EMSEF®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO EMSEF® (EMCEPH®)

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone 1000 mg sotto forma di ceftriaxone sodico.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina, con conseguente arresto della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), che porta infine alla lisi e alla morte della cellula batterica.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito di uno o più dei seguenti meccanismi:

• Idrolisi da parte di β-lattamasi, comprese le β-lattamasi ad ampio spettro, le carbapenemasi e gli enzimi AmpC, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi.
• Ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone.
• Impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi.
• Pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

Tabella 1

Valori limite per la concentrazione inibitoria minima, stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica (EUCAST)

a La sensibilità è stata dedotta sulla base della sensibilità al cefoxitin.

b La sensibilità è stata dedotta sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Sono rari gli isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori soglia di sensibilità. In caso di riscontro, si raccomanda di ripetere il test; se confermato, inviare il ceppo al laboratorio di riferimento.

d I valori soglia si riferiscono a una dose giornaliera endovenosa di 1 g × 1 e a una dose elevata di almeno 2 g × 1.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, streptococchi del gruppo Viridans.

Batteri aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Batteri aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microorganismi resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Batteri aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di β-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare

Dopo iniezione intramuscolare, la concentrazione plasmatica massima media del ceftriaxone è circa la metà di quella osservata dopo somministrazione endovenosa della stessa dose. La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g è di 81 mg/l e viene raggiunta entro 2–3 ore dall’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa della dose equivalente.

Somministrazione endovenosa

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, la concentrazione plasmatica massima media è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione del ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alla concentrazione inibitoria minima per la maggior parte dei patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio e mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8–15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

Il ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione meningea. La concentrazione plasmatica massima media del ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica può raggiungere fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione meningea. La concentrazione massima nel liquido cerebrospinaziale viene raggiunta circa 4–6 ore dopo iniezione endovenosa. Il ceftriaxone attraversa la barriera placentaria ed è presente in piccole concentrazioni anche nel latte materno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»).

Legame proteico

Il ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a concentrazioni plasmatiche di 300 mg/l).

Biotrasformazione

Il ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformato in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

Il clearance plasmatico totale del ceftriaxone (legato e non legato) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% del ceftriaxone viene eliminato immodificato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% immodificato attraverso la bile. L’emivita del ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con compromissione renale o epatica, la farmacocinetica del ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con solo un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale del ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita del ceftriaxone non aumenta grazie all’aumento compensatorio del clearance renale. Ciò è dovuto anche all’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento parallelo del volume di distribuzione rispetto al clearance totale.

Anziani

Nei pazienti di età superiore a 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L’emivita del ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di vita. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione del filtrato glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione del ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del ceftriaxone è non lineare e tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, dipendono dalla dose, basandosi sulla concentrazione totale del farmaco, e diminuiscono meno che proporzionalmente alla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche e pertanto si osserva per il ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che meglio correla con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima del ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (ovvero, % T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Emsef® viene utilizzato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Emsef® può essere utilizzato per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)] negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati di età superiore a 15 giorni;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• la gestione dei pazienti con neutropenia febbrile sospetta di infezione batterica;
• il trattamento dei pazienti con batteriemia associata a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Emsef® deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro dei batteri potenzialmente coinvolti non rientra nell’attività del farmaco (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici β-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Il ceftriaxone è controindicato:

• nei neonati pretermine di età ≤ 41 settimane di età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale)*;

• nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;

• che richiedono (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

*Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina se utilizzata come solvente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Si rimanda al foglio illustrativo della lidocaina, in particolare per quanto riguarda le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il prodotto Emsef® nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono formarsi precipitati del sale calcico del ceftriaxone anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni nutritive parenterali contenenti calcio, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in pazienti diversi dai neonati, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro condotti con plasma del sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Modalità e posologia di somministrazione», «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto antivitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di aggiustare adeguatamente la dose dell’antivitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli plasmatici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e preparati orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e preparati contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsi positivi nel test di Coombs.

Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsi positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine mediante metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsi positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato utilizzando metodi enzimatici.

Non sono stati osservati disturbi della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’escrezione del ceftriaxone.

Caratteristiche di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come per tutti gli antibiotici β-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolvere nel sindrome di Koerner, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti β-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci β-lattamici.

