъекции 1 г цефтриаксона следует растворить в 3,5 мл 1 % раствора гидрохлорида лидокаина. Лекарственное средство следует вводить путём глубокой внутримышечной инъекции. Дозу, превышающую 1 г, следует разделить и вводить в более чем одну область.

Дети.

Лекарственное средство применяют детям в соответствии с дозировкой, указанной в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка

В случае передозировки может наблюдаться тошнота, рвота, диарея.

Гемодиализ или перитонеальный диализ не снижают концентрации препарата. Специфического антидота не существует. Лечение передозировки — симптоматическое.

Побочные реакции.

Нежелательными реакциями, наиболее часто наблюдавшимися при применении цефтриаксона, являются эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, диарея, сыпь и повышение уровня печеночных ферментов.

Инфекции и инвазии: грибковые инфекции половых органов, псевдомембранозный колит, суперинфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия, гемолитическая анемия, нарушения коагуляции, агранулоцитоз.

Со стороны сердца: синдром Кунице.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции, повышенная чувствительность, реакция Яриша — Герксгеймера.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, энцефалопатия.

Со стороны органов слуха и равновесия: вертиго.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: жидкий стул, диарея, тошнота, рвота, панкреатит, стоматит, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, преципитаты в желчном пузыре, ядерная желтуха, гепатит¹, холестатический гепатит^{1, 2}.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, глюкозурия, олигурия, образование преципитатов в почках (обратимые).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: флебит, боль в месте инъекции; лихорадка, озноб, отек.

Данные лабораторных анализов: повышение уровня креатинина в крови, ложноположительные результаты пробы Кумбса, ложноположительные результаты анализа на галактоземию, ложноположительные результаты неферментных методов определения глюкозы.

¹ Обычно имеет обратимый характер после прекращения приема цефтриаксона.

² См. раздел «Особенности применения».

Инфекции и инвазии.

Случаи диареи после применения цефтриаксона могут быть связаны с Clostridium difficile. Следует назначить соответствующее количество жидкости и электролитов (см. раздел «Особенности применения»).

Преципитаты кальциевой соли цефтриаксона.

Редкие случаи тяжелых нежелательных реакций, иногда с летальным исходом, зарегистрированы у недоношенных и доношенных новорожденных (возрастом < 28 дней), которым внутривенно вводили цефтриаксон и препараты кальция. При вскрытии в легких и почках обнаруживались преципитаты кальциевой соли цефтриаксона. Высокий риск образования преципитатов у новорожденных обусловлен их малым объемом крови и более длительным, чем у взрослых, периодом полувыведения цефтриаксона (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов в почках, преимущественно у детей в возрасте от 3 лет, получавших высокие суточные дозы препарата (например, ≥ 80 мг/кг/сут) или общие дозы свыше 10 г, а также имевших дополнительные факторы риска (например, ограниченное потребление жидкости или постельный режим). Риск образования преципитатов возрастает у пациентов, ограниченных в подвижности, или у больных в состоянии обезвоживания. Преципитаты могут сопровождаться симптомами или быть асимптоматичными, могут приводить к почечной недостаточности и анурии, и исчезают после прекращения применения цефтриаксона (см. раздел «Особенности применения»).

Зарегистрированы случаи образования преципитатов кальциевой соли цефтриаксона в желчном пузыре, преимущественно у пациентов, которым препарат вводили в дозах, превышающих стандартную рекомендованную дозу. У детей, по данным проспективных исследований, частота образования преципитатов при внутривенном введении препарата была различной — в некоторых исследованиях — более 30 %. При медленном введении препарата (в течение 20–30 минут) частота образования преципитатов, по-видимому, ниже. Образование преципитатов обычно не сопровождается симптомами, но в редких случаях возникали такие клинические симптомы, как боль, тошнота и рвота. В таких случаях рекомендуется симптоматическое лечение. После прекращения применения цефтриаксона преципитаты, как правило, исчезают (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Приготовленный раствор хранить не более 6 часов при температуре не выше 25 °С и не более 24 часов в холодильнике (2–8 °С).

Несовместимость.

Нельзя смешивать с содержащими кальций растворами, такими как раствор Рингера или раствор Хартмана.

Цефтриаксон несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами.

Не следует смешивать с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Несовместим с растворами, содержащими другие антибиотики.

Упаковка.

По 1000 мг порошка во флаконе. По 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Nectar Lifesciences Limited - Unit VI.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Село Бхатоликалан, рядом с Джхармаджри, E.P.I.P., P.W. Баротивала, Техсил Бадди, Округ Солан, Химачал-Прадеш, 174103, Индия.