Durante l'uso di ceftriaxone sono state segnalate gravi reazioni cutanee [sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/epidermolytic necrolisi tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)], che possono essere potenzialmente letali o fatali; tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota.

Reazione di Jarisch-Herxheimer (RJH).

In alcuni pazienti affetti da spirochetosi può insorgere una reazione di Jarisch-Herxheimer (RJH) all'inizio del trattamento con ceftriaxone. La RJH è generalmente un evento autolimitante, ma può richiedere un trattamento sintomatico. In caso di comparsa di tale reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Interazione con farmaci contenenti calcio.

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati registrati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci a base di calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio aumentato di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se si utilizzano linee di infusione diverse o si somministrano i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso linee di infusione diverse e in siti corporei diversi, oppure che la linea di infusione sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di agenti antibatterici alternativi, il cui impiego non comporti un rischio simile di formazione di precipitati. Se l'uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che richiedono nutrizione parenterale continua, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso linee di infusione diverse e in siti corporei diversi. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del farmaco nei neonati, nei lattanti e nei bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

EMSEF® è controindicato nei neonati prematuri e a termine a rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune-mediate.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune-mediate in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa EMSEF® (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con il farmaco.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino all'accertamento dell'eziologia della malattia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di antibiotici, durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve valutare l'interruzione della terapia con ceftriaxone e l'uso di trattamenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono svilupparsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante l'uso del farmaco EMSEF®, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, EMSEF® può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con i metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine, possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con EMSEF®, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati utilizzando metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo di EMSEF® contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta con controllo del sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto come monoterapia per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina.

Se come solvente viene utilizzata soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, con frequenza crescente con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati di sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, probabilmente dovuta a ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con EMSEF® (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie precedenti intense, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di EMSEF® possa essere un fattore iniziale o aggiuntivo nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio nel singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o disturbi del sistema nervoso centrale (SNC). Se si sospetta un'encefalopatia legata all'uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale.

L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. È necessario evitare che il medicinale finisca nelle fognature o nei rifiuti domestici. Il medicinale non utilizzato dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituito, nella confezione originale, al fornitore (medico o farmacista) per lo smaltimento appropriato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Ceftriaxone può essere usato durante la gravidanza, specialmente nel primo trimestre, solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui neonati allattati. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o il trattamento con ceftriaxone, valutando il beneficio dell'allattamento per il neonato e quello della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono stati osservati effetti negativi sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante l'uso del medicinale possono verificarsi effetti indesiderati (ad esempio vertigini) che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di tali reazioni.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni, la ceftriaxone deve essere somministrata da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose più alta tra quelle raccomandate.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg).

Tabella 2

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve prendere in considerazione la somministrazione del farmaco due volte al giorno (con intervallo di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del farmaco.

Alcuni dati indicano che, in caso di condizioni gravi del paziente o mancata risposta alla terapia precedente, la ceftriaxone può essere efficace se somministrata per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

2 g in dose singola prima dell'intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

La dose raccomandata è di 500 mg – 1 g una volta al giorno, aumentando la dose fino a 2 g una volta al giorno per 10–14 giorni in caso di neurosifilide. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)].

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini

Nei bambini con peso corporeo > 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (<50 kg)

Tabella 3

* In caso di batteriemia documentata, si deve considerare l'uso della dose più alta raccomandata.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, si deve considerare la somministrazione del medicinale due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici specifici

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

La dose raccomandata nei bambini è di 75–100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelliosi di Lyme disseminata [fase precoce (II fase) e tardiva (III fase)].

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che, in caso di condizione grave del bambino o mancata risposta alla terapia precedente, il ceftriaxone può essere efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Neonati da 0 a 14 giorni di età

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri con un'età gestazionale corretta (età gestazionale + età cronologica) inferiore a 41 settimane.

Tabella 4

* In caso di batteriemia documentata, si deve prendere in considerazione l'uso della dose più alta tra quelle raccomandate.

Non si deve superare la dose massima giornaliera di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni di età che richiedono schemi posologici particolari

Otitis media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento chirurgico.

Sifilide

La dose raccomandata è di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali sulla terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone deve proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale e epatica soddisfacenti, non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, a condizione che la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati sui pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone, purché la funzionalità renale non sia alterata. Solo in caso di insufficienza renale allo stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Ai pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. Il ceftriaxone non viene eliminato tramite dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione della funzione epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzione renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

Il medicinale può essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se come solvente viene utilizzato lidocaina, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

Il medicinale può essere somministrato mediante infusione endovenosa della durata di almeno 30 minuti (via preferita) oppure mediante iniezione endovenosa lenta della durata superiore a 5 minuti. La somministrazione endovenosa intermittente deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Le dosi endovenose di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrate per infusione nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate nell'arco di 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione quando la via endovenosa non è possibile o è meno accettabile per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati (≤ 28 giorni) che necessitano (o per i quali si prevede che possano necessitare) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni per infusione contenenti calcio, come l'alimentazione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali calcici di ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio in un'unica linea di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Incompatibilità»).

Ai fini della profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico, il ceftriaxone deve essere somministrato da 30 a 90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Modalità di preparazione

Concentrazione per iniezione endovenosa: 100 mg/ml.

Concentrazione per infusione endovenosa: 50 mg/ml.

Per le caratteristiche di conservazione della soluzione ricostituita del medicinale, vedere la sezione «Condizioni di conservazione».

Il ceftriaxone non deve essere mescolato nello stesso siringa con alcun altro medicinale, eccetto la soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina (solo per somministrazione intramuscolare). La linea di infusione deve essere lavata dopo ogni somministrazione del farmaco.

Per l'iniezione endovenosa, 1 g di ceftriaxone deve essere ricostituito con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. L'iniezione deve essere effettuata direttamente in vena o in un sistema per infusione endovenosa in un tempo superiore a 5 minuti.

Per l'iniezione intramuscolare, 1 g di ceftriaxone deve essere ricostituito con 3,5 ml di soluzione allo 1 % di cloridrato di lidocaina. Il medicinale deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda. La dose superiore a 1 g deve essere suddivisa e somministrata in più di un sito.

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea.

L'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono la concentrazione del farmaco. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente osservate durante il trattamento con ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Infezioni e infestazioni: infezioni fungine genitali, colite pseudomembranosa, superinfezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia, anemia, anemia emolitica, alterazioni della coagulazione, agranulocitosi.

Patologie cardiache: sindrome di Kounis.

Patologie del sistema immunitario: shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiri, convulsioni, encefalopatia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigine.

Patologie respiratorie: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali: feci molli, diarrea, nausea, vomito, pancreatite, stomatite, glossite.

Patologie epatobiliari: aumento dei livelli degli enzimi epatici, precipitati nella colecisti, ittero nucleare, epatite¹, epatite colestasica^1,2.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie renali e urinarie: ematuria, glucosuria, oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: flebite, dolore in sede di iniezione; febbre, brividi, edema.

Esami di laboratorio: aumento della creatinina nel sangue, risultati falsamente positivi nel test di Coombs, risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia, risultati falsamente positivi nei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio.

¹ Di solito di carattere reversibile alla sospensione del ceftriaxone.

² Vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo il trattamento con ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Precipitati della sali calcica del ceftriaxone.

Sono stati riportati rari casi di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) a cui era stato somministrato endovena ceftriaxone in associazione con farmaci a base di calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo emivita del ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, soprattutto in bambini di età superiore ai 3 anni che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 g, e che presentavano ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria, e di solito si risolvono alla sospensione del ceftriaxone (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile: in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (nell’arco di 20-30 minuti). La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione del ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura non superiore a 25 °C e per non più di 24 ore in frigorifero (2-8 °C).

Incompatibilità.

Non mescolare con soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann.

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia d’impiego».

È incompatibile con soluzioni contenenti altri antibiotici.

Confezione.

1000 mg di polvere in un flacone. 1 flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria farmaceutica.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Nectar Lifesciences Limited-Unit VI.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Villaggio Bhatolikalan, vicino a Jharmajri, E.P.I.P., P.V. Barotiwala, Tehsil Baddi, Distretto Solan, Himachal Pradesh, 174103, India.